Pertuzumab

El pertuzumab , comercializado entre otros nombres bajo la marca Perjeta , es un anticuerpo monoclonal que se utiliza en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo; también se utiliza en la misma combinación como tratamiento neoadyuvante en el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano. ^{[ 5 ]}

Los efectos secundarios en más de la mitad de las personas que lo toman incluyen diarrea, caída del cabello y pérdida de neutrófilos ; más del 10% experimentan pérdida de glóbulos rojos , hipersensibilidad o reacción alérgica, reacciones a la infusión, disminución del apetito, insomnio, alteraciones del sentido del gusto, inflamación de la boca o los labios, estreñimiento, erupciones cutáneas, enfermedad de las uñas y dolor muscular. ^{[ 4 ]} Las mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben tomarlo, no se ha estudiado en personas con ciertas afecciones cardíacas y debe usarse con precaución en dichas personas, y no debe usarse con una antraciclina . ^{[ 4 ]} Se desconoce si el pertuzumab interactúa con la doxorrubicina . ^{[ 4 ]}

Es el primer fármaco de su clase denominado "inhibidor de la dimerización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER)"  — inhibe la dimerización de HER2 con otros receptores HER, lo que impide que estos envíen señales que promuevan el crecimiento y la proliferación celular. ^{[ 7 ]}

Fue descubierto y desarrollado por Genentech y fue aprobado por primera vez en 2012. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Pertuzumab, junto con trastuzumab (Herceptin), docetaxel (Taxotere) y carboplatino , se administra mediante infusión intravenosa (IV) para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano. ^{[ 10 ]} Pertuzumab, en combinación con trastuzumab y docetaxel, se administra como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. ^{[ 5 ] [ 4 ]}

Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos mientras toman pertuzumab; puede dañar al feto en mujeres embarazadas y puede secretarse en la leche materna. ^{[ 4 ]}

En los ensayos clínicos de la terapia combinada de tres agentes en el cáncer de mama metastásico, los efectos adversos que se presentaron en más de la mitad de las personas que la tomaban incluyeron diarrea, caída del cabello y pérdida de neutrófilos ; más del 10% de las personas experimentaron pérdida de neutrófilos con fiebre y pérdida de leucocitos . ^{[ 4 ]} Después de que se suspendió el docetaxel en algunas personas, los efectos adversos más comunes fueron diarrea (28,1%), infección de las vías respiratorias superiores (18,3%), erupción cutánea (18,3%), dolor de cabeza (17,0%), fatiga (13,4%), inflamación de las fosas nasales y la garganta (a menudo debido a un resfriado común) (17,0%), debilidad (13,4%), picazón (13,7%), dolor articular (11,4%), náuseas (12,7%), dolor en una extremidad (13,4%), dolor de espalda (12,1%) y tos (12,1%). ^{[ 4 ]}

En los ensayos clínicos del uso neoadyuvante de la combinación, más del 50% de las personas presentaron pérdida de cabello y pérdida de neutrófilos . ^{[ 4 ]}

En ambos usos, más del 10% de las personas experimentaron además: pérdida de glóbulos rojos , hipersensibilidad o reacción alérgica, reacciones a la infusión, disminución del apetito, insomnio, alteraciones del sentido del gusto, inflamación de la boca o los labios, estreñimiento, erupciones cutáneas, enfermedad de las uñas y dolor muscular. ^{[ 4 ]}

El metabolismo del pertuzumab no se ha estudiado directamente; en general, los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo . El aclaramiento medio del pertuzumab fue de 0,235 litros/día y la semivida media fue de 18 días. ^{[ 4 ]}

HER2 es un receptor extracelular —una tirosina quinasa receptora— que, al activarse, desencadena la transducción de señales a través de diversas vías que estimulan la proliferación y el crecimiento celular; su sobreexpresión puede provocar un crecimiento incontrolable. El cáncer de mama HER2 positivo se debe a la amplificación del gen ERBB2, que resulta en la sobreexpresión de HER2 en aproximadamente el 15-30% de los tumores de mama. ^{[ 11 ]}

Normalmente, HER2 se combina con otra proteína para funcionar (un proceso llamado dimerización ); puede unirse a un segundo receptor HER2 (actuando como un homodímero ) y puede heterodimerizarse con un receptor diferente de la familia HER . El dímero más potente para activar las vías de señalización es HER2/HER3. ^{[ 7 ]}

El epítopo del pertuzumab es el dominio de HER2 donde se une a HER3, y el pertuzumab impide la formación del dímero HER2/HER3, lo que bloquea la señalización mediada por el dímero. ^{[ 7 ] [ 12 ]} El trastuzumab es otro anticuerpo monoclonal contra HER2; su epítopo es el dominio donde HER2 se une a otra proteína HER2. ^{[ 7 ]} Los dos mAb juntos impiden que HER2 funcione. ^{[ 7 ]}

Pertuzumab es una inmunoglobulina G1 con una región variable contra la proteína HER2 humana, una cadena pesada monoclonal humano-ratón 2C4, unida por enlace disulfuro a una cadena κ monoclonal humano-ratón 2C4. ^{[ 13 ]}

Se fabrica mediante recombinación en células CHO . ^{[ 5 ]}

El anticuerpo monoclonal 2C4 parece haber sido publicado por primera vez en 1990 por científicos de Genentech, ^{[ 14 ]} el mismo año en que F. Hoffmann-La Roche AG adquirió una participación mayoritaria en Genentech. ^{[ 15 ]}

Para 2003, Genentech comprendió que 2C4 prevenía la dimerización de HER2 con otros receptores HER y había comenzado los ensayos de fase I, dirigidos a una amplia gama de cánceres, no solo a aquellos que sobreexpresaban HER2. Fue el primer inhibidor conocido de la dimerización de HER. ^{[ 16 ]}

En 2005, Genentech presentó resultados deficientes de los ensayos de fase II de pertuzumab como agente único en cánceres de próstata, mama y ovario, y dijo que tenía la intención de continuar desarrollándolo en combinación con otros fármacos para el cáncer de ovario. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

En 2007, Genentech dejó de usar el nombre comercial Omnitarg. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

En marzo de 2009, Roche adquirió Genentech. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

En 2012, se publicaron los resultados del ensayo CLEOPATRA, un ensayo de fase III aleatorizado controlado con placebo de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en cáncer de mama metastásico HER2-positivo. ^{[ 23 ]} Pertuzumab recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo más tarde ese año. ^{[ 9 ]} Resultados de un ensayo de fase II en el contexto neoadyuvante, NeoSphere, publicados en 2012, ^{[ 24 ]} y resultados de un estudio de seguridad cardíaca de fase II en la misma población, Tryphaena, publicados en 2013. ^{[ 25 ]} La FDA aprobó la indicación neoadyuvante en 2013. ^{[ 26 ]}

Pertuzumab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2013. ^{[ 4 ] [ 6 ]}

• Dean L (2015). "Terapia con pertuzumab y genotipo ERBB2 (HER2)" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et  al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520364. ID de la biblioteca: NBK315949. 

• "Pertuzumab (Código - C38692)" . EVS Explore .