Palonosetrón

El palonosetrón , que se comercializa bajo la marca Aloxi , es un medicamento utilizado para la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ). ^{[2] [4] [5]} Es un antagonista de 5-HT ₃ . ^{[2] [4] [5]}

El palonosetrón se administra por vía intravenosa , ^[6] o como una única cápsula oral. ^[7] Tiene una duración de acción más prolongada que otros antagonistas de 5-HT ₃ . La formulación oral fue aprobada el 22 de agosto de 2008, solo para la prevención de las náuseas y vómitos agudos por vía intravenosa, ya que un ensayo clínico a gran escala no demostró que la administración oral fuera tan eficaz como el uso intravenoso contra las náuseas y vómitos retardados por vía intravenosa. ^[7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[8]

La combinación oral netupitant/palonosetrón está aprobada tanto para el tratamiento de las náuseas y vómitos agudos como para el tratamiento tardío de las náuseas y vómitos crónicos. ^{[9] [10] [11] [12]}

Los efectos adversos más frecuentes son el dolor de cabeza, que se presenta en el 4-11% de los pacientes, y el estreñimiento en hasta el 6% de los pacientes. En menos del 1% de los pacientes se producen otros trastornos gastrointestinales , así como insomnio , bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado , dolor muscular y disnea . El palonosetrón es igualmente bien tolerado que otros antagonistas de 5-HT ₃ , y ligeramente menos que el placebo . ^{[13] [14]}

El palonosetrón no inhibe ni induce de forma relevante las enzimas hepáticas del citocromo P450 . Existen informes de casos sobre el síndrome serotoninérgico cuando el fármaco se combina con sustancias serotoninérgicas , como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), dos tipos comunes de antidepresivos. ^{[13] [14]}

El palonosetrón es un antagonista de 5-HT ₃ , comúnmente conocido como setrón . Estos fármacos actúan bloqueando la unión de la serotonina al receptor 5-HT ₃ . ^[15]

El palonosetrón administrado por vía oral se absorbe bien en el intestino y tiene una biodisponibilidad del 97%. Los niveles plasmáticos más altos se alcanzan después de 5,1 ± 1,7 horas, independientemente de la ingesta de alimentos, y la unión a proteínas plasmáticas es del 62%. El 40% de la sustancia se elimina en forma inalterada y un 45-50% adicional se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 y, en menor medida, por CYP3A4 y CYP1A2 . Los dos metabolitos principales, el N -óxido y un derivado hidroxi , tienen menos del 1% del efecto antagonista del palonosetrón y, por lo tanto, son prácticamente inactivos. ^{[13] [14]}

El palonosetrón y sus metabolitos se eliminan principalmente (entre el 80 y el 93 %) por vía renal. La semivida biológica en personas sanas fue de 37 ± 12 horas en un estudio, y de 48 ± 19 horas en pacientes con cáncer. En el 10 % de los pacientes, la semivida es superior a 100 horas. ^{[13] [14]} La mayoría de los demás setrones comercializados tienen semividas de entre dos y 15 horas.

La sustancia es sólida a temperatura ambiente y se funde a una temperatura de entre 87 y 88 °C (189 y 190 °F). ^[16] Las infusiones y cápsulas contienen clorhidrato de palonosetrón , ^[13] que también es un sólido. El clorhidrato es fácilmente soluble en agua, soluble en propilenglicol y ligeramente soluble en etanol y alcohol isopropílico . ^{[14] [17]}

La molécula tiene dos átomos de carbono asimétricos y se utiliza en forma de estereoisómero puro ( S,S ) . ^[17]

El palonosetrón fue desarrollado por Helsinn alrededor de 2001. En enero de 2003, Helsinn presentó una solicitud de patente provisional sobre el palonosetrón. Durante los siguientes 10 años, Helsinn presentó cuatro solicitudes de patente que reclamaban prioridad hasta la fecha de enero de 2003. En este caso, Helsinn presentó su cuarta solicitud de patente en 2013. Esa patente (la patente '219) cubre una dosis fija de 0,25 mg de palonosetrón en una solución de 5 ml. Mientras desarrollaba el fármaco, Helsinn firmó un acuerdo de licencia confidencial con una empresa llamada MGI para vender palonosetrón en los Estados Unidos. Este acuerdo de licencia contenía información química sobre el palonosetrón y los requisitos de dosificación. Sin embargo, Helsinn no solicitó una patente sobre el palonosetrón hasta dos años después de haber firmado su acuerdo con MGI. [1]

En 2011, Teva Pharmaceuticals (un fabricante de medicamentos genéricos) impugnó la validez de las patentes de Helsinn al presentar una solicitud para una versión genérica de palonosetrón ante la FDA . Teva afirmó que, debido a que Helsinn divulgó/vendió la dosis de 0,25 mg de palonosetrón a MGI en 2003, lo que es más de un año (en realidad, alrededor de 2 años) antes de la fecha de prioridad de su patente '219, esta venta "secreta" impidió que Helsinn recibiera una patente. Esta conclusión se desprende del lenguaje de la Ley de Invenciones de Estados Unidos , que prohíbe las patentes sobre invenciones que estaban "en uso público, a la venta o de otro modo disponibles para el público antes de la fecha de presentación efectiva de la invención reclamada", 35 USC §102(a)(1).

El Tribunal de Distrito sostuvo que la disposición de la AIA sobre la venta no era aplicable, porque la divulgación pública de los acuerdos no revelaba la dosis de 0,25 mg. El Circuito Federal revocó la decisión, sosteniendo que la venta se divulgó públicamente, independientemente de si los detalles de la invención se divulgaron públicamente en los términos de los acuerdos de venta. El Tribunal Supremo estuvo de acuerdo con el Circuito Federal en que, en este caso, una venta comercial a un tercero, que está obligado a mantener la confidencialidad de la invención, puso, no obstante, la invención “en venta” de conformidad con el artículo 102(a) del Código de los Estados Unidos.[2]