Terapéutica peptídica

Los péptidos terapéuticos son péptidos o polipéptidos ( oligómeros o polímeros cortos de aminoácidos ) que se utilizan para el tratamiento de enfermedades . Los péptidos naturales pueden actuar como hormonas , factores de crecimiento , neurotransmisores , ligandos de canales iónicos y antiinfecciosos ; los péptidos terapéuticos imitan estas funciones. Se consideran relativamente seguros y bien tolerados, ya que el cuerpo puede metabolizar los péptidos. ^{[ 1 ]} En 2025 y 2026, el uso de péptidos fuera de indicación y el uso de péptidos no aprobados se popularizaron en las redes sociales. Sin embargo, la seguridad y eficacia de estos péptidos no están confirmadas y no constituyen un tratamiento médico reconocido.

El fármaco para la diabetes más vendido actualmente, la liraglutida , incorpora una cadena lipídica para extender la circulación plasmática y prolongar la biodisponibilidad. ^{[ 2 ] [ 3 ]} La liraglutida es un fármaco agonista del GLP-1 que se autoensambla en una estructura alfa-helicoidal y requiere administración una vez al día. ^{[ 4 ]} La conjugación lipídica de una cadena de palmitoilo a un residuo de lisina en la posición 26 de la liraglutida da como resultado una vida media prolongada (alrededor de 13-14 horas) en la sangre. Esto se debe a que la cadena de palmitoilo permite la unión no covalente a la albúmina , lo que retrasa el ataque proteolítico por la DPP IV y también la eliminación renal rápida. Además, la adición de la cadena lipídica podría prolongar aún más la vida media al impedir estéricamente la degradación de la enzima DPP IV . ^{[ 5 ]}

Otro péptido conocido por autoensamblarse es el octapéptido lanreótido . Este compuesto es un análogo sintético de la hormona peptídica somatostatina y se utiliza para tratar la acromegalia ^{[ 6 ]} (una afección en la que el cuerpo produce demasiada hormona del crecimiento ). En agua, el lanreótido se autoensambla en nanotubos cristalinos líquidos monodispersos . Los nanotubos están formados por dímeros que se autoensamblan en un cristal bidimensional, el cual se mantiene unido por interacciones de cadena lateral y también por láminas β antiparalelas. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Estudios sobre estructuras amiloides autoensamblables formadas por hormonas peptídicas y neuropéptidos han proporcionado información adicional sobre la relación entre el autoensamblaje y las hormonas peptídicas. Estas hormonas y neuropéptidos forman agregados de núcleo denso que se empaquetan en vesículas de núcleo denso (VND), las cuales se utilizan para almacenar temporalmente mensajeros peptídicos en células secretoras. ^{[ 8 ]} Cuando se activan las vesículas de núcleo denso, liberan la información almacenada en la sangre o el espacio extracelular, ^{[ 9 ]} lo que resulta en el desensamblaje amiloide para su acción. ^{[ 8 ]} Por lo tanto, para este tipo de péptidos, la reversibilidad de la agregación peptídica es esencial para su función.

Se han empleado muchas estrategias para aumentar la estabilidad de los fármacos peptídicos, ya que, si bien poseen muchas características deseables, su vida útil en el organismo es corta debido a su rápida degradación y eliminación. Con vidas medias de algunos péptidos y proteínas de tan solo unos minutos, resultan muy ineficaces en la administración de fármacos . ^{[ 10 ]} Los mecanismos implicados en su eliminación incluyen la eliminación mediada por la sangre periférica mediante proteólisis , la eliminación renal y hepática, y también la endocitosis mediada por receptores . ^{[ 11 ]} Una de las principales razones de esta rápida eliminación es el peso molecular . Las moléculas de bajo peso molecular (40-50 kDa) se eliminan rápidamente por filtración renal a través de la barrera de filtración glomerular (BGB) hacia la orina. Por consiguiente, aumentar el tamaño de un fármaco peptídico es un buen punto de partida para mejorar su vida media. ^{[ 12 ]}

Las modificaciones de péptidos para extender la vida media incluyen PEGilación, glicosilación , ciclación , unión a albúmina sérica y lipidación . La PEGilación es la unión de cadenas de polietilenglicol (PEG) al péptido a través de enlaces covalentes, lo que ayuda a aumentar el peso molecular y limita la degradación enzimática como resultado del impedimento estérico causado por la adición de PEG. ^{[ 13 ]} La PEGilación ofrece una serie de beneficios para aplicaciones farmacéuticas como una mejor solubilidad en agua, alta movilidad en solución, así como baja toxicidad y baja inmunogenicidad . Sin embargo, esto depende del peso molecular del PEG unido. ^{[ 10 ] [ 14 ]} La PEGilación como método para mejorar la vida media se ha demostrado con éxito muchas veces; en un ejemplo muestra que la mono-PEGilación sitio-específica de GLP-1 condujo a un aumento de 16 veces en el tiempo de vida media plasmática en ratas. ^{[ 15 ]} Por otro lado, la unión covalente de PEG a menudo puede conducir a la pérdida de actividad biológica. ^{[ 16 ]}

Otra modificación química es la unión de unidades de glicosilo (carbohidratos) al péptido para facilitar su administración a los sitios diana. La introducción de carbohidratos en los péptidos puede alterar sus propiedades fisiológicas y mejorar su biodisponibilidad. Las ventajas de esta técnica incluyen una mayor estabilidad metabólica y un transporte facilitado a través de las membranas celulares, aunque uno de los aspectos más favorables es su capacidad para promover la absorción oral. ^{[ 17 ]} Los péptidos tienen una disponibilidad oral muy baja (menos del 1-2%), ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} como resultado de una absorción insuficiente y una rápida degradación y eliminación, lo que hace que este método sea atractivo. La N- y la O-glicosilación , en las que los carbohidratos se unen al péptido, ocurren de forma natural, donde la N-glicosilación se produce a través del grupo amino de un residuo de asparagina para formar un enlace amida. La O-glicosilación se produce a través de residuos de serina o treonina , donde el átomo de oxígeno de la cadena lateral se une al carbohidrato mediante un enlace éter. También existe la glicosilación no natural, conocida como glicosilación química, que implica la unión de unidades de carbohidratos a diferentes residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal de la secuencia del péptido. Otra forma de llevar a cabo la glicosilación es mediante el uso de enzimas, conocida como glicosilación quimioenzimática. Este método se utiliza para la síntesis química compleja. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los métodos químicos y quimioenzimáticos pueden utilizarse para la síntesis de glicopéptidos y glicoproteínas . ^{[ 17 ]}

La ciclación también puede utilizarse como método para disminuir la degradación proteolítica y prolongar la vida media, para rigidizar la conformación del péptido y dificultar la escisión enzimática. Sin embargo, este método puede provocar la pérdida de la función biológica debido a la menor flexibilidad, lo que inactiva el péptido. ^{[ 23 ]} Por ejemplo, se observó que la ciclación de cadena lateral a cadena lateral entre asparagina (posición 8) y lisina (posición 12) de un análogo del factor regulador del crecimiento (GRF) aumentaba la vida media de 17 minutos a más de 2 horas. ^{[ 10 ]}

Otra forma de prolongar la vida media es mediante la unión de la albúmina sérica al péptido. La albúmina sérica humana es la proteína plasmática más abundante, con un peso molecular de 66,4  kDa ^{[ 24 ]} , y participa en numerosas funciones corporales esenciales para mantener la homeostasis. Como resultado, la unión de la albúmina aumentaría significativamente el peso molecular del péptido, impidiendo su filtración en la orina por la membrana basal glomerular (MBG). La albúmina sérica tiene una vida media extraordinariamente larga, de 2 a 4 semanas, mucho mayor que la de otras proteínas plasmáticas ^{[ 25 ]} , debido a su unión al receptor neonatal Fc (FcRn). Los receptores Fc son proteínas presentes en la superficie de ciertas células que contribuyen a proteger las funciones del sistema inmunitario, al unirse a la región Fc de los anticuerpos, que se adhieren a los patógenos y los destruyen. Este mecanismo del FcRn neonatal implica la unión de la albúmina al FcRn en un entorno de pH ácido para desviarlo de la degradación en el compartimento lisosomal de la célula y redirigirlo a la membrana plasmática, donde se libera de nuevo al plasma sanguíneo debido al pH neutro. ^{[ 26 ]}

La lipidación es otra técnica que se utiliza para mejorar la estabilidad y la vida media de los péptidos. Se ha descubierto que la unión de una cadena lipídica al grupo cabeza del péptido inhibe el ataque proteolítico debido a que la cadena lipídica interactúa de forma no covalente con la albúmina sérica para aumentar el peso molecular, reduciendo así la filtración renal. Estudios sobre un análogo lipidado de la insulina, el detemir, revelaron una acción prolongada como resultado de su afinidad por la albúmina sérica humana. ^{[ 27 ]} Además, se ha demostrado que la lipidación mejora la interacción de los péptidos con las membranas celulares, permitiendo que sean absorbidos por la célula más fácilmente en comparación con el péptido que carece de la porción lipídica. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Hay tres tipos de lipidación, que difieren según los métodos de formación de enlaces entre el lípido y el péptido: amidación , esterificación (S- u O-) y formación de enlaces S (éter o disulfuro). La amidación y la O-esterificación forman enlaces covalentes fuertes e irreversibles, mientras que los otros dos métodos generan enlaces covalentes débiles y reversibles. El método empleado, así como la cadena alquílica/lipídica, la posición de la lipidación y el espaciador utilizado, tienen un impacto significativo en las propiedades fisicoquímicas y la bioactividad. ^{[ 30 ]} El nivel de lipofilicidad puede modularse significativamente mediante la lipidación, y dado que la lipofilicidad es perjudicial para la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos, proporciona una forma de ajustar con precisión los péptidos para su uso en terapéutica.

Las terapias con péptidos no deben confundirse con la tendencia actual de los péptidos; los péptidos (algunos de uso no autorizado y otros ilegales) con seguridad y eficacia no confirmadas se han popularizado recientemente a través de personas influyentes en las redes sociales. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

1. Tecnologías implantables: administración de fármacos mediante péptidos y moléculas pequeñas
   1. ISBN 9781839162220^{[ 34 ]}
2. Descubrimiento de fármacos basados ​​en péptidos: desafíos y nuevas terapias.
   1. ISBN 9781782627326^{[ 35 ]}
3. Terapia con péptidos: Estrategia y tácticas para la química, la fabricación y los controles.
   1. ISBN 9781788014335^{[ 36 ]}
4. Terapéuticos peptídicos: Estrategia para la fabricación y el control químico (CMC)
   1. ISBN 9781788014335^{[ 36 ]}
5. Péptidos 2015; Actas del 24º Simposio Americano de Péptidos
   1. ISBN 9780983974154^{[ 37 ]}
6. Tecnologías implantables: administración de fármacos mediante péptidos y moléculas pequeñas
   1. ISBN 9781839162220^{[ 34 ]}
7. Descubrimiento de fármacos basados ​​en péptidos: desafíos y nuevas terapias.
   1. ISBN 9781782627326^{[ 35 ]}
8. Química Medicinal Integral III - Volumen 7: Medicina Biológica
   1. ISBN 9780081022467^{[ 38 ]}

 Este artículo incorpora texto de Jessica Hutchinson, disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0 .