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Flebovirus

Phlebovirus es un género de virus de la familia Phenuiviridae del orden Hareavirales . El género contiene 71 especies. [ 1 ] Su nombre deriva de Phlebotominae , los vectores de ...

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Phlebovirus es un género de virus de la familia Phenuiviridae del orden Hareavirales . El género contiene 71 especies. [ 1 ] Su nombre deriva de Phlebotominae , los vectores de la especie miembro virus de la fiebre de la mosca de la arena de Nápoles , que se dice que proviene en última instancia del griego phlebos , que significa "vena". [ 2 ] Sin embargo,la palabra correcta para "vena" en griego antiguo es phleps ( φλέψ ). [ 3 ]

Virología

Ciclo de replicación de los flebovirus.

Los flebovirus son virus con un genoma de ARN de sentido negativo compuesto por tres segmentos. El segmento pequeño (S) codifica la proteína viral N y una proteína no estructural, NSs, mediante una estrategia de codificación ambisentido . El segmento mediano (M) codifica un precursor de las glicoproteínas virales y componentes no estructurales . El producto del segmento más grande (L) es la ARN polimerasa dependiente de ARN viral . [ 4 ]

Replicación

Los flebovirus se replican en un proceso de siete pasos. Primero, la unión celular se produce a través de las interacciones de glicoproteínas con las células huésped. Ejemplos de esto son la molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas-3 que se une a la no integrina ( DC-SIGN ), el heparán sulfato (HS) o la cadena pesada de miosina no muscular (NMMHC-IIA). Segundo, en el endosoma tardío , el pH bajo provoca la actividad de fusión en la membrana de la proteína Gc. La penetración del virus Uukuniemi (UUKV) se ve favorecida por la expresión de la proteína de membrana asociada a vesículas 3 (VAMP3). Además, la fusión del virus de la fiebre del Valle del Rift (RVFV) en los endosomas tardíos se ve inhibida por las proteínas transmembrana inducidas por interferón 2 y 3 (IFITIM2 e IFITIM3 ). En tercer lugar, las membranas virales y endosomales se fusionan para permitir la liberación de los complejos de ribonucleoproteínas virales al citoplasma (que también es el sitio de transcripción y replicación viral ). En cuarto lugar, la proteína precursora , Gn/Gc, se traduce en el retículo endoplasmático rugoso (RE). Esta proteína precursora es escindida por la peptidasa señal . La síntesis de la nucleoproteína viral y la polimerasa viral en el citoplasma se combina con los complejos de ribonucleoproteínas (RNP) del ARN genómico (ARNg) recién formados. En quinto lugar, dos chaperonas del RE, la proteína de unión a inmunoglobulina (BiP) y la calnexina , son necesarias para asegurar el correcto plegamiento de GN/Gc. Gn/Gc es catalizada de manera similar por la proteína disulfuro isomerasa mediante la formación de enlaces disulfuro . Al mismo tiempo, la calreticulina impide que cualquier Gn/Gc mal plegado sea exportado al Golgi. Sexto, los heterodímeros Gn/Gc correctamente plegados se transportan al aparato de Golgi . Las colas citoplasmáticas de Gn en el proceso de gemación se asocian con las RNP durante este tiempo. Séptimo, una vez completada la gemación de las nuevas partículas virales, las vesículas que contienen el virus se transportan a la membrana plasmática para ser liberadas por exocitosis . [ 5 ]

Función de Gn y Gc en la entrada del flebovirus

Un estudio de la familia Bunyaviridae mostró que las partículas de bunyavirus son pleomórficas . Este hecho conocido causó cierta sorpresa cuando estudios mostraron que las partículas de UUKKV y RVFV tienen forma esférica y están altamente ordenadas. La configuración de las proteínas Gn y Gc en la envoltura viral impone el orden de la partícula. La envoltura viral forma una red icosaédrica con un número de triangulación de 12. También se incluyen en la composición de la red 110 capsómeros hexamétricos y 12 pentaméricos . Para RVFV en particular, 720 heterodímeros Gn/Gc se incluyen en los capsómeros. En estos casos, Gn forma las espículas del capsómero, mientras que Gc está más cerca de la membrana lipídica , ubicándola así debajo. El pH que rodea al capsómero determina en última instancia su forma. Esto se debe en gran medida a que la protonación desencadena cambios conformacionales en Gc, comúnmente asociados con la fusión de membranas. Se ha propuesto un modelo de ensamblaje para la envoltura del RVFV que consiste en dímeros de Gc posicionados horizontalmente con respecto a la membrana viral. Esto se sabe porque el ectodominio Gc del RVFV se cristaliza como un dímero. Esto contrasta con el interior del virión de los bunyavirus, que carece de proteína de matriz y, por lo tanto, no tiene una organización definida. Esto significa que, en la superficie del virión, las proteínas Gc y Gn deben estar presentes en una disposición altamente ordenada.

Para iniciar la entrada, las partículas de flebovirus se unen a diversos componentes de la membrana plasmática. Estos componentes interactúan con las glicoproteínas virales del flebovirus y regulan la eficiencia de la entrada. Si bien estos componentes no son cruciales para la entrada del virus en sí, los receptores son componentes de la membrana plasmática que se unen a las glicoproteínas y son fundamentales para la entrada. En los flebovirus, se determinó que las interacciones glicano-proteína desempeñan un papel crucial en la entrada del virus.

El heparán sulfato (HS) es otro componente crucial en la unión del flebovirus. Es un glicosaminoglicano (GAG), un polisacárido no ramificado formado por repeticiones de disacáridos , que da lugar a la formación de un proteoglicano . Se analizaron líneas celulares con defectos de glicosilación definidos y se demostró que el HS es necesario para la entrada del RVFV. Esto se confirmó mediante la eliminación del HS con una enzima. El HS es dependiente de la carga en sus interacciones con las partículas virales, y los estudios mostraron que existen grupos de aminoácidos básicos en la proteína P78 que interactúan con grupos de sulfato negativos en el HS. En comparación, no se identificaron sitios de unión de HS en Gn y Gc. La proteína P78 es abundante en las células infectadas por RVFV en insectos, mientras que las células infectadas en mamíferos producen significativamente menos proteínas P78. La proteína P78 se produce de forma mucho más eficiente en las células de mosquitos infectadas por RVFV, ya que es necesaria para la propagación viral en mosquitos. En general, la línea celular depende en gran medida del HS para la entrada del RVFV.

Un estudio computacional proporcionó evidencia de que las proteínas Gc de los flebovirus podrían ser proteínas de fusión de membrana de clase II . La prueba definitiva de esta teoría se obtuvo mediante la elucidación de la estructura del ectodominio de RVFV Gc en su estado de prefusión. Gc posee tres dominios con características similares a las de otras proteínas de clase II. Se descubrió un bucle de fusión interno, un aspecto crucial de todas las proteínas de clase II. La ubicación de una histidina en Gc se asemeja a una característica de detección de pH, lo que coincide con las características de la clase II. Si bien existían muchas similitudes en la estructura de RVFV Gc y las proteínas de clase II, la interfaz entre los dominios I y II en RVFV Gc es más rígida y de mayor tamaño que en otras proteínas de clase II. Además, RVFV Gc presenta más puentes disulfuro centralizados en diferentes ubicaciones que las demás proteínas comparadas. Sin embargo, su estructura y funcionalidad generales se asemejan más a las de una proteína de fusión de membrana de clase II que a las de cualquier otra clase.

Cabe destacar la capacidad de la proteína Gc para detectar el pH. La actividad de fusión de membrana de las proteínas Gc de los flebovirus depende en gran medida del pH, ya que un pH bajo desencadena el transporte de viriones a los endolisosomas . Un aumento del pH intravesicular inhibe la entrada de los flebovirus. Sin embargo, aún no está claro si las proteínas Gc deben unirse a un receptor antes de ser activadas por el pH.

Tras la fusión de las membranas virales y endosomales, los segmentos genómicos L, M y S (asociados a la polimerasa viral) se liberan al citoplasma. Esto inicia la transcripción del ARN genómico a ARNm . Las proteínas virales comienzan a traducirse antes de que finalice la transcripción del ARNm. Las proteínas Gn y Gc del flebovirus están codificadas en el segmento M y se sintetizan . La proteína precursora Gn/Gc no se detecta en una célula ya infectada con flebovirus. Solo es visible tras la expresión del segmento M. Si hay membranas microsomales presentes, el precursor se escinde, lo que indica que un factor del huésped lo escinde durante la síntesis de la proteína viral. El complejo de peptidasa señal en la membrana del RE es responsable de la escisión del precursor. Este precursor se transloca al lumen del RE, donde se insertan dos dominios hidrofóbicos con un tercer dominio hidrofóbico escindido entre ellos. [ 6 ]

Grupo emergente de patógenos transmitidos por artrópodos

Los flebovirus son arbovirus que se dividen taxonómicamente en virus transmitidos por garrapatas y por dípteros . Los flebótomos del género Phlebotomus son las principales fuentes de los flebovirus transmitidos por dípteros, con la excepción del virus de la fiebre del Valle del Rift (RVFV), asociado a mosquitos y con una mayor variedad de vectores. El mantenimiento de los virus se completa principalmente a través de la especie vectora mediante transmisión vertical ( transovárica ). La creciente propagación de las especies vectoras ha generado preocupación por la posible introducción del RVFV en zonas susceptibles . Las posibles consecuencias de esta propagación podrían ocasionar cuantiosas pérdidas económicas al perjudicar al ganado.

Se han identificado dos nuevos miembros del flebovirus como agentes causantes de enfermedades humanas traumáticas. En la China rural, el SFTSV , transmitido por garrapatas, se identificó como resultado del aumento de casos de una enfermedad febril combinada con trombocitopenia , leucenocitopenia , disfunción multiorgánica y una alta tasa de letalidad . Tras este descubrimiento, el SFTSV también se notificó en Japón y Corea. América del Norte tuvo un caso similar, que resultó ser el resultado del virus Heartland , transmitido por garrapatas. Estos dos descubrimientos cambiaron la percepción del efecto de los flebovirus transmitidos por garrapatas en relación con la salud pública . Estos descubrimientos provocaron la reclasificación del virus Bhanja (BHAV) dentro del grupo de flebovirus transmitidos por garrapatas. Se han notificado nuevas asociaciones de enfermedades por flebovirus en la zona mediterránea. Algunos ejemplos incluyen el virus de la fiebre de la mosca de la arena de Turquía, el virus Adria , el virus Granada, el virus Adana y el virus Medjerda, entre otros.

El virus Toscana tiene una alta tasa de transmisión vertical, como se demostró en flebótomos mediante infección experimental. Esto sugiere que existe un papel amplificado para los huéspedes vertebrados a pesar de que el mantenimiento en la naturaleza proviene principalmente de los flebótomos. Flebótomo es el nombre que se le da a los miembros de cualquier especie o género de díptero volador hematófago en áreas arenosas. Por ejemplo, "flebótomo" en Estados Unidos se refiere a los tábanos o miembros de la familia Ceratopogonidae . En otras partes del mundo, "flebótomo" se refiere a los miembros de la subfamilia Phlebotominae dentro de Psychodidae . Dos de los tres géneros principales se encontraron en el Viejo Mundo , Phlebotomus y Sergentomyia , y contienen las especies prominentes que transmiten los patógenos virales. El tercer género se encontró en el Nuevo Mundo y se llama Lutzomyia . Otros ejemplos son los mosquitos picadores, o Austrosimulium , una mosca negra que se encuentra en Nueva Zelanda.

Muchos de estos virus provocan algún tipo de fiebre. Las fiebres de Pappataci , o fiebres de Phlebotomus , son fiebres leves de tres días de duración, similares a la gripe y de aparición rápida. Son más frecuentes en zonas endémicas durante los meses de verano, especialmente en agosto, cuando los flebótomos están más activos. Algunos casos más extremos son el virus Toscana, asociado a la meningitis en humanos, y el virus de la fiebre del Valle del Rift, que ha causado epidemias generalizadas en el ganado de África. [ 7 ]

Importancia clínica

Los siguientes virus se han relacionado con enfermedades en humanos: virus Alenquer , [ 8 ] virus Bhanja , [ 9 ] flebovirus Candiru , [ 10 ] virus Chagres , virus de la fiebre de la mosca de la arena de Nápoles , virus Punta Toro , virus de la fiebre del Valle del Rift , virus de la fiebre de la mosca de la arena de Sicilia , virus Toscana, virus Uukuniemi y el virus de la mosca de la arena de Turquía (descubierto en China en 2011). [ 11 ]

Taxonomía

El género Phlebovirus deriva de Phlebotominae, el taxón de vectores de especies como el virus de la fiebre de Nápoles. Su nombre proviene de la raíz griega phlebos, que significa "vena". Anteriormente, la reactividad cruzada serológica definía las especies del género. La dificultad para detectar nuevos flebovirus en ensayos serológicos impulsó un cambio en las reglas de clasificación. Como resultado, las especies virales ahora se definen por una identidad del 95% o superior en las secuencias de aminoácidos de su respectiva ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Actualmente, el género consta de 67 especies. Algunos virus tienen otros artrópodos hematófagos como vectores principales. Ejemplos de esto incluyen los mosquitos para el virus de la fiebre del Valle del Rift y el virus Mukawa, que se ha aislado de garrapatas, pero permanece en Phlebovirus a pesar del cambio común de los virus transmitidos por garrapatas de Phlebovirus a Uukuvirus . Además de las garrapatas y los mosquitos, algunos flebovirus se han aislado de vertebrados como roedores en América y zarigüeyas o perezosos en África. Esta amplia variedad de fuentes muestra la posible presencia de ciclos epidemiológicos diversificados. [ 12 ]

El género contiene las siguientes especies, listadas por su nombre científico y seguidas del virus representativo de cada especie: [ 1 ] [ 13 ]

A partir de 2015, dentro del género Phlebovirus existen cuatro grupos genéticos de flebovirus transmitidos por garrapatas: el grupo SFTS, el grupo Bhanja, el grupo Uukuniemi, [ 14 ] y el grupo Kaisodi. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 "Taxonomía de virus: versión 2025" . Comité Internacional de Taxonomía de Virus . Consultado el 22 de marzo de 2026 .
  2. ↑ "ICTV 9th Report (2011) Bunyaviridae " . Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) . Consultado el 31 de enero de 2019 . Phlebo: se refiere a los vectores flebotomíneos de los virus del grupo de la fiebre de los flebótomos; del griego phlebos, "vena".
  3. ↑ Liddell, HG y Scott, R. (1940). Léxico griego-inglés. Revisado y ampliado por Sir Henry Stuart Jones. Con la colaboración de Roderick McKenzie. Oxford: Clarendon Press.
  4. ↑ Modrow, Susanne; Falke, Dietrich; Truyen, Uwe; Schätzl, Hermann. Virología molecular . Springer. pág. 460. ISBN  978-3-642-20718-1.
  5. ↑ "Ciclo de replicación de los flebovirus" .
  6. ↑ Spiegel, Martin; Plegge, Teresa; Pöhlmann, Stefan (julio de 2016). "El papel de las glicoproteínas de los flebovirus en la entrada, el ensamblaje y la liberación viral" . Viruses . 8 ( 7): 202. doi : 10.3390/v8070202 . ISSN 1999-4915 . PMC 4974537. PMID 27455305 .   
  7. ↑ Tchouassi, David P.; Marklewitz, Marco; Chepkorir, Edith; Zirkel, Florian; Agha, Sheila B.; Tigoi, Caroline C.; Koskei, Edith; Drosten, Christian; Borgemeister, Christian; Torto, Baldwyn; Junglen, Sandra; Sang, Rosemary (abril de 2019). "Flebovirus asociado a moscas de arena con evidencia de anticuerpos neutralizantes en humanos, Kenia" . Enfermedades infecciosas emergentes . 25 (4): 681– 690. doi : 10.3201 / eid2504.180750 . ISSN 1080-6040 . PMC 6433041. PMID 30882303 .   
  8. ^ Travassos da Rosa AP, Tesh RB, Pinheiro FP, Travassos da Rosa JF, Peterson NE (1983). "Caracterización de ocho nuevos arbovirus del serogrupo de fiebre flebótomo (Bunyaviridae: Phlebovirus) de la región amazónica de Brasil" . Soy. J. Trop. Medicina. Hig . 32 (5): 1164– 71. doi : 10.4269/ajtmh.1983.32.1164 . PMID 6312820 . 
  9. ^ Vesenjak-Hirjan J, Calisher CH , Beus I. Marton E. Primera infección clínica natural por el virus Bhanja humano, págs. 1980. En Vesenjak-Hirjan J, Porterfield JS, Arslanagí, c E (ed), Arbovirus en los países mediterráneos: 6º Simposio FEMS. Fischer, Stuttgart, Alemania.
  10. ↑ Palacios, Gustavo; Tesh, Robert; Travassos da Rosa, Amelia; Savji, Nazir; Sze, Wilson; Jainista, Komal; Serge, Robert; Guzmán, Hilda; Guevara, Carolina; Nunes, Marcio; Nunes-Neto, Joaquim; Kochel, Tadeusz; Hutchinson, Stephen; Vasconcelos, Pedro; Lipkin, Ian (2011). "Caracterización del complejo antigénico Candiru (Bunyaviridae: Phlebovirus), un grupo de virus muy diverso y reordenado que afecta a los humanos en América tropical" . Revista de Virología . 85 (8): 3811– 20. doi : 10.1128/JVI.02275-10 . PMC 3126144 . PMID 21289119 .  
  11. ↑ Yu, XJ; Liang, MF; Zhang, SY; Liu, Y.; Li, JD; Sol, YL; Zhang, L.; Zhang, QF; Popov, VL; Li, C.; Qu, J.; Li, Q.; Zhang, YP; Cabello.; Wu, W.; Wang, Q.; Zhan, FX; Wang, XJ; Kan, B.; Wang, SO; Wan, KL; Jing, cuartel general; Lu, JX; Yin, WW; Zhou, H.; Guan, XH; Liu, JF; Bi, ZQ; Liu, GH; Ren, J. (2011). "Fiebre con trombocitopenia asociada a un nuevo bunyavirus en China" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 364 (16): 1523–1532 . doi : 10.1056/NEJMoa1010095 . PMC 3113718 . PMID 21410387 .  
  12. ↑ Calisher, Charles H.; Calzolari, Mattia (mayo de 2021). "Taxonomía de los flebovirus, con énfasis en aquellos transmitidos por flebótomos" . Viruses . 13 ( 5): 918. doi : 10.3390/v13050918 . ISSN 1999-4915 . PMC 8156068. PMID 34063467 .   
  13. ↑ "Lista de especies: Phenuiviridae " . Comité Internacional de Taxonomía de Virus . Consultado el 22 de marzo de 2026 .
  14. ^ Matsuno, K; Weisend, C; Kajihara, M; Matysiak, C; Williamson, BN; Simuunza, M; Mweene, AS; Takada, A; Tesh, RB; Ebihara, H (enero de 2015). "La detección molecular integral de flebovirus transmitidos por garrapatas conduce a la identificación retrospectiva de bunyavirus taxonómicamente no asignados y al descubrimiento de un nuevo miembro del género flebovirus" . J Virol . 89 (1): 594– 604. doi : 10.1128/JVI.02704-14 . PMC 4301164 . PMID 25339769 .  
  15. ^ Matsuno, K; Weisend, C; Kajihara, M; Matysiak, C; Williamson, BN; Simuunza, M; Mweene, AS; Takada, A; Tesh, RB; Ebihara, H (2015). "La detección molecular integral de flebovirus transmitidos por garrapatas conduce a la identificación retrospectiva de bunyavirus taxonómicamente no asignados y al descubrimiento de un nuevo miembro del género flebovirus" . J Virol . 89 (1): 594– 604. doi : 10.1128/JVI.02704-14 . PMC 4301164 . PMID 25339769 .  
  • Garry CE, Garry RF (2004). "Los análisis computacionales de proteómica sugieren que las glicoproteínas del extremo carboxilo de los bunyavirus son proteínas de fusión viral de clase II (beta-penetrenos)" . Theor Biol Med Model . 1:10 . doi : 10.1186/1742-4682-1-10 . PMC 535339. PMID 15544707 .  
  • Curso BS335: Virología
  • Liu DY, Tesh RB, Travassos Da Rosa AP, Peters CJ, Yang Z, Guzman H, Xiao SY (2003). "Relaciones filogenéticas entre miembros del género Phlebovirus (Bunyaviridae) basadas en análisis de secuencias parciales del segmento M" . J. Gen. Virol . 84 (Pt 2): 465–73 . doi : 10.1099/vir.0.18765-0 . PMID 12560581 . 
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