Tolerancia a los fármacos

La tolerancia o insensibilidad a los fármacos es un concepto farmacológico que describe la disminución de la reacción de los sujetos a un fármaco tras su uso repetido. La tolerancia se desarrolla gradualmente con el tiempo. Aumentar la dosis puede amplificar nuevamente los efectos del fármaco; sin embargo, esto puede acelerar la tolerancia, reduciendo aún más sus efectos. La tolerancia es indicativa del consumo de fármacos, pero no necesariamente se asocia con la dependencia o la adicción . ^{[ 4 ]} El proceso de desarrollo de la tolerancia es reversible (por ejemplo, mediante una pausa en el tratamiento ^{[ 5 ]} ) y puede involucrar factores tanto fisiológicos como psicológicos . ^{[ 6 ]} La tolerancia puede ocurrir con fármacos tomados con fines farmacéuticos o recreativos . ^{[ 7 ]}

También se puede desarrollar tolerancia a los efectos secundarios de los fármacos , ^{[ 8 ]} en cuyo caso la tolerancia es una característica deseable. Una intervención médica que tiene como objetivo aumentar la tolerancia (por ejemplo, la inmunoterapia con alérgenos , en la que se expone a una persona a cantidades cada vez mayores de alérgeno para disminuir sus reacciones alérgicas ) se denomina desensibilización farmacológica . ^{[ 9 ]}

El concepto opuesto a la tolerancia a las drogas es la tolerancia inversa , en cuyo caso la reacción o el efecto del sujeto aumentará tras su uso repetido. Ambas nociones no son incompatibles y la tolerancia a veces puede conducir a la tolerancia inversa. Por ejemplo, los bebedores empedernidos desarrollan inicialmente tolerancia al alcohol (lo que les obliga a beber mayores cantidades para lograr un efecto similar), pero el consumo excesivo de alcohol puede causar daño hepático , lo que los pone en riesgo de intoxicación incluso al beber cantidades muy pequeñas de alcohol. ^{[ 10 ]}

La tolerancia a un fármaco no debe confundirse con la tolerabilidad a un fármaco , que se refiere al grado en que un paciente puede tolerar los efectos adversos manifiestos de un medicamento.

La taquifilaxia es una subcategoría de tolerancia a los fármacos que se refiere a casos de aparición repentina y transitoria de tolerancia tras la administración de un medicamento. ^{[ 11 ]} Esto se observa comúnmente con fármacos que actúan sobre los sistemas nervioso e inmunitario. El mecanismo exacto de la taquifilaxia varía según el fármaco y puede incluir la desensibilización de los receptores, el agotamiento de neurotransmisores o mediadores y la adaptación fisiológica. ^{[ 12 ]}

La tolerancia farmacodinámica comienza cuando la respuesta celular a una sustancia se reduce con el uso repetido. Una causa común de tolerancia farmacodinámica son las altas concentraciones de una sustancia que se une constantemente al receptor , desensibilizándolo a través de la interacción constante. ^{[ 13 ]} Otras posibilidades incluyen una reducción en la densidad del receptor (generalmente asociada con agonistas del receptor), otros mecanismos que conducen a cambios en la frecuencia de disparo del potencial de acción o alteraciones en la transcripción de proteínas entre otras adaptaciones. ^{[ 14 ] [ 15 ]} La tolerancia farmacodinámica a un antagonista del receptor implica lo contrario, es decir, un aumento en la frecuencia de disparo del receptor, un aumento en la densidad del receptor u otros mecanismos.

Si bien la mayoría de los casos de tolerancia farmacodinámica ocurren después de una exposición prolongada a un fármaco, pueden presentarse casos de tolerancia aguda o instantánea (taquifilaxia). ^{[ 16 ]}

La farmacocinética se refiere a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos (ADME). Todos los fármacos psicoactivos se absorben primero en el torrente sanguíneo, se transportan por la sangre a diversas partes del cuerpo, incluido el lugar de acción (distribución), se metabolizan (metabolismo) y, finalmente, se eliminan del organismo (excreción). Todos estos factores son determinantes cruciales de las propiedades farmacológicas de un fármaco, como su potencia, efectos secundarios y duración de acción.

La tolerancia farmacocinética (o tolerancia disposicional) se produce debido a una menor cantidad de la sustancia que llega al sitio de acción. Esto puede deberse a un aumento en la inducción de las enzimas necesarias para la degradación del fármaco, como las enzimas CYP450. Este fenómeno se observa con mayor frecuencia en sustancias como el etanol .

Este tipo de tolerancia es más evidente con la ingestión oral, ya que otras vías de administración de fármacos evitan el metabolismo de primer paso . La inducción enzimática es parcialmente responsable del fenómeno de la tolerancia, en el que el uso repetido de un fármaco reduce su efecto. Sin embargo, este es solo uno de los diversos mecanismos que conducen a la tolerancia.

La tolerancia conductual se produce con el uso de ciertas drogas psicoactivas, donde la tolerancia a un efecto conductual de una droga, como el aumento de la actividad motora por la metanfetamina, se desarrolla con el uso repetido. Puede ocurrir a través del aprendizaje independiente de la droga o como una forma de tolerancia farmacodinámica en el cerebro; el primer mecanismo de tolerancia conductual ocurre cuando uno aprende a superar activamente el deterioro inducido por la droga a través de la práctica. La tolerancia conductual a menudo depende del contexto, es decir, la tolerancia depende del entorno en el que se administra la droga, y no de la droga en sí. ^{[ 17 ]} La sensibilización conductual describe el fenómeno opuesto.