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Mediadores especializados en la resolución de conflictos

Los mediadores pro-resolutivos especializados ( SPM , también escritos como mediadores pro-resolutivos especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señaliza...

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Los mediadores pro-resolutivos especializados ( SPM , también escritos como mediadores pro-resolutivos especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por una o una combinación de enzimas lipoxigenasa , ciclooxigenasa y monooxigenasa del citocromo P450 . Los estudios preclínicos , principalmente en modelos animales y tejidos humanos, implican a los SPM en la orquestación de la resolución de la inflamación . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los miembros prominentes incluyen las resolvinas y las protectinas .

Las SPM se suman a la larga lista de otros agentes fisiológicos que tienden a limitar la inflamación (véase Inflamación §  Resolución ), incluidos los glucocorticoides , la interleucina 10 (una citocina antiinflamatoria), el antagonista del receptor de interleucina 1 (un inhibidor de la acción de la citocina proinflamatoria interleucina 1 ), la anexina A1 (un inhibidor de la formación de metabolitos proinflamatorios de los AGPI y las resolvinas gaseosas), el monóxido de carbono (véase Monóxido de carbono §  Fisiología ), el óxido nítrico (véase Óxido nítrico §  Funciones biológicas ) y el sulfuro de hidrógeno (véase Sulfuro de hidrógeno §§ Biosíntesis yfunción de señalización ). [ 4 ] [ 5 ] 

Aún no se han definido con precisión las funciones absolutas y relativas de los SPM, junto con otros agentes antiinflamatorios fisiológicos , en la resolución de las respuestas inflamatorias humanas. Los estudios sugieren que los SPM sintéticos resistentes a la inactivación metabólica son prometedores como herramientas farmacológicas clínicamente útiles para prevenir y resolver una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas , así como la destrucción tisular y la morbilidad que estas provocan. Según estudios en modelos animales, las enfermedades inflamatorias que podrían tratarse con análogos de SPM metabólicamente resistentes incluyen no solo respuestas patológicas y dañinas a los tejidos invasores, sino también una amplia gama de afecciones patológicas en las que la inflamación es un factor contribuyente, como enfermedades inflamatorias alérgicas (p. ej., asma , rinitis ), enfermedades autoinmunes (p. ej. , artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico ), psoriasis , aterosclerosis que provoca infartos y accidentes cerebrovasculares , diabetes tipo 1 y tipo 2 , síndrome metabólico y ciertos síndromes de demencia (p. ej., enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington ). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Muchos de los SPM son metabolitos de ácidos grasos omega-3 y se ha propuesto que son responsables de las acciones antiinflamatorias que se atribuyen a las dietas ricas en ácidos grasos omega-3. [ 6 ]

Historia

Durante la mayor parte de su período inicial de estudio, las respuestas inflamatorias agudas se consideraron reacciones autolimitadas del sistema inmunitario innato a organismos extraños invasores, lesiones tisulares y otras agresiones. Estas reacciones fueron orquestadas por varios agentes de señalización solubles, tales como a) factores quimiotácticos de oligopéptidos N-formilados derivados de organismos extraños (por ejemplo, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ); b) componentes del complemento C5a y C3a que son factores quimiotácticos formados durante la activación del sistema del complemento sanguíneo del huésped por organismos invasores o tejidos lesionados; y c) citocinas proinflamatorias derivadas de células del huésped (por ejemplo, interleucina 1s ), quimiocinas proinflamatorias derivadas del huésped (por ejemplo, CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), factor activador de plaquetas y metabolitos de PUFA, incluidos en particular leucotrienos (por ejemplo, LTB4 ), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (por ejemplo, 5-HETE , 12-HETE ), el ácido heptadecatrienoico hidroxilado , 12-HHT y oxoeicosanoides (por ejemplo, 5-oxo-ETE ). Estos agentes funcionaron como señales proinflamatorias al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales; activando células proinflamatorias unidas a los tejidos, como mastocitos y macrófagos ; y atrayendo a sitios inflamatorios nacientes y activando neutrófilos circulantes , monocitos , eosinófilos , células T gamma delta y células T asesinas naturales . Las células citadas luego procedieron a neutralizar organismos invasores, limitar el daño tisular e iniciar la reparación del tejido. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria clásica se consideró totalmente regulada por los agentes de señalización solubles. Es decir, los agentes se formaron, orquestaron una respuesta celular inflamatoria, pero luego se disiparon para permitir la resolución de la respuesta. [ 7 ] Sin embargo, en 1974, Charles N. Serhan , Mats Hamberg y Bengt Samuelsson descubrieron que los neutrófilos humanos metabolizan el ácido araquidónico en dos nuevos productos que contienen 3 residuos de hidroxilo y 4enlaces dobles , a saber, ácido 5,6,15-trihidroxi-7,9,11,13-icosatetraenoico y ácido 5,14,15-trihidroxi-6,8,10,12-icosatetraenoico. [ 8 ] [ 9 ] Estos productos ahora se denominan lipoxina A4 y B4, respectivamente. Si bien inicialmente se encontró que tenían actividad in vitro, lo que sugería que podrían actuar como agentes proinflamatorios, Serhan y colegas y otros grupos encontraron que las lipoxinas, así como un gran número de metabolitos recientemente descubiertos de otros PUFA, poseen actividades principalmente, si no exclusivamente, antiinflamatorias y, por lo tanto, pueden ser cruciales para causar la resolución de la inflamación. En esta visión, las respuestas inflamatorias no son autolimitantes, sino que están limitadas por la formación de un grupo particular de metabolitos de PUFA que contrarrestan las acciones de las señales proinflamatorias. [ 10 ] Posteriormente, estos metabolitos de PUFA se clasificaron juntos y se denominaron mediadores pro-resolutivos especializados (es decir, SPM). [ 11 ]

Inflamación

La producción y las actividades de las SPM sugieren una nueva perspectiva de la inflamación, en la que la respuesta inicial a organismos extraños, lesiones tisulares u otras agresiones implica numerosas moléculas de señalización celular solubles que no solo reclutan diversos tipos celulares para promover la inflamación, sino que, simultáneamente, inducen a estas células a producir SPM, las cuales retroalimentan a sus células progenitoras y a otras células para atenuar su actividad proinflamatoria y promover la reparación. La resolución de una respuesta inflamatoria es, por lo tanto, un proceso activo, en lugar de autolimitante, que se pone en marcha, al menos en parte, por los mediadores proinflamatorios iniciales (por ejemplo, prostaglandina E2 y prostaglandina D2 ), los cuales instruyen a las células pertinentes para que produzcan SPM y adopten un fenotipo más antiinflamatorio. La resolución de la respuesta inflamatoria normal, entonces, puede implicar el cambio en la producción de metabolitos PUFA proinflamatorios a antiinflamatorios. Las respuestas inflamatorias excesivas a una agresión, así como muchas respuestas inflamatorias patológicas que contribuyen a diversas enfermedades como la aterosclerosis , la obesidad , la diabetes , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad inflamatoria intestinal , etc. (véase Inflamación §  Trastornos ) pueden reflejar, en parte, un fallo en este cambio de clase. Las enfermedades causadas o empeoradas por respuestas inflamatorias no adaptativas pueden ser susceptibles de tratamiento con SPM o SPM sintéticos que, a diferencia de los SPM naturales, resisten la inactivación metabólica in vivo. [ 12 ] [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] Los SPM poseen actividades superpuestas que actúan para resolver la inflamación. Los SPM (normalmente más de uno para cada acción enumerada) tienen las siguientes actividades antiinflamatorias en los tipos de células indicados, según se define en estudios con modelos animales y humanos: [ 1 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Las SPM también estimulan respuestas antiinflamatorias y reparadoras de tejidos en células epiteliales , células endoteliales , fibroblastos , células musculares lisas , osteoclastos , osteoblastos , células caliciformes y podocitos renales [ 1 ] , además de activar el sistema de hemooxigenasa de las células, aumentando así la producción del gasotransmisor protector de tejidos, monóxido de carbono (véase Monóxido de carbono §  Fisiología ), en los tejidos inflamados. [ 18 ]

Bioquímica

Los SPM son metabolitos del ácido araquidónico (AA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) o n −3 DPA (es decir, ácido docosapentaenoico 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z o ácido clupanodónico); estos metabolitos se denominan lipoxinas (Lx), resolvinas (Rv), protectinas (PD) (también denominadas neuroprotectinas [NP]) y maresinas (MaR). El EPA, el DHA y el n −3 DPA son ácidos grasos n −3; se propone que sus conversiones a SPM son un mecanismo por el cual los ácidos grasos n −3 pueden mejorar las enfermedades inflamatorias (véase Ácido graso omega-3 § Inflamación ). [ 19 ] Los SPM actúan, al menos en parte, activando o inhibiendo las células mediante la unión a receptores celulares específicos y, por lo tanto, activando o inhibiendo la activación de los mismos . 

Lipoxinas

Las células humanas sintetizan LxA4 y LxB4 mediante la metabolización en serie del ácido araquidónico (ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) con a) ALOX15 (o posiblemente ALOX15B ) seguido de ALOX5 ; b) ALOX5 seguido de ALOX15 (o posiblemente ALOX15B); o c) ALOX5 seguido de ALOX12 . Las células y, de hecho, los humanos tratados con aspirina forman las lipoxinas 15 R -hidroxi epímeras de estas dos 15 S -lipoxinas, a saber, 15-epi-LXA4 y 15-epi-LXB4, a través de una vía que involucra a ALOX5 seguido de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tratada con aspirina. La COX-2 tratada con aspirina, aunque inactiva en la metabolización del ácido araquidónico a prostanoides , metaboliza este PUFA a ácido 15 R -hidroperoxi-eicosatetraenoico, mientras que la vía ALOX15 (o ALOX15B) metaboliza el ácido araquidónico a ácido 15 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico. Las dos lipoxinas desencadenadas por aspirina (AT-lipoxinas) o epi-lipoxinas difieren estructuralmente de LxA4 y LxB4 solo en la quiralidad S versus R de su residuo 15-hidroxilo. Numerosos estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales y en humanos pueden estimular las células al unirse a ciertos receptores en estas células. [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (ETE significa ácido eicosatetraenoico), las actividades principales y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

Resolvinas

Las resolvinas son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 , EPA, DHA y ácido docosapentaenoico 7Z , 10Z , 13Z ,16Z , 19Z ( n - 3 DPA). Estos tres ácidos grasos omega-3 son abundantes en pescados de agua salada, aceites de pescado y otros mariscos. [ 19 ] El n -3 DPA (también llamado ácido clupanodónico) debe distinguirse de su isómero n -6 DPA, es decir, ácido docosapentaenoico 4Z , 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , también llamado ácido osbond.

resolvinas derivadas de la EPA

Las células metabolizan el EPA (ácido eicosapentaenoico 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z ) mediante una o varias monooxigenasas del citocromo P450 (en los tejidos infectados, un citocromo P450 bacteriano puede proporcionar esta actividad) o ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a 18 R -hidroperoxi-EPA, que luego se reduce a 18 R -hidroxi-EPA y se metaboliza aún más por ALOX5 a 5 S -hidroperoxi-18 R -hidroxi-EPA; este último producto puede reducirse a su producto 5,18-dihidroxi, RvE2, o convertirse en su 5,6-epóxido y luego ser procesado por una epóxido hidrolasa para formar un derivado 5,12,18-trihidroxi, RvE1. In vitro, ALOX5 puede convertir 18 S -HETE en el análogo 18 S de RvE1 denominado 18 S -RvE1. 18 R -HETE o 18 S -HETE también pueden ser metabolizados por ALOX15 a su 17 S -hidroperoxi y luego reducidos a su producto 17 S -hidroxi, Rv3. Rv3, como se detectó en estudios in vitro, es una mezcla dihidroxi de isómeros 18 S -dihidroxi (es decir, 18 S -RvE3) y 18 R -dihidroxi (es decir, 18 R -RvE3), ambos de los cuales, de manera similar a los otros metabolitos mencionados anteriormente, poseen una potente actividad SPM en modelos in vitro y/o animales. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Los estudios in vitro encuentran que ALOX5 puede convertir 18 S -hidroperoxi-EPA en el análogo 18 S -hidroxi de RvE2 denominado 18 S -RvE2. Sin embargo, 18 S -RvE2 tiene poca o ninguna actividad SPM [ 26 ] y por lo tanto no se considera un SPM aquí. La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (EPA significa ácido eicosapentaenoico), las principales actividades y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

resolvinas derivadas del DHA

Las células metabolizan el DHA (ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosahexaenoico) por ALOX15 o una monooxigenasa(s) del citocromo P450 (las bacterias pueden suministrar la actividad del citocromo P450 en los tejidos infectados) o ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a 17 S -hidroperoxi-DHA que se reduce a 17 S -hidroxi-DHA. ALOX5 metaboliza este intermediario a a) 7 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que luego se reduce a su análogo 7 S ,17 S -dihidroxi, RvD5; b) 4 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que se reduce a su análogo 4 S ,17 S -dihidroxi, RvD6; c) 7 S ,8 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a productos 7,8,17-trihidroxi y 7,16,17-trihidroxi, RvD1 y RvD2, respectivamente; y d) 4 S ,5 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a productos 4,11,17-trihidroxi y 4,5,17-trihidroxi, RvD3 y RvD4, respectivamente. Estos seis RvD poseen un residuo 17 S -hidroxi; sin embargo, si la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina es la enzima iniciadora, contienen un residuo 17 R -hidroxi y se denominan 17 R -RvD, RvD activados por aspirina o AT-RvD 1 a 6. En ciertos casos, las estructuras finales de estos AT-RvD se asumen por analogía con las estructuras de sus contrapartes RvD. Los estudios han encontrado que la mayoría (y presumiblemente todos) de estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y/o en modelos animales. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 30 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales, las principales actividades con citas y los receptores celulares diana de las resolvinas de la serie D.

  • La distribución y las funciones principales de GPR32, FPR2, TRPV1 y TRPV3 se describen en la sección anterior sobre resolvinas derivadas del EPA; TRPA1 es un canal iónico quimiosensor ubicado en la membrana plasmática de muchos tipos de células humanas; TRPV4, también denominado canal activado osmóticamente relacionado con el receptor vanilloide (VR-OAC) y canal de potencial de receptor transitorio similar a OSM9 miembro 4 (OTRPC4)2, participa en múltiples funciones y disfunciones fisiológicas. Con respecto al SPMS, ambos receptores median la percepción de diversas formas de dolor desencadenado por la inflamación. [ 1 ] [ 24 ]
  • El producto inicial de la acción de la 15-lipoxigenasa sobre el DHA es el ácido 17 S -hidroperoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z , 13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17-HpDHA), que posteriormente puede ser reducido rápidamente por la glutatión peroxidasa celular a ácido 17 S -hidroxi-4 Z ,7 Z , 10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17-HDHA). El 17-HDHA posee una potente actividad antiinflamatoria y ha sido clasificado como un SPM, aunque no como una resolvina. [ 34 ] [ 35 ] De manera similar, el ácido 14 S ,20 R -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 E -docosahexaenoico, aunque aún no se le ha asignado un número RvD, califica como un SPM relacionado con RvD. Es un metabolito de DHA producido por eosinófilos de ratón, detectado en el líquido peritoneal de ratones sometidos a peritonitis experimental , y posee la capacidad de inhibir el influjo de leucocitos en el peritoneo de los ratones. [ 25 ] [ 36 ] Finalmente, se ha demostrado que dos conjugados de sulfuro de resolvina (ácido 8-glutatiónil,7,17-dihidroxi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoico y ácido 8-cisteinilglicinil,7,17-dihidroxi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoico) se forman a partir de su precursor 7,17-dihidroxi por células in vitro, aceleran la regeneración de lesiones experimentales en gusanos planaria y tienen una potente actividad antiinflamatoria en varios sistemas modelo in vitro. [ 37 ]

resolvinas derivadas de n −3 DPA

Las resolvinas derivadas de n −3 DPA (es decir, ácido 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosapentaenoico) se han identificado recientemente como SPM. En el sistema modelo utilizado para identificarlas, las plaquetas humanas pretratadas con aspirina para formar COX-2 acetilada o con la estatina atorvastatina para formar COX-2 S -nitrosilada , modifican así la actividad de esta enzima. La enzima modificada metaboliza n −3 DPA a un intermedio 13 R -hidroperoxi-n−3 DPA que se transfiere a los neutrófilos humanos cercanos ; estas células luego metabolizan el intermedio a cuatro metabolitos polihidroxilados denominados resolvina T1 (RvT1), RvT2, RvT3 y RvT4. Estas resolvinas de la serie T también se forman en ratones sometidos a respuestas inflamatorias experimentales y tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo; Son particularmente eficaces para reducir la inflamación sistémica y aumentar la supervivencia de ratones inyectados con dosis letales de bacterias E. coli . [ 25 ] [ 38 ] [ 39 ] Otro conjunto de resolvinas n−3 DPA recientemente descritas, RvD1 n−3 , RvD2 n−3 , y RvD5 n−3 , han sido nombradas en base a sus presuntas analogías estructurales con las resolvinas derivadas de DHA RvD1, RvD2 y RvD5, respectivamente. Estas tres resolvinas derivadas de n −3 DPA no han sido definidas con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o el isomerismo cis-trans de sus dobles enlaces pero poseen una potente actividad antiinflamatoria en modelos animales y células humanas; también tienen acciones protectoras al aumentar la supervivencia de ratones sometidos a sepsis por E. coli . [ 39 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

Protectinas/neuroprotectinas

protectinas/neuroprotectinas derivadas del DHA

Las células metabolizan el DHA mediante ALOX15, mediante una monooxigenasa del citocromo P450 bacteriana o de mamíferos (Cyp1a1, Cyp1a2 o Cyp1b1 en ratones; véase CYP450 §§ Familias CYP en humanos yP450 en otras especies ) o mediante la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a intermediarios 17 S -hidroperoxi o 17 R -hidroperoxi (véase la subsección anterior); Este intermediario se convierte luego en un epóxido 16S , 17S que luego se hidroliza (probablemente por una epóxido hidrolasa soluble) a protectina D1 (PD1, también denominada neuroprotectina D1 [NPD1] cuando se forma en el tejido neural). [ 2 ] PDX se forma por el metabolismo del DHA por dos lipoxigenasas en serie, probablemente una 15-lipoxigenasa y ALOX12 . 22-Hidroxi-PD1 (también denominada 22-hidroxi-NPD1) se forma por la oxidación omega de PD1 probablemente por una enzima citocromo P450 no identificada . Si bien los productos de la oxidación omega de la mayoría de los metabolitos de PUFA bioactivos son mucho más débiles que sus precursores, 22-hidroxi-PD1 es tan potente como PD1 en ensayos inflamatorios. Aspirina-triggered-PD1 (AT-PD1 o AP-NPD1) es el diastereómero 17R -hidroxi de PD1 formado por el metabolismo inicial de DHA por COX-2 tratada con aspirina o posiblemente una enzima citocromo P450 a 17 R -hidroxi-DHA y su metabolismo posterior posiblemente de manera similar a la que forma PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), el diastereómero 10 S -hidroxi de PD1, se ha detectado en pequeñas cantidades en neutrófilos humanos . Si bien su vía sintética in vivo no se ha definido, 10-epi-PD1 tiene actividad antiinflamatoria. [ 25 ] [ 43 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), actividades principales, objetivos de receptores celulares (cuando se conocen) y páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y síntesis. 

  • El receptor TRPV1 se analiza en la sección sobre resolvinas derivadas del EPA.
  • Aunque todavía no se les han dado nombres triviales, ciertos isómeros de las protectinas también demuestran tener actividad SPM: el isómero 13 Z cis–trans de 10-epi-PD1, 10 S ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA, es un metabolito relativamente abundante en comparación con PD1 detectado en el líquido peritoneal de un modelo de peritonitis de ratón (aunque no detectado en leucocitos estimulados) y tiene una actividad antiinflamatoria moderadamente potente en este modelo; 10 R ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 E ,19 Z -DHA, es un metabolito prominente detectado en leucocitos estimulados, no detectado en el modelo de peritonitis de ratón, y tiene una modesta actividad antiinflamatoria en este último modelo; y 10 S ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA, aunque no se detectó en el modelo de peritonitis en ratones o en leucocitos estimulados, es más potente que incluso PD1 en la inhibición de la peritonitis en el modelo de ratón. [ 46 ] Además de estos compuestos, dos conjugados de sulfoproteína ( ácido 16-glutatiónil,17-hidroxi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoico y ácido 16-cisteinilglicinil,17-hidroxi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoico ) se forman in vitro, aceleran la regeneración de gusanos planaria lesionados y tienen una potente actividad antiinflamatoria en sistemas modelo in vitro. [ 37 ]

Protectinas/neuroprotectinas derivadas de n −3 DPA

Se han descrito protectinas derivadas de n -3 DPA con similitudes estructurales a PD1 y PD2, se ha determinado su formación in vitro y en modelos animales, y se denominan PD1 n-3 y PD2 n-3 , respectivamente. Se presume que estos productos se forman en mamíferos por el metabolismo de n-3 DPA por una actividad 15-lipoxigenasa no identificada a un intermedio 16,17-epóxido y la posterior conversión de este intermedio a los productos dihidroxilados PD1 n-3 y PD2 n-3 . PD1 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo de peritonitis en ratones ; PD2 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo in vitro. [ 39 ] [ 47 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

Maresins

maresinas derivadas de DHA

Las células metabolizan el DHA mediante ALOX12 , otra lipoxigenasa (lipoxigenasa 12/15 en ratones) o una vía no identificada hacia un intermedio 13 S ,14 S - epóxido -4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -DHA (13 S ,14 S -epoxi-maresina MaR) y luego hidrolizan este intermedio mediante una actividad de epóxido hidrolasa (que poseen ALOX 12 y la lipoxigenasa 12/15 de ratón) a MaR1 y MaR2. Durante este metabolismo, las células también forman 7-epi-Mar1, es decir, el isómero 7 S -12 E de Mar1, así como los metabolitos 14 S -hidroxi y 14 R -hidroxi del DHA. Los últimos metabolitos hidroxilados pueden ser convertidos por una enzima citocromo P450 no identificada en maresina similar a-1 (Mar-L1) y Mar-L2 por oxidación omega ; alternativamente, el DHA puede ser metabolizado primero a 22-hidroxi-DHA por CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 o CYP3A4 y luego metabolizado a través de las vías de formación de epóxido citadas a Mar-L1 y MaR-L2. Los estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales. [ 14 ] [ 24 ] [ 25 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), las actividades principales y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

  • Estudios en ratones detectaron una serie de isómeros del ácido 14,21-dihidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -docosahexaenoico (14 R ,21 R -diHDHA, 14 R ,21 S -diHDHA, 14 S ,21 R -diHDHA y 14 S ,21 S -diHDHA) que se forman en tejidos inflamados y en cultivos de macrófagos murinos; los isómeros 14 R ,21-diHDHA y 14 S ,21-diHDHA promovieron la cicatrización de heridas en modelos de inflamación en ratones. [ 14 ] [ 49 ]
  • Los eosinófilos de ratón metabolizan el DHA a un producto similar a la maresina, el ácido 14S , 20R - dihidroxi- 4Z ,7Z , 10Z , 12E , 16Z , 18Z - docosahexaenoico. Este producto, así como su isómero 14S , 20S, posee una potente actividad antiinflamatoria en ratones. [ 25 ]
  • El receptor TRPV1 se analiza en la sección sobre resolvinas derivadas del EPA; el receptor TRPA1 se analiza en la sección sobre resolvinas derivadas del DHA.

maresinas derivadas de n −3 DPA

Se presume que las maresinas derivadas de n -3 DPA se forman en mamíferos mediante el metabolismo de n -3 DPA por una actividad de 12-lipoxigenasa no definida a un intermediario 14-hidroperoxi-DPA y la posterior conversión de este intermediario en productos dihidroxilados que se han denominado MaR1 n-3 , MaR2 n-3 y MaR3 n-3 basándose en sus analogías estructurales con MaR1, MaR2 y MaR3, respectivamente. Se ha descubierto que MaR1 n-3 y MaR2 n-3 poseen actividad antiinflamatoria en ensayos in vitro de la función de neutrófilos humanos. Estas maresinas derivadas de n-3 DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o el isomerismo cis-trans de sus dobles enlaces. [ 39 ] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los receptores celulares diana (cuando se conocen).

Otros metabolitos de PUFA con actividad similar a la de SPM

Los siguientes metabolitos de AGPI, si bien aún no han sido clasificados formalmente como SPM, han sido descritos recientemente y se ha determinado que poseen actividad antiinflamatoria.

metabolitos n −3 DPA

El ácido 10 R ,17 S -dihidroxi-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -docosapentaenoico (10 R ,17 S -diHDPA EEZ ) se ha encontrado en exudados inflamados de modelos animales y posee actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo casi tan potente como PD1. [ 44 ]

metabolitos n -6-DPA

El n -6 DPA (es decir, ácido docosapentaenoico 4Z , 7Z ,10Z , 13Z , 16Z o ácido osbond) es un isómero del n -3 DPA ( ácido clupanodónico ) que se diferencia de este último ácido graso únicamente en la ubicación de sus 5 dobles enlaces. Las células metabolizan el n -6 DPA a 7-hidroxi-DPA n-6 , 10,17-dihidroxi-DPA n-6 y 7,17-dihidroxi-DPA n-3 ; se ha demostrado que los dos primeros metabolitos poseen actividad antiinflamatoria en estudios in vitro y en modelos animales. [ 39 ]

Metabolitos de oxo-DHA y oxo-DPA

Las células metabolizan el DHA y el n -3 DPA mediante la COX-2 a 13-hidroxi-DHA y 13-hidroxi-DPA n-3 productos, y mediante la COX-2 tratada con aspirina a 17-hidroxi-DHA y 17-hidroxi-DPA n-3 productos, y luego pueden oxidar estos productos a sus correspondientes derivados oxo (es decir, cetonas ), 13-oxo-DHA (también denominado derivado oxo de ácido graso electrófilo o EFOX -D6), 13-oxo-DPA n-3 ( EFOX -D5), 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) y 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Estos metabolitos oxo activan directamente el receptor nuclear activado por proliferadores de peroxisomas gamma y poseen actividad antiinflamatoria, como se ha evaluado en sistemas in vitro. [ 39 ]

metabolitos de docosahexaenoil etanolamida

El éster de etanolamida de DHA (el análogo de DHA de la araquidonil etanolamida (es decir, la anandamida ) se metaboliza a 10,17-dihidroxidocosahexaenoil etanolamida (10,17-diHDHEA) y/o 15-hidroxi-16(17)-epoxi-docosapentaenoil etanolamida (15-HEDPEA) por el tejido cerebral de ratón y los neutrófilos humanos . Ambos compuestos poseen actividad antiinflamatoria in vitro; el 15-HEDPEA también tiene efectos protectores de los tejidos en modelos de ratón de lesión pulmonar y reperfusión tisular. Al igual que la anandamida, ambos compuestos activaron el receptor cannabinoide . [ 50 ] [ 51 ]

Prostaglandinas e isoprostanos

Los derivados de PUFA que contienen una estructura de ciclopentenona son químicamente reactivos y pueden formar aductos con diversos tejidos diana, especialmente proteínas. Algunas de estas PUFA-ciclopentenonas se unen a los residuos de azufre del componente KEAP1 del complejo proteico KEAP1- NFE2L2 en el citosol celular. Esto anula la capacidad de KEAP1 para unirse a NFE2L2; en consecuencia, NFE2L2 queda libre para translocarse a la nucleasa y estimular la transcripción de genes que codifican proteínas activas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno ; este efecto tiende a reducir las reacciones inflamatorias. Las PUFA-ciclopentenonas también pueden reaccionar con el componente IKK2 del complejo proteico citosólico IKK2 - NFκB , inhibiendo así la estimulación por parte de NFκB de la transcripción de genes que codifican diversas proteínas proinflamatorias. Uno o ambos mecanismos parecen contribuir a la capacidad de ciertas PUFA-ciclopentenonas altamente reactivas para exhibir actividad SPM. Las PUFA-ciclopentenonas incluyen dos prostaglandinas , (PG) Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, y dos isoprostanos , 5,6-epoxiisoprostano E2 y 5,6-epoxiisoprostano A2. Ambos PGJ2 son metabolitos derivados del ácido araquidónico producidos por ciclooxigenasas , principalmente COX-2 , que se induce en muchos tipos de células durante la inflamación. Ambos isoprostanos se forman no enzimáticamente como resultado del ataque al enlace del ácido araquidónico a los fosfolípidos celulares por especies reactivas de oxígeno ; luego se liberan de los fosfolípidos para volverse libres atacando sus proteínas diana. Se ha demostrado que los cuatro productos forman y poseen actividad SPM en varios estudios in vitro de tejido humano y animal, así como en estudios in vivo de modelos animales de inflamación; Se les ha denominado mediadores pro-resolutivos de la inflamación [ 52 ].

Estudios de manipulación genética

Los ratones deficientes en su gen de 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente aumentada en modelos experimentales de lesión corneal , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis mientras que los ratones que sobreexpresan 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retardada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresan Alox15 exhibieron destrucción de tejido y pérdida ósea reducidas en un modelo de periodontitis . [ 2 ] De manera similar, los ratones deficientes en Alox5 exhiben un componente inflamatorio empeorado, falta de resolución y/o disminución de la supervivencia en modelos experimentales de enfermedad por virus sincitial respiratorio , enfermedad de Lyme , enfermedad por Toxoplasma gondii y lesión corneal . [ 2 ] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función principal de la 12/15-lipoxigenasa y Alox5 junto con los SPM que producen en al menos ciertos modelos experimentales de inflamación en roedores; aunque estas lipoxigenasas de roedores difieren de las ALOX15 y ALOX5 humanas en el perfil de los metabolitos PUFA que producen, así como en otros parámetros (por ejemplo, la distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que las ALOX15 y ALOX5 humanas, y los SPM que producen, puedan desempeñar funciones antiinflamatorias similares en humanos.

La eliminación simultánea de los tres miembros de la familia CYP1 de enzimas del citocromo P450 en ratones, es decir, Cyp1a1, Cyp1a2 y Cyp1b1, provocó un aumento en el reclutamiento de neutrófilos al peritoneo en ratones sometidos a peritonitis experimental; estos ratones con triple eliminación también mostraron un aumento en el nivel de LTB4 en el líquido peritoneal y disminuciones en los niveles de NPD1 en el líquido peritoneal, así como de los precursores de varios SPM, incluidos el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 18-hidroxieicosapentaenoico, el ácido 17-hidroxidocosahexaenoico y el ácido 14-hidroxidocosahexaenoico. Estos resultados respaldan la idea de que las enzimas Cyp1 contribuyen a la producción de ciertos SPM y a las respuestas inflamatorias en ratones; por lo tanto, las enzimas CYP1 podrían desempeñar un papel similar en humanos. [ 53 ]

Estudios clínicos

En un ensayo controlado aleatorizado , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 lactantes. [ 54 ] [ 55 ] Un análogo sintético de ReV1 está en la fase III de ensayos clínicos (ver Fases de la investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome de ojo seco basado en la inflamación ; junto con este estudio, otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar diversas afecciones oculares están en marcha. [ 16 ] RvE1, Mar1 y NPD1 están en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [ 2 ] Y, en un solo estudio, LXA4 inhalado disminuyó la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. [ 16 ]

Véase también

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