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Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos ( PAIS ) es una condición que resulta en la incapacidad parcial de la célula para responder a los andrógenos . [ 1 ] [ 2 ]...

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El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos ( PAIS ) es una condición que resulta en la incapacidad parcial de la célula para responder a los andrógenos . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es una condición recesiva ligada al cromosoma X. La falta de respuesta parcial de la célula a la presencia de hormonas androgénicas afecta la masculinización de los genitales masculinos en el feto en desarrollo, así como el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas en la pubertad , pero no afecta significativamente el desarrollo genital o sexual femenino. [ 3 ] [ 4 ] Por lo tanto, la insensibilidad a los andrógenos es clínicamente significativa solo cuando ocurre en individuos con un cromosoma Y (o más específicamente, un gen SRY ). [ 1 ] Las características clínicas incluyen genitales ambiguos al nacer y amenorrea primaria con clitoromegalia con masas inguinales. Las estructuras müllerianas no están presentes en el individuo.

El PAIS es uno de los tres tipos de síndrome de insensibilidad a los andrógenos , que se divide en tres categorías que se diferencian por el grado de masculinización genital : el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS) se indica cuando los genitales externos son los de una mujer típica, el síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (MAIS) se indica cuando los genitales externos son los de un hombre típico, y el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS) se indica cuando los genitales externos están parcialmente, pero no completamente masculinizados. [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es la entidad individual más grande que conduce a la submasculinización 46,XY . [ 12 ] El PAIS tiene una presentación similar y es difícil de distinguir de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 , especialmente antes de la pubertad. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Existen diferentes opiniones sobre la necesidad de tratamiento. Este puede incluir intervenciones quirúrgicas irreversibles y de gran alcance, como la gonadectomía, así como terapia de reemplazo hormonal o vaginoplastia si la paciente desea mantener relaciones sexuales con penetración.

Signos y síntomas

En 1995, la endocrinóloga pediátrica Charmian A. Quigley y colaboradores propusieron un sistema suplementario de clasificación fenotípica que utiliza siete clases en lugar de las tres tradicionales. [ 3 ] Los primeros seis grados de la escala, del 1 al 6, se diferencian por el grado de masculinización genital ; el grado 1 se indica cuando los genitales externos están completamente masculinizados, el grado 6 cuando están completamente feminizados, y los grados 2 al 5 cuantifican cuatro grados de genitales cada vez más feminizados que se encuentran en el intermedio. [ 3 ] El grado 7 es indistinguible del grado 6 hasta la pubertad, y posteriormente se diferencia por la presencia de vello terminal secundario ; el grado 6 se indica cuando hay vello terminal secundario, mientras que el grado 7 se indica cuando está ausente. [ 3 ] La escala de Quigley puede utilizarse junto con las tres clases tradicionales de AIS para proporcionar información adicional sobre el grado de masculinización genital, y es particularmente útil cuando el diagnóstico es PAIS. [ 2 ] [ 16 ]

Izquierda : Hombre de 19 años con PAIS grado 3 antes del inicio de la terapia con andrógenos. Derecha : Aspecto general después de 3,5 años de tratamiento con andrógenos. [ 17 ]

El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos se diagnostica cuando el grado de insensibilidad a los andrógenos en un individuo con un cariotipo 46,XY es lo suficientemente grande como para prevenir parcialmente la masculinización de los genitales, pero no lo suficientemente grande como para prevenirla por completo . [ 1 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] Esto incluye cualquier fenotipo resultante de la insensibilidad a los andrógenos donde los genitales están parcialmente, pero no completamente, masculinizados . Las ambigüedades genitales se detectan con frecuencia durante el examen clínico al nacer y, en consecuencia, se puede realizar un diagnóstico de PAIS durante la infancia como parte de un estudio de diagnóstico diferencial . [ 20 ] [ 21 ]

La subvirilización puberal es común, incluyendo ginecomastia , disminución del vello terminal secundario y/o voz aguda. [ 22 ] La estructura fálica varía desde un pene con diferentes grados de disminución de tamaño e hipospadias hasta un clítoris ligeramente agrandado . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Las estructuras de Wolff (los epidídimos , los conductos deferentes y las vesículas seminales ) suelen estar parcial o totalmente desarrolladas. [ 2 ] La próstata suele ser pequeña o impalpable. [ 23 ] [ 24 ] Los remanentes müllerianos son raros, pero se han reportado. [ 25 ] [ 26 ]

Las gónadas en individuos con PAIS son testículos , independientemente del fenotipo ; [ 2 ] durante la etapa embrionaria del desarrollo , los testículos se forman en un proceso independiente de andrógenos que ocurre debido a la influencia del gen SRY en el cromosoma Y. [ 27 ] [ 28 ] La criptorquidia es común, [ 1 ] [ 2 ] y conlleva un riesgo del 50% de malignidad de células germinales . [ 29 ] Si los testículos se encuentran dentro del escroto , aún puede haber un riesgo significativo de malignidad de células germinales; aún no se han publicado estudios para evaluar este riesgo. [ 29 ]

Los fenotipos predominantemente masculinos varían en el grado de submasculinización genital para incluir micropene , curvatura , escroto bífido y/o hipospadias perineoescrotal pseudovaginal . [ 1 ] [ 18 ] [ 30 ] La impotencia puede ser bastante común, dependiendo de las características fenotípicas; en un estudio de 15 hombres con PAIS, el 80% de los entrevistados indicó que tenía algún grado de impotencia. [ 31 ] La aneyaculación parece ocurrir de forma algo independiente de la impotencia; algunos hombres aún pueden eyacular a pesar de la impotencia, y otros sin dificultades de erección no pueden. [ 23 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Los fenotipos predominantemente femeninos incluyen un grado variable de fusión labial y clitoromegalia . [ 3 ] Los estados fenotípicos ambiguos incluyen una estructura fálica intermedia entre un clítoris y un pene, y un único orificio perineal que se conecta tanto a la uretra como a la vagina (es decir, seno urogenital). [ 3 ] Al nacer, puede que no sea posible diferenciar inmediatamente los genitales externos de las personas con PAIS como masculinos o femeninos, [ 1 ] [ 35 ] aunque la mayoría de las personas con PAIS son criadas como varones. [ 1 ]

Representación esquemática de la escala de Quigley . Los grados 2 a 5 cuantifican cuatro grados de genitales cada vez más feminizados que corresponden al PAIS. Los grados 1 y 6/7 corresponden al MAIS y al CAIS, respectivamente. [ 3 ]

Dada la amplia diversidad de fenotipos asociados con el PAIS, el diagnóstico a menudo se especifica aún más evaluando la masculinización genital . [ 2 ] [ 3 ] Los grados 2 a 5 de la escala de Quigley cuantifican cuatro grados de genitales cada vez más feminizados que corresponden al PAIS. [ 3 ]

El grado 2, la forma más leve de PAIS, se presenta con un fenotipo predominantemente masculino que muestra signos menores de genitales submasculinizados, como hipospadias aisladas , [ 3 ] que pueden ser graves. [ 1 ] La hipospadias puede manifestarse con un canal parcialmente formado desde la abertura uretral hasta el glande . [ 3 ] [ 36 ] Hasta la década de 2000, se pensaba que el micropene aislado no era una manifestación de PAIS. [ 1 ] Sin embargo, en 2010, se documentaron dos casos de PAIS que se manifestaron con micropene aislado. [ 37 ]

PAIS de grado 4 con escroto bífido , clítoris microfálico y orificio uretral con seno urogenital terminal [ 38 ].

El grado 3, la forma fenotípica más común de PAIS, [ 1 ] [ 31 ] presenta un fenotipo predominantemente masculino que está más severamente submasculinizado y típicamente se presenta con micropene e hipospadias perineoescrotal pseudovaginal con escroto bífido . [ 3 ]

El grado 4 presenta un fenotipo de género ambiguo, que incluye una estructura fálica intermedia entre un clítoris y un pene. [ 3 ] La uretra generalmente se abre en un canal común con la vagina (es decir, el seno urogenital). [ 3 ]

El grado 5, la forma de PAIS con el mayor grado de insensibilidad a los andrógenos, presenta un fenotipo mayoritariamente femenino, que incluye orificios uretrales y vaginales separados , pero también muestra signos de ligera masculinización , como clitoromegalia leve y/o fusión labial parcial . [ 1 ] [ 3 ]

Anteriormente, se creía erróneamente que las personas con PAIS siempre eran infértiles; se ha publicado al menos un informe de caso que describe a hombres fértiles que cumplen los criterios para PAIS de grado 2 ( micropene , hipospadias peneana y ginecomastia ). [ 39 ]

Comorbilidad

Histopatología del tejido testicular que muestra células germinales inmaduras y espermatogonias con diámetro tubular disminuido. Grupos dispersos de células de Leydig de apariencia inmadura. [ 40 ]

Todas las formas de insensibilidad a los andrógenos están asociadas con la infertilidad , aunque se han reportado excepciones tanto para las formas leves como para las parciales. [ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 39 ] [ 41 ] [ 42 ]

El PAIS se asocia con un riesgo del 50% de malignidad de células germinales cuando los testículos no han descendido . [ 29 ] Si los testículos se encuentran dentro del escroto , aún puede haber un riesgo significativo de malignidad de células germinales; aún no se han publicado estudios para evaluar este riesgo. [ 29 ] Algunos hombres con PAIS pueden experimentar disfunción sexual, incluyendo impotencia y aneyaculación . [ 23 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Algunas mutaciones de AR que causan PAIS también se asocian con cánceres de próstata [ 43 ] [ 44 ] y mama [ 36 ] [ 45 ] .

La hipoplasia vaginal , un hallazgo relativamente frecuente en CAIS y algunas formas de PAIS, [ 46 ] [ 47 ] se asocia con dificultades sexuales, incluyendo dificultades de penetración vaginal y dispareunia . [ 47 ] [ 48 ]

Existen indicios de que las personas con una condición intersexual pueden ser más propensas a sufrir dificultades psicológicas, debido al menos en parte a las actitudes y comportamientos de los padres [ 49 ] , y se concluye que el asesoramiento psicológico preventivo a largo plazo, tanto para los padres como para las personas afectadas, debería iniciarse en el momento del diagnóstico. Investigaciones más recientes, basadas en entrevistas a personas con variaciones intersexuales, indican la necesidad de una mayor protección familiar frente a la intervención y un mayor apoyo familiar [ 50 ] .

No se cree que la esperanza de vida se vea afectada por el AIS. [ 1 ]

Diagnóstico

Desafortunadamente, el número de diagnósticos diferenciales a considerar para PAIS es particularmente grande. [ 1 ] El diagnóstico precoz es especialmente urgente cuando un niño nace con genitales ambiguos , ya que algunas causas se asocian con crisis suprarrenales potencialmente mortales . [ 27 ] La determinación de testosterona , precursores de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en condiciones basales y/o después de la estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) puede utilizarse para excluir tales defectos en la biosíntesis de andrógenos . [ 2 ]

Aproximadamente la mitad de todos los individuos 46,XY nacidos con genitales ambiguos no recibirán un diagnóstico definitivo. [ 51 ] No se pueden encontrar mutaciones del gen del receptor de andrógenos (AR) en el 27% [ 6 ] [ 32 ] al 72% [ 52 ] de los individuos con PAIS. Como resultado, el análisis genético puede usarse para confirmar un diagnóstico de PAIS, pero no puede usarse para descartarlo. [ 53 ] La evidencia de unión anormal de andrógenos en un estudio de fibroblastos de piel genital ha sido durante mucho tiempo el estándar de oro para el diagnóstico de PAIS, [ 3 ] [ 54 ] incluso cuando no hay una mutación AR presente. [ 51 ] Sin embargo, algunos casos de PAIS, incluidos los casos AR-mutante positivo, [ 33 ] mostrarán una unión normal de andrógenos. Un historial familiar consistente con herencia ligada al cromosoma X se encuentra más comúnmente en casos AR-mutante positivo que en casos AR-mutante negativo. [ 53 ]

El uso de pruebas endocrinas dinámicas es particularmente útil para aislar un diagnóstico de PAIS. [ 1 ] [ 12 ] Una de estas pruebas es la prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG). Si las gónadas son testículos , habrá un aumento en el nivel de testosterona sérica en respuesta a la hCG, independientemente del descenso testicular . [ 1 ] La magnitud del aumento de testosterona puede ayudar a diferenciar entre resistencia a los andrógenos y disgenesia gonadal , al igual que la evidencia de un útero en el examen ecográfico . [ 1 ] La función testicular también se puede evaluar midiendo los niveles séricos de hormona antimülleriana , lo que a su vez puede diferenciar aún más el PAIS de la disgenesia gonadal y la anorquia bilateral . [ 1 ]

Otra prueba dinámica útil implica medir la respuesta a esteroides exógenos; los individuos con AIS muestran una respuesta disminuida en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) sérica después de una administración a corto plazo de esteroides anabólicos. [ 55 ] [ 56 ] Dos estudios [ 55 ] [ 56 ] indican que medir la respuesta en SHBG después de la administración de estanozolol podría ayudar a diferenciar a los individuos con PAIS de aquellos con otras causas de genitales ambiguos, aunque la respuesta en individuos con fenotipos predominantemente masculinos se superpone un poco con la respuesta en varones normales.

Gestión

Actualmente, el tratamiento del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) se limita al manejo sintomático ; no existen métodos para corregir la disfunción del receptor de andrógenos resultante de una mutación en el gen AR. Las opciones de tratamiento incluyen la asignación de sexo , la genitoplastia , la gonadectomía en función del riesgo tumoral , la terapia de reemplazo hormonal y el asesoramiento genético y psicológico . Si bien aún se realizan intervenciones no consensuales, la concienciación sobre el trauma psicológico resultante está aumentando. [ 50 ]

Asignación de sexo

La decisión de criar a un individuo con PAIS como niño o niña puede no ser obvia; los grados 3 y 4 en particular presentan un fenotipo que puede ser difícil de clasificar como principalmente masculino o femenino, y algunos serán incapaces de virilización en la pubertad . [ 1 ] [ 31 ] [ 35 ] Los padres de un recién nacido afectado deben buscar ayuda inmediata en un centro con un equipo multidisciplinario experimentado y deben evitar la asignación de género de antemano. [ 29 ] Las directrices anteriores de 2006 aconsejaban no esperar a que el niño decidiera por sí mismo. [ 29 ] Según ellos, las consideraciones clave involucradas en la asignación de género incluyen la apariencia de los genitales , [ 29 ] el grado en que el niño puede virilizarse en la pubertad, [ 2 ] las opciones quirúrgicas y la función sexual postoperatoria de los genitales, [ 32 ] [ 46 ] [ 57 ] la complejidad de la genitoplastia , [ 29 ] el potencial de fertilidad , [ 29 ] y la identidad de género proyectada del niño. [ 58 ] La mayoría de las personas con PAIS son criadas como varones, aunque a una gran parte se les asigna el género femenino. [ 1 ] Más recientemente, los intereses de las personas intersexuales están siendo tomados en consideración por la comunidad médica. Algunos padres han presionado a sus hijos con variaciones intersexuales para que muestren roles y comportamientos normativos de género, o para que participen en intervenciones hormonales y quirúrgicas para que sus cuerpos parezcan más estéticamente "normativos". La investigación basada en entrevistas a personas con variaciones intersexuales indica una necesidad de mayor protección familiar contra la intervención y mayor apoyo familiar. [ 50 ] Las personas intersexuales que han sido alteradas quirúrgicamente de forma involuntaria al nacer a menudo sufren de depresión , ansiedad y disforia de género . [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] La Organización Mundial de la SaludEl estándar de atención de la OMS es retrasar la cirugía hasta que el niño tenga la edad suficiente para participar en el consentimiento informado ; realizar cirugías genitales intersexuales en recién nacidos se considera una violación de los derechos humanos , incluso por la OMS. [ 63 ] [ 64 ]

La capacidad de virilización puede evaluarse midiendo la respuesta a una prueba de andrógenos exógenos ; algunos estudios han medido el crecimiento del falo en respuesta a la testosterona exógena [ 35 ] o dihidrotestosterona , [ 4 ] mientras que otros han medido el cambio en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en respuesta al andrógeno artificial estanozolol para evaluar la sensibilidad a los andrógenos. [ 55 ] [ 56 ] Algunos expertos han advertido que aún no se ha demostrado que una buena respuesta a los andrógenos exógenos en neonatos sea un buen predictor de la respuesta a los andrógenos en la pubertad. [ 2 ] Si se encuentra una mutación en el gen AR , es importante determinar si la mutación es heredada o de novo (es decir, una mutación somática ); una cierta cantidad del receptor de andrógenos de tipo salvaje estará presente en los casos de mutación somática, lo que puede inducir virilización en la pubertad. [ 35 ] Un estudio de fibroblastos de piel genital [ 3 ] [ 54 ] y una prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) [ 12 ] también pueden proporcionar información útil en la evaluación de la capacidad de virilización.

El desarrollo psicosexual está influenciado por muchos factores, incluyendo el momento, la cantidad y el tipo de exposición a andrógenos, la funcionalidad del receptor y el entorno, y por lo tanto es difícil de predecir. [ 57 ] [ 58 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] La identidad de género comienza a desarrollarse antes de los 3 años de edad, [ 69 ] aunque la edad más temprana en la que se puede evaluar de manera confiable aún no se ha determinado. [ 29 ] Aproximadamente el 25% de las personas con PAIS están insatisfechas con el género que se les asignó, independientemente de haber sido criadas como hombres o mujeres. [ 24 ] Un estudio informa que las personas 46,XY nacidas con micropene y sin hipospadias están mejor siendo criadas como hombres, a pesar del éxito de algunas siendo criadas como mujeres. [ 70 ] Los estudios que involucran las formas fenotípicas más ambiguas de PAIS son menos concluyentes. [ 24 ] [ 31 ] Se sabe que la homosexualidad con respecto al género asignado [ 18 ] y el comportamiento atípico de rol de género [ 29 ] ocurren con mayor frecuencia en individuos con PAIS, y pueden ocurrir con o sin disforia de género ; ninguno debe interpretarse como una indicación de asignación de género incorrecta . [ 29 ] Si un niño afectado expresa sentimientos de disforia de género, se debe brindar la oportunidad de explorar dichos sentimientos con un psicólogo con experiencia en el tratamiento de condiciones intersexuales . [ 29 ] Si los sentimientos de disforia de género persisten, se debe iniciar la reasignación de género, posiblemente con la ayuda de un especialista en el campo. [ 29 ]

Genitoplastia

La genitoplastia , a diferencia de la asignación de género, puede ser irreversible, [ 53 ] y no hay garantía de que la identidad de género adulta se desarrolle según lo asignado a pesar de la intervención quirúrgica. [ 57 ] Algunos aspectos de la genitoplastia aún se debaten; profesionales, grupos de autoayuda y pacientes han presentado diversas opiniones diferentes en las últimas décadas. [ 2 ] [ 71 ] Los puntos a considerar incluyen qué condiciones justifican la genitoplastia, el alcance y el tipo de genitoplastia que se debe emplear, cuándo se debe realizar la genitoplastia y cuáles deben ser los objetivos de la genitoplastia. [ 24 ] [ 29 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 72 ] La asignación de género en sí misma no implica la necesidad de una genitoplastia inmediata; en algunos casos, la intervención quirúrgica puede retrasarse para permitir que el niño afectado alcance una edad y madurez suficientes para tener un papel en tales decisiones. [ 53 ] Algunos estudios sugieren que las cirugías tempranas aún pueden producir resultados satisfactorios, [ 24 ] [ 73 ] mientras que otros sugieren que es improbable. [ 72 ] Incluso las cirugías que se planifican como procedimientos de una sola etapa a menudo requieren cirugía mayor adicional. [ 72 ] Las cicatrices y la pérdida de tejido que resultan de procedimientos quirúrgicos repetidos son particularmente preocupantes, debido al presunto impacto negativo en la función sexual . [ 24 ]

Si bien se cree que la genitoplastia feminizante generalmente requiere menos cirugías para lograr un resultado aceptable y produce menos dificultades urológicas , [ 24 ] no hay evidencia de que la cirugía feminizante produzca un mejor resultado psicosocial . [ 57 ] En un estudio, [ 24 ] individuos con PAIS grado 3 que fueron criados como varones calificaron su imagen corporal y función sexual de manera similar a aquellos que fueron criados como mujeres, a pesar de que tenían más probabilidades de tener genitales de tamaño y apariencia anormales; más de la mitad de los participantes masculinos tenían una longitud de pene estirado que estaba por debajo de 2.5 desviaciones estándar de la media, mientras que solo el 6% de las participantes femeninas presentaban una vagina corta en la edad adulta, y los médicos participantes dieron una calificación cosmética más baja a los resultados quirúrgicos de los hombres que a las mujeres. Tanto los participantes masculinos como femeninos citaron la apariencia de sus genitales como el factor que más contribuía a su insatisfacción con su imagen corporal . En dos estudios más amplios, [ 74 ] [ 75 ] el predictor común de reasignación de género fue la estigmatización relacionada con tener una condición intersexual .

El resultado de la genitoplastia masculinizante depende de la cantidad de tejido eréctil y la extensión de la hipospadias . [ 29 ] Los procedimientos incluyen la corrección de la curvatura del pene y la curvatura peneana , la reconstrucción de la uretra , la corrección de la hipospadias , la orquidopexia y la eliminación del remanente mülleriano para prevenir la infección y la pseudoincontinencia . [ 1 ] [ 76 ] Se puede insertar una prótesis eréctil en casos de neofaloplastia exitosa en la edad adulta, aunque tiene una alta morbilidad . [ 29 ] Pueden ser necesarias cirugías adicionales para corregir complicaciones posquirúrgicas como la estenosis de la anastomosis entre la uretra nativa y el injerto , fístulas uretrales y desplazamiento posterior del meato balánico . [ 76 ] La genitoplastia masculinizante exitosa realizada en individuos con PAIS grado 3 a menudo requiere múltiples cirugías. [ 24 ]

Una joven de 15 años con antecedentes de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) que se sometió a una genitoplastia feminizante en una sola etapa, una clitoroplastia de reducción y una vaginoplastia de tracción a los 2 años de edad. Presentó dolor y agrandamiento de la región del clítoris. [ 77 ]

Si se realiza una genitoplastia feminizante en la infancia, el resultado deberá refinarse en la pubertad mediante cirugía adicional. [ 78 ] Los procedimientos incluyen reducción/recesión del clítoris, labioplastia, reparación del seno urogenital común, vaginoplastia y dilatación vaginal mediante métodos de presión no quirúrgicos. [ 29 ] [ 47 ] [ 57 ] [ 78 ] La cirugía de reducción/recesión del clítoris conlleva el riesgo de necrosis [ 78 ] así como el riesgo de afectar la función sexual de los genitales, [ 57 ] y por lo tanto no debe realizarse para clitoromegalia menos severa . [ 29 ] La cirugía del clítoris debe centrarse en la función más que en la apariencia, teniendo cuidado de preservar la función eréctil y la inervación del clítoris. [ 29 ] Si el PAIS se presenta con un seno urogenital común , la Academia Estadounidense de Pediatría recomienda actualmente que la cirugía para separar la uretra de la vagina se realice a una edad temprana. [ 79 ] Al igual que en el caso del CAIS, se debe intentar la dilatación vaginal mediante métodos de dilatación por presión antes de considerar la creación quirúrgica de una neovagina, y ninguna de las dos debe realizarse antes de la pubertad. [ 29 ] [ 47 ] Las complicaciones de la genitoplastia feminizante pueden incluir estenosis vaginal , estenosis del meato , fístula vaginouretral , hipospadias femenina , lesiones del tracto urinario y clitoromegalia recurrente. [ 47 ] [ 77 ] La genitoplastia feminizante exitosa realizada en individuos con PAIS de grado 3 a menudo requiere múltiples cirugías, aunque generalmente se requieren más cirugías para una genitoplastia masculinizante exitosa en esta población. [ 24 ]

Se han desarrollado muchos procedimientos quirúrgicos para crear una neovagina, ya que ninguno de ellos es ideal. [ 47 ] La intervención quirúrgica debe considerarse solo después de que los métodos de dilatación por presión no quirúrgicos no hayan producido un resultado satisfactorio. [ 47 ] La neovaginoplastia puede realizarse utilizando injertos de piel , un segmento de intestino , íleon , peritoneo , Interceed , [ 80 ] [ 81 ] mucosa bucal , amnios o duramadre . [ 47 ] [ 77 ] [ 82 ] El éxito de tales métodos debe determinarse por la función sexual , y no solo por la longitud vaginal, como se ha hecho en el pasado. [ 77 ] Los segmentos ileales o cecales pueden ser problemáticos debido a un mesenterio más corto , que puede producir tensión en la neovagina, lo que lleva a la estenosis . [ 77 ] Se cree que la neovagina sigmoidea es autolubricante, sin la producción excesiva de moco asociada con los segmentos del intestino delgado . [ 77 ] La vaginoplastia puede crear cicatrices en el introito (la abertura vaginal), lo que requiere cirugía adicional para corregirlas. Se requieren dilatadores vaginales después de la cirugía para prevenir la estenosis vaginal por cicatrices. [ 46 ] [ 47 ] Otras complicaciones incluyen lesiones de vejiga e intestino. [ 47 ] Se requieren exámenes anuales, ya que la neovaginoplastia conlleva un riesgo de carcinoma , [ 47 ] aunque el carcinoma de la neovagina es poco común. [ 77 ] [ 82 ] Ni la neovaginoplastia ni la dilatación vaginal deben realizarse antes de la pubertad . [ 29 ] [ 47 ]

Gonadectomía

La gonadectomía al momento del diagnóstico es la recomendación actual para PAIS si se presenta con criptorquidia . Se desconoce el riesgo de malignidad cuando los testículos se encuentran intraescrotales ; la recomendación actual es realizar una biopsia de los testículos en la pubertad, lo que permite investigar al menos 30 túbulos seminíferos , con un diagnóstico preferiblemente basado en inmunohistoquímica OCT3/4 , seguido de exámenes regulares. [ 29 ] Se requiere terapia de reemplazo hormonal después de la gonadectomía, y debe modularse con el tiempo para replicar los niveles hormonales presentes naturalmente en el cuerpo durante las diversas etapas de la pubertad . [ 29 ] La pubertad inducida artificialmente resulta en el mismo desarrollo normal de características sexuales secundarias , estirón de crecimiento y acumulación de minerales óseos . [ 29 ] Las mujeres con PAIS pueden tener una tendencia a la deficiencia de mineralización ósea, aunque se cree que este aumento es menor que el que se observa típicamente en CAIS, y se maneja de manera similar. [ 83 ]

Terapia de reemplazo hormonal

La testosterona se ha utilizado para tratar con éxito la hipovirilización en algunos [ 17 ] pero no en todos [ 84 ] hombres con PAIS, a pesar de tener niveles suprafisiológicos de testosterona al inicio. [ 17 ] [ 85 ] Las opciones de tratamiento incluyen geles o parches transdérmicos , undecanoato de testosterona oral o inyectable, otros ésteres de testosterona inyectables , pellets de testosterona o sistemas de testosterona bucal . [ 86 ] Pueden ser necesarias dosis suprafisiológicas para lograr el efecto fisiológico deseado, [ 17 ] [ 29 ] [ 87 ] lo cual puede ser difícil de lograr utilizando preparaciones de testosterona no inyectables. La suplementación con testosterona exógena en hombres no afectados puede producir varios efectos secundarios no deseados , incluyendo hipertrofia prostática , policitemia , ginecomastia , pérdida de cabello , acné y la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal , lo que resulta en la reducción de gonadotropinas (es decir, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante ) y defecto espermatogénico . [ 88 ] [ 89 ] Estos efectos pueden no manifestarse en absoluto en hombres con AIS, o podrían manifestarse solo a una concentración mucho más alta de testosterona, dependiendo del grado de insensibilidad a los andrógenos. [ 17 ] [ 84 ] [ 85 ] Aquellos que se someten a terapia con andrógenos en dosis altas deben ser monitoreados para la seguridad y eficacia del tratamiento, posiblemente incluyendo exámenes regulares de mama [ 17 ] y próstata [ 88 ] . Algunos individuos con PAIS tienen un recuento de espermatozoides suficientemente alto para engendrar hijos; Se ha publicado al menos un informe de caso que describe a hombres fértiles que cumplen los criterios para PAIS de grado 2 ( micropene , hipospadias peneana y ginecomastia ). [ 39 ] Varias publicaciones han indicado que el tratamiento con testosterona puede corregir el bajo recuento de espermatozoides en hombres con MAIS. [ 1 ] [ 87 ] Se ha publicado al menos un informe de caso que documenta la eficacia del tratamiento de un bajo recuento de espermatozoides con tamoxifeno en un individuo con PAIS. [ 90 ]

Asesoramiento

Dependiendo de las características fenotípicas , la impotencia y otros problemas sexuales como la aneyaculación o la aversión sexual pueden ser bastante comunes entre las personas con PAIS, [ 23 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] pero no necesariamente indican baja libido . [ 29 ] [ 31 ] Los grupos de apoyo para personas con PAIS pueden ayudar a las personas afectadas a hablar de sus preocupaciones con mayor comodidad. [ 29 ] Algunas personas con PAIS pueden intentar evitar las relaciones íntimas por miedo al rechazo; la terapia individual puede ayudar a algunas a superar la ansiedad social y a recuperar el enfoque en las relaciones interpersonales en lugar de centrarse únicamente en la función y la actividad sexual . [ 29 ]

Sociedad y cultura

Entre los adultos con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos se encuentra el activista australiano-maltés Tony Briffa , considerado el primer alcalde y funcionario público abiertamente intersexual del mundo. [ 91 ] Briffa se desempeñó como teniente de alcalde de la ciudad de Hobsons Bay, Victoria, entre 2009 y 2011, y como alcalde entre 2011 y 2012. [ 92 ] [ 91 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]

En la historia , el sofista y filósofo romano Favorino de Arelate ha sido descrito como portador del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos. [ 97 ] [ 98 ]

Personas destacadas con PAIS

Sentencia SU 337/99, Colombia

En Sentencia SU-337/99, del 12 de mayo de 1999, la Corte Constitucional de Colombia determinó que se requiere consentimiento informado "calificado y persistente" para las cirugías genitales en menores. La Corte falló en el caso de XX, una niña de 8 años con genitales ambiguos, insensibilidad a los andrógenos y cromosomas XY, criada como niña. Los médicos recomendaron cirugías de feminización , incluyendo una gonadectomía , vaginoplastia y clitoroplastia antes de la pubertad, pero el hospital se negó a proceder sin el consentimiento del Instituto Colombiano de Bienestar Familiar y la Defensoría del Pueblo. La madre interpuso una demanda contra el Instituto y la Defensoría del Pueblo, buscando obtener un consentimiento sustitutivo. La madre argumentó que "la capacidad de decidir sería demasiado tarde e impediría un desarrollo psicológico, físico y social normal". [ 107 ]

El Tribunal rechazó la demanda de la madre. Cuestionó la urgencia del caso, argumentada por los equipos médicos. Defensores de los derechos civiles y una minoría de médicos se mostraron a favor de aplazar el tratamiento debido a la falta de pruebas y al carácter irreversible de las intervenciones propuestas. El Tribunal observó que los defensores de la cirugía eran más numerosos que sus detractores, que las alternativas a la cirugía no eran del todo viables y que las cirugías habían mejorado, «reduciendo la probabilidad de que se destruyera la sensibilidad sexual; y que la comunidad médica estaba mejorando la comunicación con los padres». [ 107 ]

El Tribunal determinó que la protección constitucional del derecho al libre desarrollo de la personalidad implica que la autonomía del niño aumenta con la edad, incluyendo el desarrollo de la identidad de género y la conciencia corporal. [ 108 ] Determinó que el interés superior del niño se protegía al permitirle determinar su propia identidad de género. [ 109 ] El Tribunal determinó que no se debían realizar cirugías genitales en niños mayores de cinco años y que los equipos multidisciplinarios debían evaluar las necesidades de los niños caso por caso. [ 110 ] [ 107 ] [ 111 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Hughes IA, Deeb A (diciembre de 2006). "Resistencia a los andrógenos". Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab . 20 (4): 577– 98. doi : 10.1016/j.beem.2006.11.003 . PMID 17161333 . 
  2. ^ Galani A , Kitsiou - Tzeli S , Sofokleous C , Kanavakis E , Kalpini-Mavrou A (2008 ) . "Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: características clínicas y defectos moleculares" . Hormonas (Atenas) . 7 (3): 217– 29. doi : 10.14310/horm.2002.1201 . PMID 18694860 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (junio de 1995). "Defectos del receptor de andrógenos: perspectivas históricas, clínicas y moleculares". Endocr . Rev. 16 ( 3): 271– 321. doi : 10.1210/edrv-16-3-271 . PMID 7671849 . 
  4. 1 2 3 Giwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (junio de 2002). "Una mutación del gen del receptor de andrógenos (E653K) en una familia con hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa, así como en insensibilidad parcial a los andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 87 (6): 2623– 8. doi : 10.1210/jc.87.6.2623 . PMID 12050225 . 
  5. 1 2 Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (abril de 2008). "Estudios funcionales detallados sobre mutaciones leves del receptor de andrógenos demuestran su asociación con la infertilidad masculina". Clin . Endocrinol . 68 (4): 580– 8. doi : 10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x . PMID 17970778. S2CID 2783902 .  
  6. 1 2 Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (noviembre de 2006). "Infertilidad masculina y mutaciones del gen del receptor de andrógenos: características clínicas e identificación de siete nuevas mutaciones". Clin . Endocrinol . 65 (5): 606– 10. doi : 10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x . PMID 17054461. S2CID 33713391 .  
  7. 1 2 Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). "Infertilidad masculina y la implicación del cromosoma X" . Hum. Reprod. Update . 15 (6): 623– 37. doi : 10.1093/humupd/dmp023 . PMID 19515807 . 
  8. ↑ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (enero de 2010). "Detección incidental de tumor de células de Sertoli-Leydig mediante imágenes PET/CT con FDG en un paciente con síndrome de insensibilidad a los andrógenos". Ann Nucl Med . 24 (1): 35– 9. doi : 10.1007/s12149-009-0321-x . PMID 19957213. S2CID 10450803 .  
  9. ↑ Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (noviembre de 2007). "Infertilidad masculina y variación en la longitud de repetición CAG en el gen del receptor de andrógenos: un metaanálisis" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 92 (11): 4319–26 . doi : 10.1210/jc.2007-1110 . PMID 17684052 . 
  10. ↑ Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (noviembre de 2005). "Translocación nuclear alterada, localización en la matriz nuclear y movilidad intranuclear de receptores de andrógenos mutantes que presentan sustituciones de aminoácidos en el dominio de unión al ácido desoxirribonucleico derivados de pacientes con síndrome de insensibilidad a los andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 90 (11): 6162–9 . doi : 10.1210/jc.2005-0179 . PMID 16118342 . 
  11. ↑ Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (enero de 2005). "Patología molecular del receptor de andrógenos en la (in)fertilidad masculina". Reprod. Biomed. Online . 10 (1): 42– 8. doi : 10.1016/S1472-6483(10)60802-4 . PMID 15705293 . 
  12. 1 2 3 Ahmed SF, Cheng A, Hughes IA (abril de 1999). "Evaluación del eje gonadotropina-gonadal en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos" . Arch . Dis. Child . 80 (4): 324– 9. doi : 10.1136/adc.80.4.324 . PMC 1717906. PMID 10086936 .  
  13. ↑ Maimoun L, Philibert P, Cammas B, Audran F, Pienkowski C, Kurtz F, et al. (diciembre de 2010). "La subvirilización en recién nacidos XY puede ocultar una deficiencia de 5α-reductasa: informe de tres nuevas mutaciones del gen SRD5A2" . International Journal of Andrology . 33 (6): 841– ​​847. doi : 10.1111/j.1365-2605.2009.01036.x . PMID 20132346 .  
  14. ↑ Veiga-Junior NN, Medaets PA, Petroli RJ, Calais FL, de Mello MP, Castro CC, et al. (12 de diciembre de 2011). "Características clínicas y de laboratorio que pueden diferenciar el DSD 46,XY debido a insensibilidad parcial a los andrógenos y deficiencia de 5α-reductasa tipo 2" . International Journal of Endocrinology . 2012 964876. doi : 10.1155/2012/964876 . PMC 3238364. PMID 22194745 .   
  15. ↑ Han B, Zhu H, Yao H, Ren J, O'Day P, Wang H, et al. (marzo de 2022). "Diferencias de andrógenos derivados de la glándula suprarrenal en la deficiencia de 5α-reductasa frente al síndrome de insensibilidad a los andrógenos" . Clinical and Translational Science . 15 (3): 658– 666. doi : 10.1111/cts.13184 . PMC 8932821. PMID 34755921 .   
  16. ↑ Sultan C, Paris F, Terouanne B, Balaguer P, Georget V, Poujol N, Jeandel C, Lumbroso S, Nicolas JC (2001). "Trastornos relacionados con la acción insuficiente de andrógenos en niños varones". Hum. Reprod. Update . 7 (3): 314– 22. doi : 10.1093/humupd/7.3.314 . PMID 11392378 . 
  17. 1 2 3 4 5 6 Weidemann W, Peters B, Romalo G, Spindler KD, Schweikert HU (abril de 1998). "Respuesta al tratamiento con andrógenos en un paciente con insensibilidad parcial a los andrógenos y una mutación en el dominio de unión al ácido desoxirribonucleico del receptor de andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 83 (4): 1173–6 . doi : 10.1210/jcem.83.4.4704 . PMID 9543136 . 
  18. 1 2 3 Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (diciembre de 2008). "Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos: una revisión". J Pediatr Adolesc Gynecol . 21 (6): 305– 10. doi : 10.1016/j.jpag.2007.09.006 . PMID 19064222 . 
  19. ↑ Decaestecker K, Philibert P, De Baere E, Hoebeke P, Kaufman JM, Sultan C, T'Sjoen G (mayo de 2008). "Una nueva mutación c.118delA en el exón 1 del gen del receptor de andrógenos que produce un síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos en una familia numerosa" . Fertil. Steril . 89 (5): 1260.e3–7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2007.04.057 . PMID 17714709 . 
  20. ↑ Lee PA, Brown TR, LaTorre HA (abril de 1986). "Diagnóstico del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos durante la infancia". JAMA . 255 (16): 2207–9 . doi : 10.1001/jama.255.16.2207 . PMID 3959303 . 
  21. ↑ Bhagabath B, Bradshaw KD (2008). "Manejo no quirúrgico de las anomalías müllerianas". En Emre S, Aydin A (eds.). Manejo no invasivo de los trastornos ginecológicos . Informa Healthcare. pp. 193–202 . ISBN  978-0-415-41742-6.
  22. ↑ Shkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbour L, Pinsky L, Trifiro MA (febrero de 1999). "Medidas discordantes de la cinética de unión de andrógenos en dos receptores de andrógenos mutantes que causan insensibilidad a los andrógenos leve o parcial, respectivamente" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 84 (2): 805–10 . doi : 10.1210/jcem.84.2.5453 . PMID 10022458 . 
  23. ^ Boehmer AL, Brinkmann O , Brüggenwirth H, van Assendelft C, Otten BJ , Verleun - Mooijman MC, Niermeijer MF, Brunner HG, Rouwé CW, Waelkens JJ, Oostdijk W, Kleijer WJ, van der Kwast TH, de Vroede MA, Drop SL (septiembre de 2001). "Genotipo versus fenotipo en familias con síndrome de insensibilidad a los andrógenos" . J.Clin. Endocrinol. Metab . 86 (9): 4151– 60. doi : 10.1210/jcem.86.9.7825 . PMID 11549642 . 
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP, Meyer-Bahlburg HF, Rock JA, Brown TR, Casella SJ, Maret A, Ngai KM, Money J, Berkovitz GD (septiembre de 2002). "Genitales ambiguos con hipospadias perineoescrotal en individuos 46,XY: resultados médicos, quirúrgicos y psicosexuales a largo plazo" . Pediatrics . 110 (3) e31. doi : 10.1542/peds.110.3.e31 . PMID 12205281 . 
  25. ↑ Tanaka Y, Matsuo N, Aya M, et al. (1995). "Remanentes persistentes del conducto de Müller en tres hermanos con insensibilidad parcial a los andrógenos". Horumon to Rinsho . 43 : 3–8 . 
  26. ↑ Mazur T (agosto de 2005). "Disforia de género y cambio de género en la insensibilidad a los andrógenos o micropene". Arch Sex Behav . 34 (4): 411–21 . CiteSeerX 10.1.1.586.7462 . doi : 10.1007/s10508-005-4341-x . PMID 16010464. S2CID 26471278 .   
  27. 1 2 Achermann JC, Jameson JL (2006). "Trastornos de la diferenciación sexual". En Hauser SL, Kasper DL, Fauci AS, Braunwald E, Longo DL (eds.). Endocrinología de Harrison . Nueva York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. págs. 161–172 . ISBN  978-0-07-145744-6.
  28. ↑ Simpson JL, Rebar RW (2002). Hung, Wellington, Becker, Kenneth L., Bilezikian, John P., William J Bremner (eds.). Principios y práctica de la endocrinología y el metabolismo . Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 852–885 . ISBN  978-0-7817-4245-0.
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (julio de 2006). "Declaración de consenso sobre el manejo de los trastornos intersexuales" . Arch . Dis. Child . 91 (7): 554– 63. doi : 10.1136/adc.2006.098319 . PMC 2082839. PMID 16624884 .  
  30. ↑ Evans BA, Hughes IA, Bevan CL, Patterson MN, Gregory JW (junio de 1997). "Diversidad fenotípica en hermanos con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos" . Arch . Dis. Child . 76 (6): 529–31 . doi : 10.1136/adc.76.6.529 . PMC 1717223. PMID 9245853 .  
  31. 1 2 3 4 5 6 7 Bouvattier C, Mignot B, Lefèvre H, Morel Y, Bougnères P (septiembre de 2006). "Actividad sexual deteriorada en adultos varones con insensibilidad parcial a los andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 91 (9): 3310– 5. doi : 10.1210/jc.2006-0218 . PMID 16757528 . 
  32. 1 2 3 4 5 Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Inácio M, Silva FA, Leal AM, Latronico AC, Arnhold IJ (julio de 2003). "Características clínicas, hormonales, conductuales y genéticas del síndrome de insensibilidad a los andrógenos en una cohorte brasileña: cinco nuevas mutaciones en el gen del receptor de andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 88 (7): 3241– 50. doi : 10.1210/jc.2002-021658 . PMID 12843171 . 
  33. 1 2 3 4 Deeb A, Jääskeläinen J, Dattani M, Whitaker HC, Costigan C, Hughes IA (octubre de 2008). "Una nueva mutación en el receptor de andrógenos humano sugiere una función reguladora para la región bisagra en las interacciones amino-terminal y carboxi-terminal" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 93 (10): 3691–6 . doi : 10.1210/jc.2008-0737 . PMID 18697867 . 
  34. 1 2 3 Miller MA, Grant DB (septiembre de 1997). "Hipospadias severa con ambigüedad genital: resultados en adultos después de la reparación de hipospadias por etapas". Br J Urol . 80 (3): 485–8 . doi : 10.1046/j.1464-410x.1997.00348.x . PMID 9313674 . 
  35. 1 2 3 4 Köhler B, Lumbroso S, Leger J, Audran F, Grau ES, Kurtz F, Pinto G, Salerno M, Semitcheva T, Czernichow P, Sultan C (enero de 2005). "Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: mosaicismo somático del receptor de andrógenos en siete familias y consecuencias para la asignación de sexo y el asesoramiento genético" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 90 (1): 106–11 . doi : 10.1210/jc.2004-0462 . PMID 15522944 . 
  36. 1 2 Wooster R, Mangion J, Eeles R, Smith S, Dowsett M, Averill D, Barrett-Lee P, Easton DF, Ponder BA, Stratton MR (octubre de 1992). "Una mutación de la línea germinal en el gen del receptor de andrógenos en dos hermanos con cáncer de mama y síndrome de Reifenstein". Nat . Genet . 2 (2): 132– 4. doi : 10.1038/ng1092-132 . PMID 1303262. S2CID 19780651 .  
  37. ↑ Bhangoo A, Paris F, Philibert P, Audran F, Ten S, Sultan C (julio de 2010). "Micropene aislado revela síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos confirmado por análisis molecular" . Asian J. Androl . 12 (4): 561–6 . doi : 10.1038/aja.2010.6 . PMC 3739378. PMID 20305676 .  
  38. ↑ Aguilar-Ponce J, Chilaca Rosas F, Molina Calzada C, Granados García M, Jiménez Ríos MA, De la Garza Salazar J (diciembre de 2008). "Cáncer de testículo en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos en una población mexicana". Clin Transl Oncol . 10 (12): 840– 3. doi : 10.1007/s12094-008-0298-2 . PMID 19068456 . S2CID 38807003 .  
  39. 1 2 3 Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (enero de 2002). "La fertilidad masculina es compatible con una sustitución Arg(840)Cys en el AR en una gran familia china afectada con fenotipos divergentes del síndrome de insensibilidad al AR" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 87 (1): 347– 51. doi : 10.1210/jcem.87.1.8167 . PMID 11788673 . 
  40. ↑ Nichols JL, Bieber EJ, Gell JS. Caso de hermanas con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos y remanentes müllerianos discordantes. Fertil Steril. 2009; 91 :932e15-e18.
  41. ↑ Menakaya UA, Aligbe J, Iribhogbe P, Agoreyo F, Okonofua FE (mayo de 2005). "Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos con derivados müllerianos persistentes: informe de un caso". J Obstet Gynaecol . 25 (4): 403– 5. doi : 10.1080/01443610500143226 . PMID 16091340. S2CID 25377683 .  
  42. ↑ Giwercman A, Kledal T, Schwartz M, Giwercman YL, Leffers H, Zazzi H, Wedell A, Skakkebaek NE (junio de 2000). "Fertilidad masculina preservada a pesar de la disminución de la sensibilidad a los andrógenos causada por una mutación en el dominio de unión al ligando del gen del receptor de andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 85 (6): 2253–9 . doi : 10.1210/jcem.85.6.6626 . PMID 10852459 . 
  43. ^ Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (junio de 2003). "Una nueva variación de secuencia en el dominio regulador de la transactivación del receptor de andrógenos en dos hombres finlandeses infértiles" . Fértil. Esteril . 79 (Suplemento 3): 1647– 8. doi : 10.1016/s0015-0282(03)00256-5 . PMID 12801573 . 
  44. ↑ Evans BA, Harper ME, Daniells CE, Watts CE, Matenhelia S, Green J, Griffiths K (marzo de 1996). "Baja incidencia de mutaciones del gen del receptor de andrógenos en tumores prostáticos humanos mediante análisis de polimorfismo de conformación de cadena simple". Prostate . 28 (3): 162– 71. doi : 10.1002/(SICI)1097-0045(199603)28:3 < 162::AID-PROS3 > 3.0.CO ; 2-H . PMID 8628719 . S2CID 26338350 .  
  45. ↑ Lobaccaro JM, Lumbroso S, Belon C, Galtier-Dereure F, Bringer J, Lesimple T, Namer M, Cutuli BF, Pujol H, Sultan C (noviembre de 1993). "Mutación del gen del receptor de andrógenos en el cáncer de mama masculino". Hum. Mol. Genet . 2 (11): 1799– 802. doi : 10.1093/hmg/2.11.1799 . PMID 8281139 . 
  46. 1 2 3 Ismail-Pratt IS, Bikoo M, Liao LM, Conway GS, Creighton SM (julio de 2007). "Normalización de la vagina mediante tratamiento dilatador únicamente en el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos y el síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser". Hum. Reprod . 22 (7): 2020– 4. doi : 10.1093/humrep/dem074 . PMID 17449508 . 
  47. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Quint EH, McCarthy JD, Smith YR (marzo de 2010). "Cirugía vaginal para anomalías congénitas". Clin Obstet Gynecol . 53 (1): 115– 24. doi : 10.1097/GRF.0b013e3181cd4128 . PMID 20142648. S2CID 41259739 .  
  48. ↑ Minto CL, Liao KL, Conway GS, Creighton SM (julio de 2003). "Función sexual en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos". Fertil. Steril . 80 (1): 157– 64. CiteSeerX 10.1.1.543.7011 . doi : 10.1016/S0015-0282(03)00501-6 . PMID 12849818 .  
  49. ^ Slijper FM, Drop SL, Molenaar JC, de Muinck Keizer-Schrama SM (abril de 1998). "Evaluación psicológica a largo plazo de niños intersexuales". Comportamiento sexual del arco . 27 (2): 125– 44. doi : 10.1023/A:1018670129611 . PMID 9562897 . S2CID 8255476 .  
  50. 1 2 3 Jones T (2017). "Intersexualidad y familias: apoyo a los miembros de la familia con variaciones intersexuales" . Journal of Family Strengths . 17 (2). doi : 10.58464/2168-670X.1345 .
  51. ^ Morel Y, Rey R, Teinturier C, Nicolino M, Michel-Calemard L, Mowszowicz I, Jaubert F, Fellous M, Chaussain JL, Chatelain P, David M, Nihoul-Fékété C, Forest MG, Josso N (enero de 2002). "Diagnóstico etiológico de la ambigüedad del sexo masculino: un estudio colaborativo". euros. J. Pediatr . 161 (1): 49– 59. doi : 10.1007/s00431-001-0854-z . PMID 11808880 . S2CID 21198589 .  
  52. ↑ Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, Shimura N, Tait AD, Hughes IA (febrero de 2000). "Características fenotípicas, unión al receptor de andrógenos y análisis mutacional en 278 casos clínicos informados como síndrome de insensibilidad a los andrógenos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 85 (2): 658–65 . doi : 10.1210/jcem.85.2.6337 . PMID 10690872 . 
  53. 1 2 3 4 Hughes IA (febrero de 2008). "Trastornos del desarrollo sexual: una nueva definición y clasificación". Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab . 22 (1): 119– 34. doi : 10.1016/j.beem.2007.11.001 . PMID 18279784 . 
  54. 1 2 Weidemann W, Linck B, Haupt H, Mentrup B, Romalo G, Stockklauser K, Brinkmann AO, Schweikert HU, Spindler KD (diciembre de 1996). "Investigaciones clínicas y bioquímicas y análisis molecular de sujetos con mutaciones en el gen del receptor de andrógenos". Clin . Endocrinol . 45 (6): 733– 9. doi : 10.1046/j.1365-2265.1996.8600869.x . PMID 9039340. S2CID 28176593 .  
  55. 1 2 3 Sinnecker GH, Hiort O, Nitsche EM, Holterhus PM, Kruse K (enero de 1997). "Evaluación funcional y clasificación clínica de la sensibilidad a los andrógenos en pacientes con mutaciones del gen del receptor de andrógenos. Grupo de Estudio Colaborativo Alemán sobre Intersexualidad". Eur . J. Pediatr . 156 (1): 7– 14. doi : 10.1007/s004310050542 . PMID 9007482. S2CID 34427651 .  
  56. 1 2 3 Sinnecker G, Köhler S (junio de 1989). "Respuesta de la globulina fijadora de hormonas sexuales al esteroide anabólico estanozolol: evidencia de su idoneidad como prueba biológica de sensibilidad a los andrógenos". J. Clin. Endocrinol. Metab . 68 (6): 1195–200 . doi : 10.1210/jcem-68-6-1195 . PMID 2723028 . 
  57. 1 2 3 4 5 6 7 Minto CL, Liao LM, Woodhouse CR, Ransley PG, Creighton SM (abril de 2003). "El efecto de la cirugía del clítoris en el resultado sexual en individuos con condiciones intersexuales con genitales ambiguos: un estudio transversal". Lancet . 361 (9365): 1252– 7. doi : 10.1016/S0140-6736(03)12980-7 . PMID 12699952 . S2CID 10683021 .  
  58. 1 2 3 Meyer-Bahlburg HF (octubre de 1999). "Asignación y reasignación de género en el pseudohermafroditismo 46,XY y afecciones relacionadas" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 84 (10): 3455–8 . doi : 10.1210/jcem.84.10.6099 . PMID 10522979 . 
  59. ↑ Khanna N (11 de agosto de 2021). «Invisibilidad y trauma en la comunidad intersexual». En Lund EM, Burgess C, Johnson AJ (eds.). Violencia contra las personas LGBTQ+: investigación, práctica y defensa . Springer International Publishing. pp. 185–194 . doi : 10.1007/978-3-030-52612-2_14 . ISBN  978-3-030-52611-5. S2CID 228845383 – vía Springer Link. 
  60. ↑ Hart B, Shakespeare-Finch J (2 de octubre de 2022). "Experiencia vivida intersexual: trauma y crecimiento postraumático en narrativas". Psychology & Sexuality . 13 (4): 912– 930. doi : 10.1080/19419899.2021.1938189 . S2CID 236224719 – vía CrossRef. 
  61. ↑ Berry AW, Monro S (diciembre de 2022). " Envejecer en la oscuridad: una revisión crítica de la literatura sobre personas mayores intersexuales" . Sexual and Reproductive Health Matters . 30 (1) 2136027. doi : 10.1080/26410397.2022.2136027 . PMC 9704076. PMID 36369786 .  
  62. ↑ Chase C (11 de agosto de 2022). «Hermafroditos con actitud: Un mapa del surgimiento del activismo político intersexual». The Transgender Studies Reader Remix . Routledge. doi : 10.4324/9781003206255-60 . ISBN 978-1-003-20625-5.
  63. ↑ Carpenter M (diciembre de 2018). " Variaciones intersexuales, derechos humanos y la Clasificación Internacional de Enfermedades" . Salud y Derechos Humanos . 20 (2): 205– 214. PMC 6293350. PMID 30568414 .  
  64. ↑ Greenberg JA (junio de 2017). "Consideraciones legales, éticas y de derechos humanos para los médicos que tratan a niños con genitales atípicos o ambiguos". Seminars in Perinatology . 41 (4): 252– 255. doi : 10.1053/j.semperi.2017.03.012 . PMID 28478089 . 
  65. ↑ Goy RW, Bercovitch FB, McBrair MC (diciembre de 1988). "La masculinización conductual es independiente de la masculinización genital en macacos rhesus hembra androgenizados prenatalmente". Horm Behav . 22 (4): 552–71 . doi : 10.1016/0018-506X(88)90058-X . PMID 3235069. S2CID 21523993 .  
  66. ↑ Wallen K (abril de 2005). "Influencias hormonales en el comportamiento sexualmente diferenciado en primates no humanos". Front Neuroendocrinol . 26 (1): 7– 26. doi : 10.1016/j.yfrne.2005.02.001 . PMID 15862182. S2CID 10236292 .  
  67. ↑ Moore CL (1992). "El papel de la estimulación materna en el desarrollo del comportamiento sexual y su base neural". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 662 (1): 160– 77. Bibcode : 1992NYASA.662..160M . doi : 10.1111/j.1749-6632.1992.tb22859.x . PMID 1456637. S2CID 9307793 .  
  68. ↑ Wallen K (diciembre de 1996). "La naturaleza necesita crianza: la interacción de las influencias hormonales y sociales en el desarrollo de las diferencias sexuales conductuales en los monos rhesus". Horm Behav . 30 (4): 364–78 . doi : 10.1006/hbeh.1996.0042 . PMID 9047263. S2CID 18084494 .  
  69. ↑ Martin CL, Ruble DN, Szkrybalo J (noviembre de 2002). "Teorías cognitivas del desarrollo temprano del género". Psychol Bull . 128 (6): 903–33 . doi : 10.1037/0033-2909.128.6.903 . PMID 12405137 . 
  70. ↑ Wisniewski AB, Migeon CJ, Gearhart JP, Rock JA, Berkovitz GD, Plotnick LP, Meyer-Bahlburg HF, Money J (2001). "Micropene congénito: seguimiento médico, quirúrgico y psicosexual a largo plazo de individuos criados como varones o mujeres". Horm . Res . 56 ( 1–2 ): 3–11 . doi : 10.1159/000048083 . PMID 11815721. S2CID 46787382 .  
  71. ↑ Zucker KJ (febrero de 2002). "Intersexualidad y diferenciación de la identidad de género". J Pediatr Adolesc Gynecol . 15 (1): 3– 13. doi : 10.1016/S1083-3188(01)00133-4 . PMID 11888804 . 
  72. 1 2 3 Creighton SM, Minto CL, Steele SJ (julio de 2001). "Resultados cosméticos y anatómicos objetivos en la adolescencia de la cirugía de feminización para genitales ambiguos realizada en la infancia". Lancet . 358 ( 9276): 124– 5. doi : 10.1016/S0140-6736(01)05343-0 . PMID 11463417. S2CID 1390872 .  
  73. ↑ Warne G, Grover S, Hutson J, Sinclair A, Metcalfe S, Northam E, Freeman J (junio de 2005). "Estudio de resultados a largo plazo de las condiciones intersexuales". J. Pediatr. Endocrinol. Metab . 18 (6): 555– 67. doi : 10.1515/jpem.2005.18.6.555 . PMID 16042323. S2CID 24987909 .  
  74. ↑ Money J, Devore H, Norman BF (1986). "Identidad de género y transposición de género: estudio longitudinal de resultados de 32 hombres hermafroditas asignados como niñas". J Sex Marital Ther . 12 (3): 165– 81. doi : 10.1080/00926238608415404 . PMID 3761370 . 
  75. ↑ Money J, Norman BF (1987). "Identidad de género y transposición de género: estudio longitudinal de resultados de 24 hombres hermafroditas asignados como niños". J Sex Marital Ther . 13 (2): 75– 92. doi : 10.1080/00926238708403881 . PMID 3612827 . 
  76. 1 2 Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N (mayo de 2006). "Resultados quirúrgicos a largo plazo y satisfacción del paciente con pseudohermafroditismo masculino o hermafroditismo verdadero: una cohorte de 63 pacientes". J. Urol . 175 (5): 1878–84 . doi : 10.1016/S0022-5347(05)00934-1 . PMID 16600787 . 
  77. 1 2 3 4 5 6 7 Breech LL (2008). "Complicaciones de la vaginoplastia y la clitoroplastia". En Teich S, Caniano DA (eds.). Cirugía pediátrica de revisión . Totowa, NJ: Humana. pp. 499–514 . ISBN  978-1-58829-761-7.
  78. 1 2 3 Alizai NK, Thomas DF, Lilford RJ, Batchelor AG, Johnson N (mayo de 1999). "Genioplastia feminizante para la hiperplasia suprarrenal congénita: ¿qué sucede en la pubertad?". J. Urol . 161 (5): 1588– 91. doi : 10.1016/S0022-5347(05)68986-0 . PMID 10210421 . 
  79. ↑ Academia Estadounidense de Pediatría (abril de 1996). "Momento oportuno para la cirugía electiva de los genitales de niños varones, con especial referencia a los riesgos, beneficios y efectos psicológicos de la cirugía y la anestesia". Pediatrics . 97 ( 4): 590– 4. doi : 10.1542/peds.97.4.590 . PMID 8632952. S2CID 6937724 .  
  80. ↑ Motoyama S, Laoag-Fernandez JB, Mochizuki S, Yamabe S, Maruo T (mayo de 2003). "Vaginoplastia con barrera de adhesión absorbible Interceed para epitelización escamosa completa en agenesia vaginal". Am. J. Obstet. Gynecol . 188 (5): 1260–4 . doi : 10.1067/mob.2003.317 . PMID 12748495 . 
  81. ↑ Jackson ND, Rosenblatt PL (diciembre de 1994). "Uso de la barrera de adhesión absorbible Interceed para vaginoplastia". Obstet Gynecol . 84 (6): 1048– 50. PMID 7970464 . 
  82. 1 2 Steiner E, Woernle F, Kuhn W, Beckmann K, Schmidt M, Pilch H, Knapstein PG (enero de 2002). "Carcinoma de la neovagina: reporte de caso y revisión de la literatura". Gynecol. Oncol . 84 (1): 171– 5. doi : 10.1006/gyno.2001.6417 . PMID 11748997 . 
  83. ↑ Danilovic DL, Correa PH, Costa EM, Melo KF, Mendonca BB, Arnhold IJ (marzo de 2007). "Altura y densidad mineral ósea en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos con mutaciones en el gen del receptor de andrógenos". Osteoporos Int . 18 (3): 369–74 . doi : 10.1007/s00198-006-0243-6 . PMID 17077943. S2CID 21378953 .  
  84. 1 2 Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards CR, Hargreaves TB, Wu FC (abril de 1997). "Correlación de anomalías clínicas, endocrinas y moleculares con respuestas in vivo a altas dosis de testosterona en pacientes con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos". Clin . Endocrinol . 46 (4): 497– 506. doi : 10.1046/j.1365-2265.1997.1140927.x . PMID 9196614. S2CID 12260831 .  
  85. 1 2 Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW (enero de 1989). "La espermatogénesis alterada no es una expresión obligada de la resistencia a los andrógenos defectuosa del receptor". Am. J. Med. Genet . 32 (1): 100– 4. doi : 10.1002/ajmg.1320320121 . PMID 2705470 . 
  86. ↑ Leichtnam ML, Rolland H, Wüthrich P, Guy RH (junio de 2006). "Terapia de reemplazo hormonal con testosterona: tecnologías emergentes y de vanguardia" ( PDF) . Pharm. Res . 23 (6): 1117–32 . doi : 10.1007/s11095-006-0072-5 . PMID 16755346. S2CID 12903493 .  
  87. 1 2 Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS (septiembre de 1994). "Embarazo después de la corrección hormonal de un defecto espermatogénico grave debido a una mutación en el gen del receptor de andrógenos". Lancet . 344 ( 8925): 826–7 . doi : 10.1016/S0140-6736(94)92385-X . PMID 7993455. S2CID 34571405 .  
  88. 1 2 Nieschlag E (septiembre de 2006). " El tratamiento con testosterona alcanza la madurez: nuevas opciones para hombres hipogonadales". Clin. Endocrinol . 65 (3): 275– 81. doi : 10.1111/j.1365-2265.2006.02618.x . PMID 16918944. S2CID 39905425 .  
  89. ↑ Handelsman DJ, Conway AJ, Boylan LM (noviembre de 1992). "Supresión de la espermatogénesis humana mediante implantes de testosterona". J. Clin. Endocrinol. Metab . 75 (5): 1326– 32. doi : 10.1210/jcem.75.5.1430094 . PMID 1430094 . 
  90. ↑ Gooren L (junio de 1989). "Mejora de la espermatogénesis tras el tratamiento con el antiestrógeno tamoxifeno en un hombre con síndrome de insensibilidad androgénica incompleta" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 68 (6): 1207–10 . doi : 10.1210/jcem-68-6-1207 . PMID 2566621 . 
  91. 1 2 "Briffa desfilará con toga de alcalde" . Star Observer . 8 de diciembre de 2011.
  92. ↑ "Alcalde intersexual elegido en Australia" . Advocate.com . 9 de diciembre de 2011.
  93. ↑ "Tony Briffa, de la ciudad australiana de Hobsons Bay, se convierte en el primer alcalde intersexual del mundo" . The Huffington Post . 10 de diciembre de 2011.
  94. ↑ "El primer alcalde intersexual del mundo, el concejal Tony Briffa, no quiere que se refieran a él ni a ella" . Herald Sun. 15 de abril de 2013.
  95. ↑ "Melbourne elige al primer alcalde intersexual de Australia" . SameSame.com.au . 9 de diciembre de 2011. Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 23 de marzo de 2017 .
  96. ↑ "Australia elige al primer alcalde intersexual del mundo" . The Raw Story . 10 de diciembre de 2011. Archivado del original el 11 de diciembre de 2013. Consultado el 23 de marzo de 2017 .
  97. ^ Retief FP, Cilliers JF (enero de 2003). «Eunucismo congénito y Favorinus» . Revista médica sudafricana = Suid-Afrikaanse Tydskrif vir Geneeskunde . 93 (1): 73– 76. PMID 12564336 . 
  98. ↑ Mason HJ (1978). "El trastorno de Favorinus: ¿el síndrome de Reifenstein en la Antigüedad?". Janus . 66 ( 1– 3): 1– 13. PMID 11610651 . 
  99. ↑ "Sobre Tony" . Briffa.org . 2012.
  100. ↑ Senado de Australia ; Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios (28 de marzo de 2013), Esterilización involuntaria o forzada de personas con discapacidad en Australia: jueves 28 de marzo de 2013 , Canberra{{citation}}: CS1 mantenimiento: falta el editor de ubicación ( enlace )
  101. ↑ "Hablamos con la Dra. Small Luk, persona intersexual, sobre sus luchas de género" . Time Out Hong Kong. Archivado del original el 29 de mayo de 2016. Consultado el 27 de diciembre de 2020 .
  102. ^ "專訪:前跨性別難民Eliana（國際特赦組織香港分會人權雜誌春季號）Entrevista: Eliana, ex refugiada transgénero (Amnistía Internacional Hong Kong), edición de primavera de la revista de derechos humanos" . 28 de abril de 2016.
  103. ↑ "Refugiada de género aspira a la ciudadanía neozelandesa" . 3 Degrees - TV3 Nueva Zelanda. 26 de julio de 2015. Archivado del original el 25 de diciembre de 2015. Consultado el 23 de diciembre de 2015 .
  104. ↑ Vesga A (11 de julio de 2015). "El purgatorio de una transgénero víctima de un pasaporte con sexo masculino" .
  105. ↑ Wall SS (8 de noviembre de 2016). "Amor, complejidad e interseccionalidad" . Día Intersexual . Consultado el 19 de enero de 2017 .
  106. ↑ один, Номер. "Бурятский лучник полжизни провел в чужом теле" [ El arquero buriato pasó la mitad de su vida en un cuerpo extraño ] . gazeta-n1.ru (en ruso) . Consultado el 30 de mayo de 2022 .
  107. 1 2 3 Comisión Internacional de Juristas . "Sentencia SU 337/99, Corte Constitucional de Colombia (12 de mayo de 1999)" . Recuperado el 15 de febrero de 2017 .
  108. ↑ Holmes M (2006). "¿Decidir el destino o proteger una autonomía en desarrollo? Niños intersexuales y la Corte Constitucional colombiana". Derechos de las personas transgénero . Minneapolis, Minnesota: University of Minnesota Press. pp. 32–50 . 
  109. ↑ White RL (2013). "Partes privadas preferidas: Importación de la autonomía intersexual para MC v. Aaronson" . Fordham International Law Journal . 37 : 777.
  110. ↑ Comisión Internacional de Juristas . "Capítulo seis: Intersexualidad" . Consultado el 15 de febrero de 2017 .
  111. ↑ Comisión Internacional de Juristas . "Sentencia SU-337/99" (PDF) (en español) . Consultado el 15 de febrero de 2017 .