Fotooxigenación

Las reacciones de fotooxigenación se confunden fácilmente con varios procesos que tienen nombres similares (oxidación fotosensibilizada, fotooxidación). Se pueden establecer distinciones claras basándose en tres atributos: oxidación , la participación de la luz y la incorporación de oxígeno molecular en los productos: ^{[ 6 ]}

Los sensibilizadores (denominados "Sens") son compuestos, como los colorantes de fluoresceína , el azul de metileno y los hidrocarburos aromáticos policíclicos , capaces de absorber radiación electromagnética (generalmente en el rango visible del espectro) y transferir esa energía al oxígeno molecular o al sustrato del proceso de fotooxigenación. Muchos sensibilizadores, tanto naturales como sintéticos, se basan en extensos sistemas aromáticos para absorber luz en el espectro visible. ^{[ 4 ]} Cuando los sensibilizadores son excitados por la luz, alcanzan un estado singlete , ¹ Sens*. Este singlete se convierte luego en un estado triplete (más estable), ³ Sens*, mediante cruce entre sistemas . El ³ Sens* es el que reacciona con el sustrato o con ³ O ₂ en los tres tipos de reacciones de fotooxigenación. ^{[ 7 ]}

${\displaystyle {\ce {Sens->[hv]{}^{1}Sens^{\ast }->{}^{3}Sens^{\ast }}}}$

En las estructuras de Lewis clásicas , el oxígeno molecular, O₂ _, se representa con un doble enlace entre los dos átomos de oxígeno. Sin embargo, los orbitales moleculares del O₂ _son en realidad más complejos de lo que sugieren las estructuras de Lewis. El orbital molecular más alto ocupado (HOMO) del O₂ _es un par de orbitales π antienlazantes degenerados , π₂px _* y π₂py _* , ambos ocupados individualmente por electrones desapareados. ^{[ 4 ]} Estos electrones son la causa de que el O₂ sea _un dirradical triplete en el estado fundamental (indicado como ^³O₂ ₎ .

Si bien los HOMO de muchas moléculas estables consisten en orbitales moleculares enlazantes y, por lo tanto, requieren un salto de energía moderado de enlazante a antienlazante para alcanzar su primer estado excitado, la naturaleza antienlazante del HOMO del oxígeno molecular permite una brecha de energía menor entre su estado fundamental y su primer estado excitado. Esto hace que la excitación del O₂ _sea un proceso menos restrictivo energéticamente. En el primer estado excitado del O₂ _, un aumento de energía de 22 kcal/mol desde el estado fundamental, ambos electrones en los orbitales antienlazantes ocupan un orbital π* degenerado, y el oxígeno ahora está en un _estado singlete (indicado como ^¹O₂ ). ^{[ 3 ] ¹O₂} es muy reactivo con una vida media entre 10 y 100 _μs . ^{[ 4 ]} 

^{En las reacciones de tipo I, el 3} Sens* fotoactivado interactúa con el sustrato para generar un radical sustrato , generalmente mediante la ruptura homolítica de un enlace de hidrógeno en el sustrato. Este radical sustrato interactúa entonces con ³ O ₂ (estado fundamental) para generar un radical sustrato-O _2. Este radical suele ser desactivado al abstraer un hidrógeno de otra molécula de sustrato o del disolvente. Este proceso permite la propagación en cadena de la reacción.

Ejemplo: Atrapamiento de oxígeno en intermedios dirradicales

Las reacciones de fotooxigenación de tipo I se utilizan frecuentemente en el proceso de formación y atrapamiento de especies dirradicales . Mirbach et al. informaron sobre una de estas reacciones en la que un compuesto azoico se lisa mediante fotólisis para formar el hidrocarburo dirradical y luego se atrapa de forma gradual por oxígeno molecular: ^{[ 8 ]}

En las reacciones de tipo II, el ³ Sens* transfiere su energía directamente con ³ O ₂ mediante una transición sin radiación para crear ¹ O ₂ . ¹ O ₂ luego se adiciona al sustrato de diversas maneras, incluyendo: cicloadiciones (más comúnmente [4+2]), adición a dobles enlaces para producir 1,2-dioxetanos y reacciones eno con olefinas (la reacción eno de Schenck ). ^{[ 2 ]}

Ejemplo: precursor de la síntesis de prostaglandinas

La cicloadición [4+2] de oxígeno singlete al ciclopentadieno para crear cis -2-ciclopenteno-1,4-diol es un paso común en la síntesis de prostaglandinas . ^{[ 9 ]} La adición inicial de oxígeno singlete, a través de la cicloadición [4+2] concertada, forma un endoperóxido inestable . La reducción posterior del peróxido unido produce los dos grupos alcohol.

En las reacciones de tipo III, se produce una transferencia de electrones entre el ³ Sens* y el sustrato, dando como resultado un _Sens aniónico y un sustrato catiónico . A continuación ^, se produce otra transferencia de electrones en la que el Sens aniónico transfiere un electrón al ³ O₂ para formar el anión superóxido, O₂⁻ _. Esta transferencia devuelve el Sens a su estado fundamental. El anión superóxido y el sustrato catiónico interactúan entonces para formar el producto oxigenado.

Ejemplo: fotooxigenación de indolizina

La fotooxigenación de indolizinas (derivados aromáticos heterocíclicos del indol) se ha investigado tanto en contextos mecanísticos como sintéticos. En lugar de proceder a través de un mecanismo de fotooxigenación de tipo I o tipo II, algunos investigadores han optado por utilizar 9,10-dicianoantraceno (DCA) como fotosensibilizador, lo que conduce a la reacción de un derivado de indolizina con el radical anión superóxido. Cabe señalar que la reacción procede a través de un intermedio catión radical de indolizina que no ha sido aislado (y por lo tanto no se muestra): ^{[ 10 ]}

Los tres tipos de fotooxigenación se han aplicado en el contexto de la síntesis orgánica. En particular, las fotooxigenaciones de tipo II han demostrado ser las más utilizadas (debido a la baja cantidad de energía requerida para generar oxígeno singlete) y se han descrito como "uno de los métodos más potentes para la oxifuncionalización fotoquímica de compuestos orgánicos". ^{[ 11 ]} Estas reacciones pueden llevarse a cabo en todos los disolventes comunes y con una amplia gama de sensibilizadores.

Muchas de las aplicaciones de las fotooxigenaciones de tipo II en síntesis orgánica provienen de las investigaciones de Waldemar Adam sobre la reacción ene del oxígeno singlete con alquenos acíclicos. ^{[ 11 ]} Mediante el efecto cis y la presencia de grupos directores apropiados, la reacción puede incluso proporcionar alta regioselectividad y diastereoselectividad , dos valiosos controles estereoquímicos. ^{[ 12 ]}

La terapia fotodinámica (TFD) utiliza la fotooxigenación para destruir el tejido canceroso . ^{[ 13 ]} Se inyecta un fotosensibilizador en el tumor y luego se expone el tejido a longitudes de onda de luz específicas para excitar el Sens. El Sens excitado generalmente sigue un mecanismo de fotooxigenación de tipo I o II para producir daño oxidativo en las células. El daño oxidativo extenso a las células tumorales las matará. Además, el daño oxidativo a los vasos sanguíneos cercanos causará aglomeración local e interrumpirá el suministro de nutrientes al tumor, matándolo de hambre. ^{[ 14 ]}

Una consideración importante al seleccionar los sensores que se utilizarán en la terapia fotodinámica (TFD) es la longitud de onda específica de la luz que absorberán para alcanzar un estado excitado. Dado que la máxima penetración en los tejidos se logra alrededor de las longitudes de onda de 800  nm, seleccionar sensores que absorban en este rango es ventajoso, ya que permite que la TFD sea efectiva en tumores debajo de la capa más externa de la dermis. La ventana de  luz de 800 nm es la más efectiva para penetrar los tejidos porque, a longitudes de onda menores de 800  nm, la luz comienza a dispersarse por las macromoléculas celulares, y a longitudes de onda mayores de 800  nm, las moléculas de agua comienzan a absorber la luz y convertirla en calor. ^{[ 4 ]}