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Variante de significado incierto

Una variante de significado incierto (VUS) es un resultado común en las pruebas genéticas. Una variante de significado incierto ( o desconocido ) ( VUS ) es una variante genétic...

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Una variante de significado incierto (VUS) es un resultado común en las pruebas genéticas.

Una variante de significado incierto ( o desconocido ) ( VUS ) es una variante genética identificada mediante pruebas genéticas , pero cuyo significado para la función o la salud de un organismo se desconoce. [ 1 ] Dos términos relacionados son "gen de significado incierto" (GUS), que se refiere a un gen identificado mediante secuenciación del genoma, pero cuya conexión con una enfermedad humana no se ha establecido, y "mutación insignificante", que se refiere a una variante genética que no tiene impacto en la salud o la función de un organismo. En la práctica clínica, se prefiere el término "variante" a " mutación " porque permite describir un alelo con mayor precisión (es decir, sin implicar patogenicidad). Cuando la variante no tiene impacto en la salud, se denomina "variante benigna". Cuando se asocia a una enfermedad, se denomina "variante patógena". Una "variante farmacogenómica" solo tiene efecto cuando un individuo toma un fármaco específico y, por lo tanto, no es ni benigna ni patógena. [ 1 ]

Una VUS (variante de significado incierto) se suele encontrar cuando las personas reciben los resultados de una prueba de laboratorio que busca una mutación en un gen específico. Un estudio de 2016 sobre genes comúnmente asociados con cánceres de mama y ovario hereditarios ( ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 y TP53 ) encontró 15 311 variantes de secuencia de ADN en solo 102 pacientes. [ 2 ] Muchas de esas 15 311 variantes no tienen un efecto significativo en el crecimiento o la salud de la persona en la que se encontraron. [ 2 ]

Identificar variantes que sean significativas o que probablemente lo sean es una tarea difícil que puede requerir análisis humanos y computacionales de expertos , experimentos de laboratorio e incluso teoría de la información . [ 2 ] A pesar de estos esfuerzos, muchas personas pueden estar preocupadas por su VUS particular, aunque no se haya determinado que sea significativa o que probablemente lo sea. La mayoría de las VUS descubiertas no se investigarán en un artículo de investigación revisado por pares, ya que este esfuerzo generalmente se reserva para variantes probablemente patogénicas.

Historia

En 2001, el Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano publicó un borrador inicial del genoma humano . [ 3 ] Con el desarrollo de la secuenciación de próxima generación , el costo de la secuenciación se ha desplomado y el número de genomas y exomas humanos secuenciados cada año está aumentando drásticamente. [ 4 ] A partir de 2017El costo de una secuenciación completa del genoma de calidad es de $1,000 o menos. [ 5 ] Si la proporción de aproximadamente 20 variantes de secuencia de ADN por gen [ 2 ] se mantiene en todo el genoma (con aproximadamente 20,000 genes), eso significa que cada persona que elija que se secuencie su genoma recibirá casi medio millón de variantes de significado desconocido. Para ayudar a las personas a comprender el significado de todas estas variantes, la clasificación es un primer paso.

Clasificación

Desde que el Proyecto Genoma Humano secuenció por primera vez el genoma humano en 2001 a un costo de 100 millones de dólares, los costos han disminuido drásticamente, superando incluso la ley de Moore , y se situaron en torno a los 1000 dólares en 2015. Una mayor disponibilidad de la secuenciación del genoma ha dado lugar a una mayor cantidad de datos disponibles sobre variantes de significado incierto.

En 2015, el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ACMG), la Asociación de Patología Molecular (AMP) y el Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) publicaron una tercera revisión de sus directrices sobre la interpretación de variantes en trastornos mendelianos . [ 1 ] La publicación recomendó las siguientes categorías: patogénica , probablemente patogénica , significado incierto , probablemente benigna y benigna . Esta directriz es uno de los muchos recursos publicados por el ACMG con la esperanza de mejorar la estandarización de la interpretación y la notificación de variantes. [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

A partir de 2020, continúa habiendo una participación limitada de agencias federales para regular la validez clínica (precisión) y utilidad (riesgos y beneficios) de las pruebas genéticas. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] La interpretación y clasificación de variantes es notablemente subjetiva, ya que los laboratorios desarrollaron sus propios criterios antes de las directrices de ACMG-AMP. [ 7 ] [ 8 ] [ 13 ] Esta subjetividad es más problemática cuando hay evidencia de que la significancia de las variantes cambia con el tiempo. [ 12 ] Debido a la falta de coherencia en las directrices oficiales, la comunidad genómica se ve obligada a luchar para categorizar eficientemente las variantes genéticas. [ 8 ] [ 14 ] [ 15 ]

Patógeno

Esta categoría está reservada para variantes que están bien documentadas como causantes de enfermedades. La patogenicidad debe informarse con respecto a una condición específica y un patrón de herencia (por ejemplo, autosómico recesivo o dominante). Una variante patogénica cumple criterios estrictos, como la evidencia de estudios funcionales bien establecidos o su identificación en múltiples individuos no emparentados con la enfermedad. [ 1 ]

Probablemente patógeno

Las variantes de esta categoría muestran fuertes indicios de ser causantes de enfermedades, pero carecen de pruebas definitivas. El término "probablemente patógeno" indica que los datos respaldan una alta probabilidad (superior al 90%) de que la variante sea patógena. [ 1 ]

Significado incierto

Esta categoría se aplica a variantes con significado clínico desconocido o contradictorio. Se requiere evidencia adicional para determinar si la variante es causante de una enfermedad específica. [ 1 ] A medida que surgen nuevos datos e investigaciones con el tiempo, las variantes de significado desconocido pueden trasladarse a otras categorías, frecuentemente hacia las categorías de benignas o probablemente benignas. [ 16 ]

Probablemente benigno

Esta categoría se utiliza para variantes que es improbable que causen una enfermedad, generalmente respaldadas por datos de frecuencia poblacional o estudios funcionales que sugieren que no tienen un impacto perjudicial. Una clasificación de "probablemente benigna" implica una certeza superior al 90 % de que la variante no causa una enfermedad. [ 1 ]

Benigno

Esta categoría corresponde a variantes que no causan enfermedades. Estas variantes suelen observarse con alta frecuencia en bases de datos poblacionales y presentan evidencia sólida en contra de un efecto patogénico, incluyendo modelos computacionales predictivos y datos experimentales que demuestran la ausencia de efecto sobre la proteína codificada. [ 1 ]

Limitaciones de las clasificaciones

Menos del 5% del genoma humano codifica proteínas, y el resto está asociado con moléculas de ARN no codificante , secuencias de ADN reguladoras , LINEs , SINEs , intrones y secuencias para las que aún no se ha determinado ninguna función . [ 3 ] Por lo tanto, solo una pequeña fracción de los casi medio millón de VUS que se espera que se identifiquen mediante la secuenciación del genoma completo se puede clasificar en las 5 categorías anteriores, dejando al paciente casi tan desinformado sobre sus variantes como lo estaría sin esta información.

La mayoría de las secuencias de bases que regulan la expresión génica se encuentran fuera de las secuencias codificantes de proteínas, ya sea dentro de los intrones o fuera de los genes en las regiones intergénicas . Los cambios en esas regiones reguladoras pueden provocar la disfunción de uno o más genes y producir efectos fenotípicos que pueden ser relevantes para la salud y la función. [ 17 ]

Un ejemplo de variante en un potenciador intergénico es la que se asocia con el color rubio del cabello en los europeos del norte. La variante en un potenciador del gen KITLG provoca solo un cambio del 20 % en la expresión génica, pero causa el aclaramiento del cabello. [ 17 ] [ 18 ]

Un ejemplo de una VUS intrónica que controla la expresión génica es el SNP encontrado en un intrón del gen FTO . El gen FTO codifica la proteína asociada a la masa grasa y la obesidad, y los estudios de asociación de genoma completo mostraron que el SNP (o VUS) encontrado en su intrón estaba asociado con un mayor riesgo de obesidad y diabetes . La suposición inicial fue que esta mutación estaba desregulando el FTO para causar el riesgo de enfermedad. Sin embargo, más tarde se demostró que la variante intrónica estaba regulando el gen IRX3 distante y no el gen FTO. [ 19 ] Este es solo un ejemplo de lo difícil que puede ser determinar la importancia de una VUS incluso cuando muchos laboratorios de investigación se centran en ella, e ilustra que los clínicos no pueden interpretar de manera confiable los resultados genéticos que no han sido completamente aclarados por investigaciones previas.

Asuntos

Debido a que los genomas de referencia se construyen mayoritariamente a partir de genomas europeos, las frecuencias de VUS suelen ser más altas en personas no europeas que en personas europeas. [ 20 ] Los pacientes informan sentimientos de confusión y angustia después de recibir los resultados de VUS. [ 21 ] Además, a los profesionales de la salud les resulta difícil comunicar los resultados de VUS, y los pacientes generalmente tienen dificultades para comprender las implicaciones de un VUS, especialmente si su nivel de alfabetización es bajo. [ 22 ]

En un estudio estadounidense de 2009 con más de 200 mujeres que recibieron informes de variantes de significado incierto (VUS) de BRCA y fueron encuestadas durante un año después, la angustia por el resultado persistió durante todo el año. [ 23 ]

Una encuesta realizada en 2012 sobre los resultados de los pacientes en los Países Bajos reveló que, tras el asesoramiento genético para las variantes de significado incierto (VUS) del gen BRCA, los pacientes percibían tener riesgos de cáncer diferentes a los que les habían explicado los asesores genéticos, y que esta percepción errónea influía en las decisiones sobre procedimientos médicos radicales. [ 24 ]

En un estudio realizado en 2015 en el Reino Unido, donde las variantes de significado incierto (VUS) de BRCA ocurren en el 10-20% de las pruebas, el 39% de los especialistas en cáncer de mama que participaron en el estudio no sabían cómo explicar un informe de VUS a una paciente sin antecedentes familiares, y el 71% no estaban seguros de las implicaciones clínicas de los informes de las pruebas. [ 25 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et  al. (mayo de 2015). "Estándares y directrices para la interpretación de variantes de secuencia: una recomendación de consenso conjunta del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular" . directriz. Genetics in Medicine . 17 (5): 405– 24. doi : 10.1038/gim.2015.30 . PMC 4544753. PMID 25741868 .  
  2. 1 2 3 4 Mucaki EJ, Caminsky NG, Perri AM, Lu R, Laederach A, Halvorsen M, et al. (abril de 2016). " Un marco analítico unificado para la priorización de variantes no codificantes de significado incierto en cáncer de mama y ovario hereditario" . primario. BMC Medical Genomics . 9 : 19. doi : 10.1186/s12920-016-0178-5 . PMC 4828881. PMID 27067391 .   
  3. 1 2 Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (febrero de 2001). "Secuenciación y análisis inicial del genoma humano" (PDF) . Nature . 409 (6822): 860– 921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . PMID 11237011 .  
  4. ↑ "Tamaño del mercado de secuenciación de próxima generación, participación, informe de análisis" . Grand View Research, Inc. Consultado el 26 de julio de 2015 .
  5. ↑ Kühnemund M, Wei Q, Darai E, Wang Y, Hernández-Neuta I, Yang Z, et al. (enero de 2017). "Secuenciación de ADN dirigida y análisis de mutaciones in situ mediante microscopía de teléfono móvil" . Artículo principal. Nature Communications . 8 13913. Bibcode : 2017NatCo...813913K . doi : 10.1038/ncomms13913 . PMC 5247573. PMID 28094784 .   
  6. ↑ "Recursos para la práctica de la genética médica" . www.acmg.net . Consultado el 23 de noviembre de 2020 .
  7. 1 2 Kim YE, Ki CS, Jang MA (septiembre de 2019). "Desafíos y consideraciones en la interpretación de variantes de secuencia para trastornos mendelianos" . Annals of Laboratory Medicine . 39 (5): 421– 429. doi : 10.3343/alm.2019.39.5.421 . PMC 6502951. PMID 31037860 .  
  8. 1 2 3 Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, McLaughlin HM, Akkari Y, Amaral MD, et al. (junio de 2016). "Rendimiento de las directrices de interpretación de variantes de ACMG-AMP entre nueve laboratorios en el consorcio de investigación exploratoria de secuenciación clínica" . American Journal of Human Genetics . 98 (6): 1067– 1076. doi : 10.1016/j.ajhg.2016.03.024 . PMC 4908185. PMID 27181684 .   
  9. ↑ Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. (febrero de 2020). "Estándares técnicos para la interpretación y el informe de variantes constitucionales del número de copias: una recomendación de consenso conjunta del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ACMG) y el Recurso del Genoma Clínico (ClinGen)" . Genetics in Medicine . 22 (2): 245– 257. doi : 10.1038/s41436-019-0686-8 . PMC 7313390. PMID 31690835 .   
  10. ↑ "Regulación de las pruebas genéticas" . NIH . Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano . Consultado el 20 de enero de 2017 .
  11. ↑ Burke W (abril de 2014). "Pruebas genéticas: validez clínica y utilidad clínica" . Current Protocols in Human Genetics . 81 : 9.15.1–8. doi : 10.1002/0471142905.hg0915s81 . PMC 4084965. PMID 24763995 .  
  12. 1 2 Evans BJ, Javitt G, Hall R, Robertson M, Ossorio P, Wolf SM, et al. (marzo de 2020). "¿Cómo pueden la ley y las políticas promover la calidad en el análisis e interpretación genómica para la atención clínica?" . The Journal of Law, Medicine & Ethics . 48 (1): 44– 68. doi : 10.1177/1073110520916995 . PMC 7447152 . PMID 32342785 .   
  13. ↑ Hoskinson DC, Dubuc AM, Mason-Suares H (febrero de 2017). "El estado actual de la interpretación clínica de las variantes de secuencia" . Current Opinion in Genetics & Development . 42 : 33–39 . doi : 10.1016/j.gde.2017.01.001 . PMC 5446800. PMID 28157586 .  
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  15. ↑ Hoffman-Andrews L (diciembre de 2017). "Lo desconocido conocido: los desafíos de las variantes genéticas de significado incierto en la práctica clínica" . Journal of Law and the Biosciences . 4 (3): 648– 657. doi : 10.1093/jlb/lsx038 . PMC 5965500. PMID 29868193 .  
  16. ↑ Chen E, Facio FM, Aradhya KW, Rojahn S, Hatchell KE, Aguilar S, Ouyang K, Saitta S, Hanson-Kwan AK, Capurro NN, Takamine E, Jamuar SS, McKnight D, Johnson B, Aradhya S (2 de octubre de 2023). " Tasas y clasificación de variantes de significado incierto en pruebas genéticas de enfermedades hereditarias" . JAMA Netw Open . 6 (10): e2339571. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2023.39571 . PMC 10600581. PMID 37878314 .  
  17. 1 2 Khurana E, Fu Y, Chakravarty D, Demichelis F, Rubin MA, Gerstein M (febrero de 2016). "Papel de las variantes de secuencia no codificantes en el cáncer". Nature Reviews. Genetics . 17 (2): 93– 108. doi : 10.1038/nrg.2015.17 . PMID 26781813 . S2CID 14433306 .  
  18. ↑ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (julio de 2014). "Una base molecular para el color de cabello rubio clásico en europeos" . Nature Genetics . 46 (7): 748– 52. doi : 10.1038/ng.2991 . PMC 4704868. PMID 24880339 .  
  19. ↑ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C, et al. (marzo de 2014). " Las variantes asociadas a la obesidad dentro de FTO forman conexiones funcionales de largo alcance con IRX3" . Nature . 507 (7492): 371–5 . Bibcode : 2014Natur.507..371S . doi : 10.1038/nature13138 . PMC 4113484. PMID 24646999 .   
  20. ↑ Caswell-Jin JL, Gupta T, Hall E, Petrovchich IM, Mills MA, Kingham KE, Koff R, Chun NM, Levonian P, Lebensohn AP, Ford JM, Kurian AW (febrero de 2018). "Diferencias raciales/étnicas en los resultados de secuenciación de múltiples genes para el riesgo de cáncer hereditario" . Genetics in Medicine . 20 (2): 234– 239. doi : 10.1038/gim.2017.96 . ISSN 1098-3600 . 
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  23. ↑ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Cohen LH, Schwartz MD (octubre de 2009). "Angustia entre mujeres que reciben resultados no concluyentes de BRCA1/2: resultados a los 12 meses" . Psycho -Oncology . 18 (10): 1088–96 . doi : 10.1002/pon.1467 . PMC 3503506. PMID 19214961 .  
  24. ↑ Vos J, Gómez-García E, Oosterwijk JC, Menko FH, Stoel RD, van Asperen CJ, et al. (enero de 2012). "Abriendo la caja negra psicológica en el asesoramiento genético. El impacto psicológico de las pruebas de ADN se predice por la percepción de los asesorados, el impacto médico por el resultado patogénico o no informativo de BRCA1/2". primary. Psycho-Oncology . 21 (1): 29– 42. doi : 10.1002/pon.1864 . PMID 21072753 . S2CID 206373791 .   
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Lecturas adicionales

  • Li MM, Datto M, Duncavage EJ, Kulkarni S, Lindeman NI, Roy S, et  al. (enero de 2017). "Estándares y directrices para la interpretación y el informe de variantes de secuencia en el cáncer: una recomendación de consenso conjunta de la Asociación de Patología Molecular, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Colegio de Patólogos Estadounidenses" . The Journal of Molecular Diagnostics . 19 (1): 4– 23. doi : 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002 . PMC 5707196. PMID 27993330 .  
  • Craig Venter analiza el impacto del proyecto del genoma humano: Del diseño de la vida a la prolongación de una vida saludable -- J. Craig Venter (UCTV, publicado el 25 de enero de 2017)
  • Cuando los resultados salen del laboratorio: Desafíos prácticos asociados con las pruebas genéticas de la línea germinal en la atención oncológica (UWTV, publicado el 30 de enero de 2017)