Poxitrina

Las poxitrinas o ácidos grasos poliinsaturados dihidroxi- E , Z , E ( AGPI dihidroxi- E , Z , E ) son metabolitos de AGPI que poseen dos residuos hidroxilo y tres dobles enlaces conjugados en serie con una configuración cis-trans E , Z , E . Las poxitrinas presentan propiedades inhibidoras de plaquetas que no se encuentran en isómeros con tres dobles enlaces conjugados de geometría diferente. La configuración E , Z , E única de las poxitrinas podría ser relevante para el tratamiento de afecciones y enfermedades humanas que implican la activación patológica de plaquetas.

Tipos

Las poxitrinas son metabolitos del ácido docosahexaenoico (DHA), el ácido araquidónico (AA) y el ácido α-linolénico (ALA). Las poxitrinas derivadas del AA se denominan linotrinas. ^{[ 1 ]}

PDX

La protectina DX (PDX) es quizás la poxitrina más prominente. No debe confundirse con su isómero, la protectina D1 (PD1). La PD1 es estructuralmente idéntica a la PDX, excepto que sus tres dobles enlaces conjugados 11 E ,13 E ,15 Z tienen la configuración E , E , Z. Tanto la PDX como la PD1 poseen una potente actividad antiinflamatoria como mediadores pro-resolutivos especializados (SPM), pero solo la PDX inhibe las respuestas de agregación plaquetaria humana. ^{[ 2 ]} La actividad antiplaquetaria de la PDX se comparte con otros PUFA dihidroxi- E , Z , E , pero no con PUFA dihidroxi que tienen una configuración E , E , E o E , E , Z. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

Las células producen PDX metabolizando DHA mediante doble oxigenación con una 15-lipoxigenasa para formar el intermedio 10 R ,17 S -hidroxiperoxi que se reduce a su producto 10 R ,17 S -hidroxilo, PDX, probablemente por la glutatión peroxidasa 1 citosólica (GPX1). ^{[ 2 ]} El metabolismo en serie por dos lipoxigenasas diferentes o por una lipoxigenasa y un citocromo P45 en un 1 Z ,4 Z ,7 Z -PUFA también puede producir un producto 1,7-dihidroxi 2 E ,4 Z ,6 E.

Otras poxitrinas

El 10 R ,17 S -diHDHA es el diastereómero 10 R del PDX, y el residuo hidroxilo 10 R se forma por acción de la COX-2 tratada con aspirina o de un citocromo P450.
Se ha observado 8S ,15S - diHETE en tejidos de cobaya, probablemente producido mediante la doble oxigenación de AA por una 15-lipoxigenasa (probablemente ALOX15 ) o metabolismo en serie por dos enzimas. ^[⁴^]
El 10S ,17S - diHDHA es el isómero cis-trans 13Z de la 10-epi-protectina D (que tiene un doble enlace 13E en su lugar). El 10S , 17S - diHDHA se forma in vitro por leucocitos humanos estimulados y posee actividad antiinflamatoria SPM . ^[⁵^]
7-epi-MaR1 es un isómero de maresina1 y, asimismo, posee actividad SPM. ^{[ 2 ]}

Linotrina

La linotrina-1 y la linotrina-2 se encuentran entre los cuatro metabolitos isómeros producidos al incubar ALA con ALOX15B . ^{[ 6 ]} No está claro en qué medida se forman las linotrinas en las células o in vitro.

Actividad

Los agentes estimulantes como el colágeno dependen de las plaquetas para producir y liberar tromboxano A ₂ (TXA ₂ ) para mediar y/o aumentar su actividad agregante. 10 R ,17 S -diHDHA, y PDX en un grado ligeramente menor, inhiben la respuesta de agregación plaquetaria humana al colágeno en concentraciones ≥ 100–200 nanomolares . Esto parece reflejar la capacidad de las poxitrinas para inhibir las actividades de COX-1 y COX-2 , bloqueando así la producción de TXA ₂ e interfiriendo con la activación del receptor de tromboxano por TXA ₂ . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Las linotrinas parecen utilizar un mecanismo similar y tener potencias similares o ligeramente inferiores. ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]} Sin embargo, las linotrinas son de 20 a 100 veces más potentes en la inhibición de la agregación plaquetaria humana en comparación con el 5-HETE y el 12-HETE, dos eicosanoides que contienen monohidroxilo y una configuración de doble enlace conjugado E,Z . ^{[ 7 ]} Aún no se han probado otras poxitrinas biológicamente activas, pero se prevé que posean actividad antiplaquetaria.

Referencias

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