Reacción de acoplamiento de pinacol

Una reacción de acoplamiento de pinacol es una reacción orgánica en la que se forma un enlace carbono-carbono entre los grupos carbonilo de un aldehído o una cetona en presencia de un donador de electrones en un proceso de radicales libres . ^{[ 1 ]} El producto de la reacción es un diol vecinal . La reacción recibe su nombre del pinacol (también conocido como 2,3-dimetil-2,3-butanodiol o tetrametiletilenglicol), que es el producto de esta reacción cuando se realiza con acetona como reactivo. La reacción suele ser un homoacoplamiento, pero también son posibles las reacciones de acoplamiento cruzado intramolecular. El pinacol fue descubierto por Wilhelm Rudolph Fittig en 1859.

El primer paso en el mecanismo de reacción es una reducción de un electrón del grupo carbonilo por un agente reductor —como el magnesio— a una especie de anión radical cetilo . Dos grupos cetilo reaccionan en una reacción de acoplamiento que produce un diol vecinal con ambos grupos hidroxilo desprotonados. La adición de agua u otro donador de protones da lugar al diol. Con el magnesio como donador de electrones, el producto de reacción inicial es un compuesto cíclico de 5 miembros con los dos átomos de oxígeno coordinados al ion Mg²⁺ oxidado ^. Este complejo se rompe por adición de agua con formación de hidróxido de magnesio . El acoplamiento de pinacol puede ir seguido de un reordenamiento de pinacol . Una reacción relacionada es la reacción de McMurry , que utiliza cloruro de titanio(III) o cloruro de titanio(IV) junto con un agente reductor para la formación del complejo metal-diol, y que tiene lugar con un paso adicional de reacción de desoxigenación para proporcionar un producto alqueno .

La reacción de pinacol se ha estudiado intensamente y tolera muchos reductores diferentes , incluidas las síntesis electroquímicas. Se conocen variantes para el homoacoplamiento y el acoplamiento cruzado, reacciones intra e intermoleculares con la diastereo- o enantioselectividad apropiada; ^{[ 2 ]} hasta 2006, la única frontera sin resolver era el acoplamiento cruzado enantioselectivo de aldehídos alifáticos. ^{[ 3 ]} En general, los carbonilos arílicos dan mayores rendimientos que los carbonilos alifáticos, y los diarilos pueden reaccionar espontáneamente con un donador de hidruro en presencia de luz . ^{[ 2 ]}

Aunque se trata de una reducción activa de metales , las reacciones modernas de pinacol toleran sustratos y disolventes próticos ; a veces se realizan en agua . Los grupos éster no reaccionan, pero algunos nitrilos sí. Se han estudiado menos variantes de aza , pero la reacción análoga con iminas produce diaminas . ^{[ 2 ]}

Tradicionalmente, el reductor de pinacol es un metal alcalino o alcalinotérreo , pero estos dan como resultado bajos rendimientos y selectividad. Las sales catalíticas de la mayoría de los metales de transición tempranos y un reductor no metálico (por ejemplo, yoduros ) ofrecen un rendimiento notablemente mejorado, y los ligandos quirales apropiados pueden generar altos excesos enantioméricos. Por el contrario, las sales estequiométricas de metales de transición suelen desoxigenarse al alqueno (la reacción de McMurry ). ^{[ 3 ]}

Alternativamente, la reacción puede realizarse en condiciones de solución electrida : ciertos derivados del ácido tartárico pueden obtenerse con alta diastereoselectividad en un sistema de yoduro de samario(II) y HMPA . ^{[ 4 ]}

La luz cataliza el homoacoplamiento pinacólico de la benzofenona. ^{[ 5 ]} Cuando se utilizan fotosensibilizadores , su naturaleza y la elección adecuada de cocatalizadores apropiados pueden afectar profundamente la estereoquímica de la reacción. Por ejemplo, se utilizó con éxito un colorante orgánico que absorbe la luz roja con cantidades catalíticas de dicloruro de titanoceno y cantidades estequiométricas de éster de Hantzsch como reductor de sacrificio, para permitir el acoplamiento pinacólico diastereoselectivo de aldehídos arílicos. ^{[ 6 ]}

Las aplicaciones de la reacción incluyen el cierre de anillos grandes . Dos ejemplos famosos de acoplamiento de pinacol utilizados en síntesis total son la síntesis total de Taxol de Mukaiyama y la síntesis total de Taxol de Nicolaou . ^{[ 3 ]}