PSMD7

La subunidad reguladora no ATPasa 7 del proteasoma 26S , también conocida como subunidad no ATPasa Rpn8 del proteasoma 26S , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD7 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El proteasoma 26S es un complejo proteasa multicatalítico con una estructura altamente ordenada, compuesto por dos subunidades: un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S consta de cuatro anillos de 28 subunidades no idénticas: dos anillos de siete subunidades alfa y dos anillos de siete subunidades beta. El regulador 19S se divide en una base, que contiene seis subunidades ATPasa y dos subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta diez subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen por toda la célula eucariota en alta concentración y escinden péptidos mediante un proceso dependiente de ATP / ubiquitina en una vía no lisosomal . Una función esencial del inmunoproteasoma, un proteasoma modificado, es el procesamiento de péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC) .

El gen PSMD7 codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se ha identificado un pseudogén en el cromosoma 17. ^{[ 6 ]} El gen humano PSMD7 tiene 7 exones y se localiza en la banda cromosómica 16q22.3.

La subunidad reguladora 14 no ATPasa del proteasoma 26S humano tiene un tamaño de 37 kDa y está compuesta por 324 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 6,11. ^{[ 7 ]}

El complejo proteasómico 26S generalmente consta de una partícula central 20S (CP o proteasoma 20S) y una o dos partículas reguladoras 19S (RP o proteasoma 19S) ubicadas a uno o ambos lados de la estructura en forma de barril del 20S. Las CP y las RP poseen características estructurales y funciones biológicas distintas. En resumen, el subcomplejo 20S presenta tres tipos de actividades proteolíticas: similares a la caspasa, a la tripsina y a la quimotripsina. Estos sitios activos proteolíticos se encuentran en el interior de una cámara formada por cuatro anillos apilados de subunidades 20S, lo que evita el encuentro aleatorio entre proteínas y enzimas y la degradación proteica incontrolada. Las partículas reguladoras 19S reconocen las proteínas marcadas con ubiquitina como sustrato de degradación, las despliegan a una conformación lineal, abren la compuerta de la partícula central 20S y guían el sustrato hacia la cámara proteolítica. Para hacer frente a tal complejidad funcional, la partícula reguladora 19S contiene al menos 18 subunidades constitutivas. Estas subunidades se pueden clasificar en dos clases según su dependencia de ATP: subunidades dependientes de ATP y subunidades independientes de ATP. De acuerdo con la interacción proteica y las características topológicas de este complejo multisubunitario, la partícula reguladora 19S está compuesta por un subcomplejo base y un subcomplejo de tapa. La base consta de un anillo de seis ATPasas AAA (subunidades Rpt1-6, nomenclatura sistemática) y cuatro subunidades no ATPasa ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13 ). El subcomplejo de tapa de la partícula reguladora 19S consta de 9 subunidades. El ensamblaje de la tapa 19S es independiente del proceso de ensamblaje de la base 19S. Se identificaron dos módulos de ensamblaje, los módulos Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 y los módulos Rpn3-Rpn7-SEM1 durante el ensamblaje de la tapa 19S utilizando el proteasoma de levadura como complejo modelo. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} La subunidad Rpn12 se incorpora a la partícula reguladora 19S cuando la tapa y la base 19S se unen. ^{[ 12 ]} Evidencia reciente de estructuras cristalinas de proteasomas aislados de Saccharomyces cerevisiae sugiere que la subunidad catalíticamente activa Rpn8 y la subunidad Rpn11 forman un heterodímero. Los datos también revelan los detalles del sitio activo de Rpn11 y el modo de interacción con otras subunidades. ^{[ 13 ]}

Como maquinaria de degradación responsable de aproximadamente el 70% de la proteólisis intracelular, ^{[ 14 ]} el complejo proteasoma (proteasoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para nueva síntesis; paralelamente, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos MHC de clase I. Para satisfacer estas complejas demandas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben ser reconocidos, reclutados y finalmente hidrolizados de manera controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinación. También posee subunidades que pueden unirse a nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre las partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios conformacionales en los extremos C-terminales de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S.

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 15 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 16 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 17 ] [ 18 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 22 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 23 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 24 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 25 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 26 ]} la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), ^{[ 26 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 25 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 27 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 28 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 29 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 30 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 31 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 32 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 33 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 22 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 34 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 35 ]}