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PALB2

El socio y localizador de BRCA2 , también conocido como PALB2 o FANCN , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PALB2 . [5] [6] [7] Función Dominios caract...

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El socio y localizador de BRCA2 , también conocido como PALB2 o FANCN , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PALB2 . [5] [6] [7]

Función

Dominios caracterizados de PALB2
Reparación recombinacional de daño de doble cadena de ADN: algunos pasos clave. ATM (ATM) es una proteína quinasa que es reclutada y activada por roturas de doble cadena de ADN . Los daños de doble cadena de ADN también activan el complejo central de anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [8] El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. [9] ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2 [10] CHEK2 fosforila BRCA1. [11] Complejos FANCD2 ubiquinados con BRCA1 y RAD51 . [12] La proteína PALB2 actúa como un centro, [13] uniendo BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN, y también se une a RAD51C, un miembro del complejo parálogo RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [14] RAD51 juega un papel importante en la reparación recombinacional homóloga del ADN durante la reparación de la rotura de doble cadena. En este proceso, se produce un intercambio de cadenas de ADN dependiente de ATP en el que una sola cadena invade cadenas con pares de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 está involucrado en la búsqueda de homología y en las etapas de apareamiento de cadenas del proceso.

Este gen codifica una proteína que funciona en el mantenimiento del genoma ( reparación de rotura de doble cadena ). Esta proteína se une y se colocaliza con la proteína de inicio temprano del cáncer de mama 2 ( BRCA2 ) en focos nucleares y probablemente permite la localización intranuclear estable y la acumulación de BRCA2. [5] PALB2 se une al ADN de cadena sencilla e interactúa directamente con la recombinasa RAD51 para estimular la invasión de la cadena, un paso vital de la recombinación homóloga , [15] PALB2 puede funcionar sinérgicamente con una quimera BRCA2 (denominada piccolo o piBRCA2) para promover aún más la invasión de la cadena. [15]

Importancia clínica

Las variantes del gen PALB2 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama [16] de magnitud similar al asociado con las mutaciones BRCA2 [17] y las células deficientes en PALB2 son sensibles a los inhibidores de PARP . [15]

Recientemente , los científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas Sol Goldman de Johns Hopkins identificaron el gen PALB2 como un gen de susceptibilidad al cáncer de páncreas familiar. Esto ha allanado el camino para el desarrollo de una nueva prueba genética para familias en las que el cáncer de páncreas se presenta en varios miembros de la familia. [18] Ambry Genetics [19] y Myriad Genetics [20] han desarrollado pruebas para PALB2 que ya están disponibles.

Se debe considerar la mastectomía profiláctica para mujeres que tuvieron cáncer de mama y una mutación PALB2. [21] [22]

Las mutaciones bialélicas en PALB2 (también conocidas como FANCN ), similares a las mutaciones bialélicas en BRCA2 , causan anemia de Fanconi . [7]

Las mutaciones en este gen se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario, de mama y de páncreas. [23]

Mitosis

Los ratones machos mutantes PALB2 tienen una fertilidad reducida. [24] Esta fertilidad reducida parece deberse a la pérdida de células germinales resultante de una combinación de roturas de ADN no reparadas durante la meiosis y una sinapsis defectuosa de los cromosomas X e Y. La función de la recombinación homóloga durante la meiosis parece ser la reparación de los daños en el ADN, en particular las roturas de doble cadena (véase también Origen y función de la meiosis ). [ cita requerida ] La interacción PALB2-BRCA1 es probablemente importante para reparar dichos daños durante la meiosis masculina.

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000044702 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q86YC2 (socio y localizador de BRCA2) en PDBe-KB .
  • Grupo de interés PALB2 Archivado el 12 de enero de 2016 en Wayback Machine – consorcio de investigación
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