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poliovirus

El poliovirus , agente causal de la polio (también conocida como poliomielitis), es un serotipo de la especie Enterovirus C , de la familia Picornaviridae . [ 1 ] Existen tres s...

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El poliovirus , agente causal de la polio (también conocida como poliomielitis), es un serotipo de la especie Enterovirus C , de la familia Picornaviridae . [ 1 ] Existen tres serotipos de poliovirus , numerados 1, 2 y 3.

El poliovirus está compuesto por un genoma de ARN y una cápside proteica . El genoma es un ARN monocatenario de sentido positivo (+ARNmc) de aproximadamente 7500 nucleótidos de longitud. [ 2 ] La partícula viral tiene un diámetro de unos 30 nm y simetría icosaédrica . Debido a su genoma corto y su composición simple —solo una cadena de ARN y una cubierta proteica icosaédrica sin envoltura que la recubre— , el poliovirus se considera ampliamente el virus significativo más simple. [ 3 ]

El poliovirus es uno de los virus mejor caracterizados y se ha convertido en un sistema modelo útil para comprender la biología de los virus de ARN .

Ciclo de replicación

El ciclo de replicación del poliovirus se inicia mediante la unión al receptor de superficie celular CD155 (1). El virión forma un poro en la membrana celular a través del cual se libera el ARN viral al citoplasma (2). La traducción del ARN viral ocurre mediante un mecanismo mediado por IRES (3). La poliproteína se escinde, generando proteínas virales maduras (4). El ARN de sentido positivo sirve como molde para la síntesis de la cadena negativa complementaria, produciendo ARN de la forma replicativa (RF) de doble cadena (5). Se producen muchas copias de ARN de cadena positiva a partir de la cadena negativa simple (6). Las moléculas de ARN de sentido positivo recién sintetizadas pueden servir como moldes para la traducción de más proteínas virales (7) o pueden ser encapsuladas en una cápside (8), que finalmente genera viriones progenie. La lisis de la célula infectada resulta en la liberación de viriones progenie infecciosos (9). [ 4 ]

El poliovirus infecta las células humanas uniéndose a un receptor similar a la inmunoglobulina , CD155 (también conocido como receptor del poliovirus o PVR) [ 5 ] [ 6 ] en la superficie celular. [ 7 ] La interacción del poliovirus con CD155 facilita un cambio conformacional irreversible de la partícula viral necesario para la entrada del virus. [ 8 ] [ 9 ] Tras la unión a la membrana de la célula huésped , se creía que la entrada del ácido nucleico viral ocurría de dos maneras: mediante la formación de un poro en la membrana plasmática a través del cual el ARN se "inyecta" en el citoplasma de la célula huésped , o mediante la captación del virus por endocitosis mediada por receptores . [ 10 ] Evidencia experimental reciente apoya esta última hipótesis y sugiere que el poliovirus se une a CD155 y es captado por endocitosis. Inmediatamente después de la internalización de la partícula, se libera el ARN viral. [ 11 ]

El poliovirus es un virus de ARN de cadena positiva . Por lo tanto, el genoma encerrado dentro de la partícula viral puede usarse como ARN mensajero y ser traducido inmediatamente por la célula huésped. Al entrar, el virus secuestra la maquinaria de traducción de la célula, causando la inhibición de la síntesis de proteínas celulares en favor de la producción de proteínas específicas del virus. [ 12 ] A diferencia de los ARNm de la célula huésped, el extremo 5'  del ARN del poliovirus es extremadamente largo (más de 700 nucleótidos) y altamente estructurado. Esta región del genoma viral se llama sitio de entrada ribosómica interna (IRES). Esta región consta de muchas estructuras secundarias y 3 o 4 dominios. El dominio 3 es un elemento de ARN auto-plegable que contiene motivos estructurales conservados en varios bucles de tallo estables unidos por dos uniones de cuatro vías. Como el IRES consta de muchos dominios, estos dominios a su vez constan de muchos bucles que contribuyen a la traducción modificada sin una tapa en el extremo 5' al secuestrar los ribosomas. El bucle de interacción del dominio 3 se conoce como tetrabucle GNRA. Los residuos de adenosinas A180 y A181 en el tetrabucle GUAA forman enlaces de hidrógeno mediante interacciones de apareamiento de bases no canónicas con los pares de bases de los receptores C230/G242 y G231/C241, respectivamente. [ 13 ] Las mutaciones genéticas en esta región impiden la producción de proteínas virales. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El primer IRES que se descubrió se encontró en el ARN del poliovirus. [ 17 ]

El ARNm del poliovirus se traduce como un polipéptido largo . Este polipéptido es luego autoclivado por proteasas internas en aproximadamente 10 proteínas virales individuales. No todos los clivajes ocurren con la misma eficiencia. Por lo tanto, las cantidades de proteínas producidas por el clivaje del polipéptido varían: por ejemplo, se producen cantidades menores de 3D pol que de proteínas de la cápside, VP1–4. [ 18 ] : 165 [ 19 ] Estas proteínas virales individuales son: [ 3 ] [ 20 ]

La estructura genómica del poliovirus tipo 1 [ 4 ]
  • 3D pol , una ARN polimerasa dependiente de ARN cuya función es hacer múltiples copias del genoma de ARN viral.
  • 2A pro y 3C pro /3CD pro , proteasas que escinden el polipéptido viral
  • VPg (3B), una pequeña proteína que se une al ARN viral y es necesaria para la síntesis de ARN viral de cadena positiva y negativa.
  • 2BC, 2B, 2C (una ATPasa), [ 21 ] proteínas 3AB, 3A, 3B que componen el complejo proteico necesario para la replicación del virus.
  • VP0, que a su vez se divide en VP2 y VP4, VP1 y VP3, proteínas de la cápside viral

Tras la traducción, la transcripción y la replicación del genoma, procesos que implican una única secuencia, se produce la síntesis de ARN (+). Para que el ARN (+) infectante se replique, deben transcribirse múltiples copias de ARN (−) y utilizarse como moldes para la síntesis de ARN (+). En los complejos de replicación de los ARN (−) y (+) se observan intermediarios replicativos (IR), que son una asociación de moléculas de ARN formadas por un ARN molde y varios ARN en crecimiento de longitud variable. Para la síntesis de cada uno de los ARN de cadena negativa y positiva, la proteína VPg del poliovirus actúa como cebador. La ARN polimerasa dependiente de ARN del poliovirus añade dos nucleótidos de uracilo (UU) a la proteína VPg, utilizando la cola de poli(A) en el extremo 3′ del genoma de ARN monocatenario positivo como patrón para la síntesis del ARN antigénico de cadena negativa. Para iniciar la síntesis de este ARN monocatenario negativo, se necesita el grupo hidroxilo de tirosina de VPg. Sin embargo, para iniciar la síntesis de ARN de cadena positiva, se requiere la uridililación de VPg dependiente de CRE. Esto significa que VPg se utiliza nuevamente como cebador, pero esta vez agrega los dos trifosfatos de uridina utilizando un elemento de replicación cis-activo (CRE) como plantilla. [ 22 ] [ 23 ]

El CRE del poliovirus se identifica como un tallo con pares de bases no alcanzados y un bucle final de 61 nt. El CRE se encuentra en enterovirus. Es un elemento estructural de ARN secundario altamente conservado y se ubica en la región codificante de la poliproteína del genoma. El complejo puede translocarse a la región 5' del genoma que no tiene actividad codificante, a una distancia de al menos 3,7 kb de la ubicación inicial. Este proceso puede ocurrir sin afectar negativamente la actividad. Las copias de CRE no influyen negativamente en la replicación. El proceso de uridililación de VPg que tiene lugar en el CRE requiere la presencia de 3CD pro , una proteína de unión a ARN. Esta se une al CRE de forma directa y específica. Gracias a su presencia, VPg puede unirse al CRE correctamente y la producción primaria procede sin problemas. [ 24 ]

Algunas de las moléculas de ARN (+) se utilizan como plantillas para la síntesis posterior de ARN (−), algunas funcionan como ARNm y otras están destinadas a ser los genomas de los viriones progenie. [ 18 ]

En el ensamblaje de nuevas partículas virales (es decir, el empaquetamiento del genoma de la progenie en una procápside que puede sobrevivir fuera de la célula huésped), incluyendo, respectivamente: [ 18 ] : 161, 165

  • Cinco copias de cada una de las proteínas VP0, VP3 y VP1, cuyos extremos N y VP4 forman la superficie interior de la cápside, se ensamblan en un pentámero, y doce pentámeros forman una procápside. (La superficie externa de la cápside está compuesta por VP1, VP2 y VP3; los extremos C de VP1 y VP3 forman los surcos que rodean cada uno de los vértices; aproximadamente en este momento, las 60 copias de VP0 se dividen en VP4 y VP2).
  • Cada procápside adquiere una copia del genoma del virus, con la proteína VPg aún unida al extremo 5'.

El poliovirus completamente ensamblado abandona los confines de su célula huésped por lisis [ 25 ] de 4 a 6 horas después del inicio de la infección en células de mamíferos cultivadas. [ 26 ] El mecanismo de liberación viral de la célula no está claro, [ 2 ] pero cada célula moribunda puede liberar hasta 10 000 viriones de polio . [ 26 ]

Drake demostró que el poliovirus es capaz de experimentar reactivación por multiplicidad. [ 27 ] Es decir, cuando los poliovirus se irradiaron con luz UV y se les permitió experimentar infecciones múltiples de células huésped, se pudo formar progenie viable incluso a dosis de UV que inactivaban el virus en infecciones únicas. El poliovirus puede experimentar recombinación genética cuando al menos dos genomas virales están presentes en la misma célula huésped. Kirkegaard y Baltimore [ 28 ] presentaron evidencia de que la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRP) cataliza la recombinación mediante un mecanismo de elección de copia en el que la RdRP cambia entre plantillas de ARN monocatenario (+) durante la síntesis de la cadena negativa. La recombinación en los virus de ARN parece ser un mecanismo adaptativo para reparar el daño del genoma. [ 29 ] [ 30 ]

Origen y serotipos

El poliovirus es estructuralmente similar a otros enterovirus humanos ( coxsackievirus , echovirus y rinovirus ), que también utilizan moléculas similares a las inmunoglobulinas para reconocer e ingresar a las células del huésped. [ 6 ] El análisis filogenético de las secuencias de ARN y proteínas del poliovirus sugiere que puede haber evolucionado a partir de un ancestro del virus Coxsackie A del grupo C a través de una mutación en la cápside. [ 31 ] La especiación distintiva del poliovirus probablemente ocurrió como resultado de un cambio en la especificidad del receptor celular de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) (utilizada por los virus Coxsackie A del grupo C) a CD155 , lo que llevó a un cambio en la patogenicidad y permitió que el virus infectara el tejido nervioso.

La tasa de mutación en el virus es relativamente alta incluso para un virus de ARN, con una tasa de sustitución sinónima de 1,0 × 10⁻² sustituciones /sitio/año y una tasa de sustitución no sinónima de 3,0 × 10⁻⁴ sustituciones /sitio/año. [ 32 ] La distribución de bases dentro del genoma no es aleatoria; la adenosina es menos común de lo esperado en el extremo 5' y más común en el extremo 3'. [ 33 ] El uso de codones no es aleatorio; se favorecen los codones que terminan en adenosina y se evitan los que terminan en citosina o guanina . El uso de codones difiere entre los tres genotipos y parece estar impulsado por mutación más que por selección. [ 34 ]

Los tres serotipos del poliovirus, PV-1, PV-2 y PV-3, tienen cada uno una proteína de la cápside ligeramente diferente. Las proteínas de la cápside definen la especificidad del receptor celular y la antigenicidad del virus. El PV-1 es la forma más común que se encuentra en la naturaleza, pero las tres formas son extremadamente infecciosas . [ 35 ] A marzo de 2020, el PV-1 salvaje estaba altamente localizado en regiones de Pakistán y Afganistán. La certificación de la erradicación de la transmisión autóctona del PV-2 salvaje ocurrió en septiembre de 2015, después de haber sido detectado por última vez en 1999, [ 36 ] y en octubre de 2019 para el PV-3 salvaje después de haber sido detectado por última vez en 2012. [ 37 ] Sin embargo, el poliovirus derivado de la vacuna circulante (poliovirus variante, cVDPV) de los tres serotipos continúa circulando y causando parálisis, habiéndose detectado en 32 países en 2023. [ 38 ]

Se utilizan cepas específicas de cada serotipo para preparar vacunas contra la poliomielitis . La vacuna inactivada contra la poliomielitis se prepara mediante la inactivación con formalina de tres cepas de referencia salvajes y virulentas: Mahoney o Brunenders (PV-1), MEF-1/Lansing (PV-2) y Saukett/Leon (PV-3). La vacuna oral contra la poliomielitis contiene cepas vivas atenuadas (debilitadas) de los tres serotipos del poliovirus. El paso de las cepas virales en células epiteliales de riñón de mono introduce mutaciones en el IRES viral y dificulta (o atenúa) la capacidad del virus para infectar el tejido nervioso. [ 26 ]

Los poliovirus se clasificaban anteriormente como una especie distinta perteneciente al género Enterovirus en la familia Picornaviridae . En 2008, el poliovirus dejó de ser reconocido como especie, y los tres serotipos se asignaron a la especie Enterovirus humano C (posteriormente renombrado Enterovirus C ) en el género Enterovirus en la familia Picornaviridae . La especie tipo del género Enterovirus se cambió de Poliovirus a Enterovirus humano C. [ 39 ]

Patogenesia

Micrografía electrónica del poliovirus

El principal determinante de la infección para cualquier virus es su capacidad de entrar en una célula y producir partículas infecciosas adicionales. Se cree que la presencia de CD155 define los animales y tejidos que pueden ser infectados por el poliovirus. El CD155 se encuentra (fuera de los laboratorios) únicamente en las células de humanos, primates superiores y monos del Viejo Mundo . Sin embargo, el poliovirus es estrictamente un patógeno humano y no infecta de forma natural a ninguna otra especie (aunque los chimpancés y los monos del Viejo Mundo pueden infectarse experimentalmente). [ 40 ]

El gen CD155 parece haber estado sujeto a selección positiva . [ 41 ] La proteína tiene varios dominios, de los cuales el dominio D1 contiene el sitio de unión del virus de la polio. Dentro de este dominio, 37 aminoácidos son responsables de la unión al virus.

El poliovirus es un enterovirus . La infección se produce por vía fecal-oral , lo que significa que se ingiere el virus y la replicación viral ocurre en el tracto gastrointestinal . [ 42 ] El virus se elimina en las heces de las personas infectadas. En el 95% de los casos, solo se produce una presencia primaria y transitoria de viremia (virus en el torrente sanguíneo), y la infección por poliovirus es asintomática . En aproximadamente el 5% de los casos, el virus se propaga y se replica en otros sitios como la grasa parda , el tejido reticuloendotelial y el músculo . La replicación viral sostenida causa viremia secundaria y conduce al desarrollo de síntomas menores como fiebre, dolor de cabeza y dolor de garganta. [ 43 ] La poliomielitis paralítica ocurre en menos del 1% de las infecciones por poliovirus. La enfermedad paralítica se produce cuando el virus ingresa al sistema nervioso central (SNC) y se replica en las neuronas motoras de la médula espinal , el tronco encefálico o la corteza motora , lo que provoca la destrucción selectiva de estas neuronas y, en consecuencia , parálisis temporal o permanente. Este es un evento muy raro en bebés, quienes aún poseen anticuerpos contra el poliovirus adquiridos de sus madres. [ 44 ] En casos excepcionales, la poliomielitis paralítica puede causar paro respiratorio y la muerte. En casos de enfermedad paralítica, con frecuencia se observan dolor y espasmos musculares antes de la aparición de debilidad y parálisis. La parálisis suele persistir de días a semanas antes de la recuperación. [ 45 ]

En muchos aspectos, se cree que la fase neurológica de la infección es una desviación accidental de la infección gastrointestinal normal. [ 10 ] Los mecanismos por los cuales el poliovirus ingresa al SNC son poco conocidos. Se han sugerido tres hipótesis no mutuamente excluyentes para explicar su entrada. Todas las teorías requieren viremia primaria. La primera hipótesis predice que los viriones pasan directamente de la sangre al sistema nervioso central cruzando la barrera hematoencefálica independientemente de CD155. [ 46 ] Una segunda hipótesis sugiere que los viriones son transportados desde tejidos periféricos que han estado bañados en sangre virémica, por ejemplo, tejido muscular, a la médula espinal a través de vías nerviosas mediante transporte axonal retrógrado . [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Una tercera hipótesis es que el virus es importado al SNC a través de monocitos o macrófagos infectados . [ 4 ]

La poliomielitis es una enfermedad del sistema nervioso central. Sin embargo, se cree que el CD155 está presente en la superficie de la mayoría o de todas las células humanas. Por lo tanto, la expresión del receptor no explica por qué el poliovirus infecta preferentemente ciertos tejidos. Esto sugiere que el tropismo tisular se determina después de la infección celular. Trabajos recientes han sugerido que la respuesta del interferón tipo I (específicamente la del interferón alfa y beta) es un factor importante que define qué tipos de células apoyan la replicación del poliovirus. [ 50 ] En ratones que expresan CD155 (mediante ingeniería genética) pero carecen del receptor del interferón tipo I, el poliovirus no solo se replica en un repertorio ampliado de tipos de tejido, sino que estos ratones también pueden infectarse oralmente con el virus. [ 51 ]

Evitar el sistema inmunitario

Moléculas de CD155 complejas con una partícula de poliovirus. Imagen reconstruida a partir de microscopía crioelectrónica.

El poliovirus posee dos mecanismos clave para evadir el sistema inmunitario . Primero, puede sobrevivir a las condiciones altamente ácidas del estómago, lo que permite que los virus ingeridos infecten al huésped y se propaguen por todo el cuerpo a través del sistema linfático . [ 3 ] Segundo, debido a su rápida replicación, el virus satura los órganos del huésped antes de que se pueda generar una respuesta inmunitaria. [ 52 ] En la fase de unión, el poliovirus con surcos en la superficie del virión presenta sitios de unión viral ubicados en cavidades en la base de dichos surcos. Estos surcos son demasiado estrechos para el acceso de los anticuerpos , por lo que los sitios de unión viral quedan protegidos de la vigilancia inmunitaria del huésped, mientras que el resto de la superficie del virión puede mutar para evitar la respuesta inmunitaria. [ 53 ]

Las personas expuestas al poliovirus, ya sea por infección o por vacunación con la vacuna antipoliomielítica , desarrollan inmunidad . En individuos inmunes, los anticuerpos contra el poliovirus están presentes en las amígdalas y el tracto gastrointestinal (específicamente anticuerpos IgA ) y son capaces de bloquear la replicación del poliovirus; los anticuerpos IgG e IgM contra el poliovirus pueden prevenir la propagación del virus a las neuronas motoras del sistema nervioso central. [ 26 ] La infección con un serotipo de poliovirus no proporciona inmunidad contra los otros serotipos; sin embargo, los segundos ataques en el mismo individuo son extremadamente raros. [ 54 ]

Erradicación

Un niño recibe la vacuna oral contra la poliomielitis durante una campaña de vacunación infantil en la India en 2002.
poliovirus

La erradicación de la polio , cuyo objetivo es la cesación global permanente de la circulación del poliovirus y, por ende, la eliminación de la poliomielitis (polio) que provoca, es la meta de un esfuerzo multinacional de salud pública iniciado en 1988, liderado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) y la Fundación Rotaria . [ 55 ] Estas organizaciones, junto con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . (CDC) y la Fundación Gates , han encabezado la campaña a través de la Iniciativa Mundial para la Erradicación de la Polio (GPEI). La erradicación exitosa de enfermedades infecciosas se ha logrado en dos ocasiones anteriores: con la viruela en humanos [ 56 ] y la peste bovina en rumiantes . [ 57 ]

La prevención de la propagación de la enfermedad se logra mediante la vacunación . Existen dos tipos de vacuna contra la poliomielitis : la vacuna oral contra la poliomielitis (VPO), que utiliza poliovirus atenuado , y la vacuna inactivada contra la poliomielitis (VPI), que se administra por inyección. La VPO es menos costosa y más fácil de administrar, y puede conferir inmunidad más allá de la persona vacunada, creando inmunidad de contacto . Ha sido la vacuna predominante. Sin embargo, en condiciones de circulación prolongada del virus vacunal en poblaciones con baja cobertura de vacunación, las mutaciones pueden reactivar el virus y producir una cepa causante de la poliomielitis, mientras que la VPO también puede, en raras ocasiones, inducir poliomielitis o una infección asintomática persistente en personas vacunadas, especialmente en aquellas inmunodeficientes . La VPI, al ser inactivada, no conlleva estos riesgos, pero no induce inmunidad de contacto. La VPI es más costosa y la logística de su distribución es más compleja.

Nigeria es el último país en haber detenido oficialmente la transmisión endémica del poliovirus salvaje, con su último caso reportado en 2016. [ 58 ] De las tres cepas de WPV, el último caso salvaje registrado causado por el tipo  2 (WPV2) fue en 1999, y el WPV2 fue declarado erradicado en 2015.  Se sabe que el tipo 3 (WPV3) causó polio por última vez en 2012, y fue declarado erradicado en 2019. [ 59 ] Todos los casos de virus salvaje desde esa fecha se han debido al tipo  1 (WPV1). [ 60 ]

Actualmente, Afganistán y Pakistán son los únicos dos países donde la enfermedad aún se clasifica como endémica. [ 61 ] [ 62 ] Los casos recientes de polio provienen de dos fuentes: el poliovirus " salvaje " original (WPV) y las cepas mutadas de la vacuna oral, mucho más prevalentes, conocidas como poliovirus derivados de la vacuna circulante (cVDPV) o poliovirus variante. Las vacunas contra cada una de las tres cepas salvajes de polio han dado lugar a cepas de cVDPV, siendo la cVDPV2 la más prominente. La cVDPV causó 312 casos confirmados de polio paralítica en todo el mundo en 2024 y se detectó en 21 países. [ 63 ] [ 64 ]

Investigación

ratones transgénicos

Aunque los humanos son los únicos huéspedes naturales conocidos del poliovirus, los monos pueden infectarse experimentalmente y se han utilizado durante mucho tiempo para estudiar este virus. En 1990-91, dos laboratorios desarrollaron un modelo animal pequeño de poliomielitis. Se modificaron genéticamente ratones para que expresaran un receptor humano del poliovirus (hPVR). [ 65 ] [ 66 ]

A diferencia de los ratones normales, los ratones transgénicos con receptor de poliovirus (TgPVR) son susceptibles al poliovirus inyectado por vía intravenosa o intramuscular , y cuando se inyecta directamente en la médula espinal o el cerebro . [ 67 ] Tras la infección, los ratones TgPVR muestran signos de parálisis que se asemejan a los de la poliomielitis en humanos y monos, y los sistemas nerviosos centrales de los ratones paralizados son histocitoquímicamente similares a los de los humanos y los monos. Este modelo de ratón de infección por poliovirus humano ha demostrado ser una herramienta invaluable para comprender la biología y la patogenicidad del poliovirus. [ 68 ]

Se han estudiado a fondo tres tipos distintos de ratones TgPVR: [ 69 ]

  • En los ratones TgPVR1, el transgén que codifica la PVR humana se incorporó al cromosoma 4 del ratón. Estos ratones expresan los niveles más altos del transgén y presentan la mayor sensibilidad al poliovirus. Los ratones TgPVR1 son susceptibles al poliovirus por vía intrarraquídea, intracerebral, intramuscular e intravenosa, pero no por vía oral.
  • Los ratones TgPVR21 han incorporado el gen PVR humano en el cromosoma 13. Estos ratones son menos susceptibles a la infección por poliovirus por vía intracerebral, posiblemente debido a que expresan niveles reducidos de hPVR. Se ha demostrado que los ratones TgPVR21 son susceptibles a la infección por poliovirus mediante inoculación intranasal y pueden ser útiles como modelo de infección de las mucosas . [ 70 ]
  • En los ratones TgPVR5, el transgén humano se encuentra en el cromosoma 12. Estos ratones presentan los niveles más bajos de expresión de hPVR y son los menos susceptibles a la infección por poliovirus.
  • Un cuarto modelo de ratón TgPVR —estos ratones "cPVR" portan ADNc hPVR , impulsado por un promotor de β- actina , y han demostrado ser susceptibles al poliovirus por vía intracerebral, intramuscular e intranasal. Además, estos ratones son capaces de desarrollar la forma bulbar de la polio después de la inoculación intranasal. [ 70 ]

El desarrollo del ratón TgPVR ha tenido un profundo impacto en la producción de la vacuna oral contra la poliomielitis (VPO). Anteriormente, el control de la seguridad de la VPO debía realizarse con monos, ya que solo los primates son susceptibles al virus. En 1999, la Organización Mundial de la Salud aprobó el uso del ratón TgPVR como método alternativo para evaluar la eficacia de la vacuna contra el poliovirus tipo 3. En 2000, el modelo de ratón fue aprobado para ensayos de vacunas contra los poliovirus tipo 1 y tipo 2. [ 71 ]

Modificación genética

Una modificación del poliovirus, denominada PVSRIPO , se probó en ensayos clínicos iniciales como posible tratamiento para el cáncer. [ 72 ] A septiembre de 2022 , se están llevando a cabo varios ensayos clínicos. [ 73 ] [ 74 ]

Una desventaja del virus atenuado utilizado en la vacuna oral contra la polio Sabin es su potencial para causar poliomielitis paralítica asociada a la vacuna (VAPP) en aproximadamente un individuo por cada 2,7  millones de dosis administradas. [ 75 ] Además, el virus vivo también puede circular en poblaciones subvacunadas (poliovirus derivado de la vacuna circulante, cVDPV) y con el tiempo puede revertir a una forma neurovirulenta que causa polio paralítica. [ 75 ] Los investigadores han desarrollado una cepa de vacuna de poliovirus tipo 2 que es genéticamente más estable y menos propensa a recuperar la virulencia que la cepa Sabin2 original, con tres modificaciones genéticas clave. [ 76 ] La vacuna derivada de esta cepa, el nuevo poliovirus oral tipo 2 (nOPV2), recibió autorización de emergencia en 2021 y, posteriormente, autorización completa en diciembre de 2023. [ 77 ] Se están desarrollando vacunas genéticamente estabilizadas dirigidas a los poliovirus tipos 1 y 3, con la intención de que eventualmente reemplacen por completo a las vacunas Sabin. [ 78 ]

Historia

Descubrimiento

El poliovirus fue aislado por primera vez en 1909 por Karl Landsteiner y Erwin Popper . [ 35 ] La estructura del virus fue dilucidada por primera vez en 1958 mediante difracción de rayos X por un equipo del Birkbeck College dirigido por Rosalind Franklin , [ 79 ] [ 80 ] mostrando que el poliovirus tiene simetría icosaédrica. [ 81 ]

genoma

En 1981, el genoma del poliovirus fue publicado por dos equipos de investigadores diferentes: por Vincent Racaniello y David Baltimore en el MIT [ 82 ] y por Naomi Kitamura y Eckard Wimmer en la Universidad de Stony Brook . [ 83 ]

Estructura

La estructura tridimensional del poliovirus fue determinada en 1985 por James Hogle en el Instituto de Investigación Scripps utilizando cristalografía de rayos X. [ 84 ]

Clonación

Modelo de la proteína CD155 que se une al poliovirus (mostrado en color púrpura).

En 1981, Racaniello y Baltimore utilizaron la tecnología de ADN recombinante para generar el primer clon infeccioso de un virus de ARN animal, el poliovirus. Se introdujo ADN que codificaba el genoma de ARN del poliovirus en células de mamíferos cultivadas y se produjo poliovirus infeccioso. [ 85 ] La creación del clon infeccioso impulsó la comprensión de la biología del poliovirus y se ha convertido en una tecnología estándar utilizada para estudiar muchos otros virus.

Síntesis

En 2002, el grupo de Eckard Wimmer en la Universidad de Stony Brook logró sintetizar el poliovirus a partir de su código químico, produciendo el primer virus sintético del mundo. [ 86 ] Los científicos primero convirtieron la secuencia de ARN publicada del poliovirus, de 7741 bases de longitud, en una secuencia de ADN, ya que el ADN era más fácil de sintetizar. Se obtuvieron fragmentos cortos de esta secuencia de ADN por correo y se ensamblaron. El genoma viral completo fue luego ensamblado por una empresa de síntesis de genes . Se incorporaron diecinueve marcadores al ADN sintetizado, para que pudiera distinguirse del poliovirus natural. Se utilizaron enzimas para convertir el ADN de nuevo en ARN, su estado natural. Luego se utilizaron otras enzimas para traducir el ARN en un polipéptido, produciendo partículas virales funcionales. Todo este minucioso proceso duró dos años. El virus sintético recién creado se inyectó en ratones transgénicos PVR, para determinar si la versión sintética era capaz de causar la enfermedad. El virus sintético fue capaz de replicarse, infectar y causar parálisis o muerte en los ratones. Sin embargo, la versión sintética era entre 1.000 y 10.000 veces más débil que el virus original, probablemente debido a uno de los marcadores añadidos. [ 87 ]

Referencias

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