Ponatinib

Ponatinib , comercializado bajo la marca Iclusig , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) . ^{[ 4 ]} Fue desarrollado por Ariad Pharmaceuticals . Es un inhibidor de la tirosina quinasa de acción múltiple . ^{[ 6 ]} Algunas formas de leucemia mieloide crónica, aquellas que presentan la mutación T315I, son resistentes a las terapias actuales como imatinib . Ponatinib ha sido diseñado para ser eficaz contra este tipo de tumores. ^{[ 7 ]}

Ponatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2012, ^{[ 8 ]} y en la Unión Europea en julio de 2013. ^{[ 5 ]}

Ponatinib está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo y leucemia mieloide crónica. ^{[ 4 ]}

En marzo de 2024, la FDA amplió la indicación para incluir el tratamiento, con quimioterapia, para adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo de diagnóstico reciente. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una suspensión clínica parcial en la inscripción de nuevos ensayos para ponatinib en octubre de 2013, debido a un mayor número de coágulos sanguíneos observados en pacientes que tomaban el medicamento. ^{[ 11 ]} El ensayo EPIC fue cancelado posteriormente en octubre de 2013. ^{[ 12 ]} Estudios posteriores de 449 pacientes tratados durante 4 años con ponatinib para la leucemia mieloide crónica en fase crónica encontraron las siguientes reacciones adversas. 150 pacientes experimentaron eventos oclusivos arteriales cardiovasculares (21% de los pacientes), vasculares periféricos (12%) y cerebrovasculares (9%). Se produjeron eventos tromboembólicos venosos en el 6% de los pacientes. Los eventos adversos de cualquier grado más comunes incluyeron hipertensión (69%), erupción cutánea (63%), dolor abdominal (48%), fatiga (47%), dolor de cabeza (43%), isquemia arterial (42%), piel seca (42%), estreñimiento (41%), artralgia (32%), náuseas (28%), pirexia (26%), neuropatía periférica (24%), mialgia (24%), dolor en las extremidades (23%), dolor de espalda (21%) y diarrea (20%). Además, se han notificado casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible . ^{[ 13 ]} Recientemente, se desarrolló un análogo de ponatinib que conservó la eficacia antitumoral pero presentó una toxicidad cardiovascular reducida en modelos experimentales. ^{[ 14 ]}

En 2010, Ariad anunció los resultados de un estudio de fase I de ponatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica resistente y refractaria, así como en pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+). El estudio demostró que, en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica tratados con ponatinib, el 66 % de los pacientes participantes en el ensayo lograron una respuesta citogenética importante, incluyendo el 100 % de los pacientes que también presentaban la mutación T315I.

El ensayo pivotal de fase II PACE (Ponatinib Ph+ ALL and chronic myeloid leukemia Evaluation) comenzó a reclutar pacientes en septiembre de 2010 y está diseñado para proporcionar datos clínicos definitivos para la aprobación regulatoria en este contexto. Se informaron buenos resultados en diciembre de 2012. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

El ensayo de fase III EPIC (Evaluación de Ponatinib versus Imatinib en la leucemia mieloide crónica) comenzó en junio de 2012 ^{[ 17 ]} y se detuvo ^{[ 12 ]} el 18 de octubre de 2013.

El objetivo principal de ponatinib es BCR-ABL , una tirosina quinasa anómala que caracteriza la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo. La leucemia mieloide crónica se caracteriza por una producción excesiva y descontrolada de glóbulos blancos por la médula ósea debido a una anomalía genética que produce la proteína BCR-ABL. Tras una fase crónica de producción excesiva de glóbulos blancos, la leucemia mieloide crónica suele evolucionar a fases más agresivas, como la crisis acelerada o la crisis blástica. La leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo es un subtipo de leucemia linfoblástica aguda que porta el cromosoma Ph+ que produce BCR-ABL. Tiene un curso más agresivo que la leucemia mieloide crónica y a menudo se trata con una combinación de quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa. Dado que ambas enfermedades expresan la proteína BCR-ABL, esto las haría potencialmente susceptibles al tratamiento con ponatinib. El gen BCR-ABL se detecta en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica.