Periodo (gen)

En Drosophila , los niveles de ARNm de per oscilan con un período de aproximadamente 24 horas, alcanzando su pico durante la noche subjetiva temprana. ^{[ 1 ]} El producto de per, PER, también oscila con un período de casi 24 horas, alcanzando su pico aproximadamente seis horas después de los niveles de ARNm de per durante la noche subjetiva media. ^{[ 6 ]} Cuando los niveles de PER aumentan, la inhibición de la transcripción de per aumenta, disminuyendo los niveles de proteína. Sin embargo, debido a que la proteína PER no puede unirse directamente al ADN, no influye directamente en su propia transcripción; alternativamente, inhibe sus propios activadores. ^{[ 7 ]} Después de que PER se produce a partir del ARNm de per, se dimeriza con Timeless (TIM) y el complejo entra al núcleo e inhibe los factores de transcripción de per y tim , el heterodímero CLOCK / CYCLE . ^{[ 7 ]} Este complejo CLOCK/CYCLE actúa como un activador transcripcional para per y tim al unirse a potenciadores específicos (llamados E-boxes ) de sus promotores. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Por lo tanto, la inhibición de CLK/CYC reduce los niveles de ARNm de per y tim , lo que a su vez reduce los niveles de PER y TIM. ^{[ 7 ]} Ahora bien, el criptocromo (CRY) es una proteína sensible a la luz que inhibe a TIM en presencia de luz. ^{[ 9 ]} Cuando TIM no está complejizado con PER, otra proteína, doubletime o DBT, fosforila a PER, dirigiéndolo hacia su degradación. ^{[ 10 ]}

En mamíferos, se observa un bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción análogo. ^{[ 11 ]} Traducido a partir de los tres homólogos de mamíferos de drosophila-per, una de las tres proteínas PER (PER1, PER2 y PER3) se dimeriza a través de su dominio PAS con una de las dos proteínas criptocromo (CRY1 y CRY2) para formar un elemento negativo del reloj. ^{[ 11 ]} Este complejo PER/CRY se traslada al núcleo tras la fosforilación por CK1-epsilon ( caseína quinasa 1 épsilon ) e inhibe el heterodímero CLK/BMAL1, el factor de transcripción que se une a las cajas E de los tres promotores per y los dos promotores cry mediante dominios de unión al ADN hélice-bucle-hélice básicos (BHLH). ^{[ 11 ]}

The mammalian period 1 and period 2 genes play key roles in photoentrainment of the circadian clock to light pulses.^[12][13] This was first seen in 1999 when Akiyama et al. showed that mPer1 is necessary for phase shifts induced by light or glutamate release.^[12] Two years later, Albrecht et al. found genetic evidence to support this result when they discovered that mPer1 mutants are not able to advance the clock in response to a late-night light pulse (ZT22) and that mPer2 mutants are not able to delay the clock in response to an early night light pulse (ZT14).^[13] Thus, mPer1 and mPer2 are necessary for the daily resetting of the circadian clock to normal environmental light cues.^[13]

per has also been implicated in the regulation of several output processes of the biological clock, including mating activity^[14] and oxidative stress response,^[15] through per mutation and knockout experiments.

Drosophila melanogaster has naturally occurring variation in Thr-Gly repeats, occurring along a latitude cline. Flies with 17 Thr-Gly repeats are found more commonly in Southern Europe and 20 Thr-Gly repeats are found more commonly in Northern Europe.^[16]

In addition to its circadian functions, per has also been implicated in a variety of other non-circadian processes.

The mammalian period 2 gene plays a key role in tumor growth in mice; mice with an mPer2 knockout show a significant increase in tumor development and a significant decrease in apoptosis.^[17] This is thought to be caused by mPer2 circadian deregulation of common tumor suppression and cell cycle regulation genes, such as Cyclin D1, Cyclin A, Mdm-2, and Gadd45α, as well as the transcription factor c-myc, which is directly controlled by circadian regulators through E box-mediated reactions.^[17] In addition, mPer2 knockout mice show increased sensitivity to gamma radiation and tumor development, further implicating mPer2 in cancer development through its regulation of DNA damage-responsive pathways.^[17] Thus, circadian control of clock controlled genes that function in cell growth control and DNA damage response may affect the development of cancer in vivo.^[17]

Se ha demostrado que per es necesario y suficiente para la formación de la memoria a largo plazo (MLP) en Drosophila melanogaster . Los mutantes per muestran deficiencias en la formación de MLP que pueden ser rescatadas con la inserción de un transgén per y mejoradas con la sobreexpresión del gen per . ^{[ 18 ]} Esta respuesta está ausente en mutaciones de otros genes del reloj ( timeless , dClock y cycle ). ^{[ 18 ]} La investigación sugiere que la transmisión sináptica a través de células que expresan per es necesaria para la recuperación de la MLP. ^{[ 18 ]}

También se ha demostrado que el per prolonga la vida útil de la mosca de la fruta, lo que sugiere un papel en el envejecimiento. ^{[ 19 ]} Sin embargo, este resultado sigue siendo controvertido, ya que los experimentos no han sido replicados con éxito por otro grupo de investigación.

En ratones se ha demostrado que existe un vínculo entre el gen per2 y la ingesta preferida de alcohol. ^{[ 20 ]} El consumo de alcohol también se ha relacionado con un acortamiento del período de libre funcionamiento. ^{[ 21 ]} El efecto del alcoholismo en los genes per1 y per2 también se ha relacionado con la depresión asociada al alcohol, así como con la predisposición de un individuo a recaer en el alcoholismo. ^{[ 21 ]}

El síndrome familiar de fase de sueño avanzada se asocia con mutaciones en el gen Per2 de los mamíferos. Las personas que padecen este trastorno tienen un período más corto y una fase de sueño avanzada, por lo que se duermen temprano por la noche (alrededor de las 7 p. m.) y se despiertan antes del amanecer (alrededor de las 4 a. m.). En 2006, un laboratorio en Alemania identificó residuos fosforilados específicos de PER2 que están mutados en personas que padecen FASPS. ^{[ 25 ]} La cronoterapia se utiliza a veces como tratamiento, en un intento de alterar la fase del reloj biológico del individuo mediante ciclos de luz brillante.