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Mediadores especializados en resolución de conflictos

Los mediadores pro-resolución especializados ( SPM , también denominados mediadores pro-resolución especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señalización...

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Los mediadores pro-resolución especializados ( SPM , también denominados mediadores pro-resolución especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por una o una combinación de enzimas lipoxigenasa , ciclooxigenasa y citocromo P450 monooxigenasa. Estudios preclínicos , principalmente en modelos animales y tejidos humanos, implican a los SPM en la orquestación de la resolución de la inflamación . [1] [2] [3] Los miembros destacados incluyen las resolvinas y las protectinas .

El SPM se suma a la larga lista de otros agentes fisiológicos que tienden a limitar la inflamación (ver Inflamación § Resolución ) incluyendo glucocorticoides , interleucina 10 (una citocina antiinflamatoria), antagonista del receptor de interleucina 1 (un inhibidor de la acción de la citocina proinflamatoria, interleucina 1 ), anexina A1 (un inhibidor de la formación de metabolitos proinflamatorios de ácidos grasos poliinsaturados y las resolvinas gaseosas, monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono § Fisiología ), óxido nítrico (ver Óxido nítrico § Funciones biológicas ) y sulfuro de hidrógeno (ver Sulfuro de hidrógeno §§  Biosíntesis​ y papel de señalización ). [4] [5]

Aún no se han definido con precisión los papeles absolutos y relativos de la SPM junto con otros agentes antiinflamatorios fisiológicos en la resolución de las respuestas inflamatorias humanas. Sin embargo, los estudios sugieren que las SPM sintéticas que son resistentes a la inactivación metabólica prometen ser herramientas farmacológicas clínicamente útiles para prevenir y resolver una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas junto con la destrucción tisular y la morbilidad que estas respuestas causan. Con base en estudios en modelos animales, las enfermedades basadas en la inflamación que pueden ser tratadas por estos análogos de SPM metabólicamente resistentes incluyen no sólo respuestas patológicas y dañinas para los tejidos a patógenos invasores sino también una amplia gama de condiciones patológicas en las que la inflamación es un factor contribuyente tales como enfermedades inflamatorias alérgicas (por ejemplo asma , rinitis ), enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico ), psoriasis , enfermedad aterosclerótica que conduce a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares , diabetes tipo 1 y tipo 2 , el síndrome metabólico y ciertos síndromes de demencia (por ejemplo enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington ). [1] [2] [3]

Muchos de los SPM son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 y se ha propuesto que sean responsables de las acciones antiinflamatorias que se atribuyen a las dietas ricas en ácidos grasos omega-3. [6]

Historia

Durante la mayor parte de su período inicial de estudio, las respuestas inflamatorias agudas se consideraron reacciones autolimitantes del sistema inmunológico innato a organismos extraños invasores, lesiones tisulares y otras agresiones. Estas reacciones estaban orquestadas por varios agentes de señalización solubles, como a) factores quimiotácticos oligopeptídicos N-formilados derivados de organismos extraños (por ejemplo, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ); b) componentes del complemento C5a y C3a , que son factores quimiotácticos formados durante la activación del sistema del complemento sanguíneo del huésped por organismos invasores o tejidos lesionados; y c) citocinas proinflamatorias derivadas de células huésped (p. ej., interleucina 1s ), quimiocinas proinflamatorias derivadas del huésped (p. ej. , CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), factor activador de plaquetas y metabolitos de PUFA, incluidos en particular leucotrienos (p. ej., LTB4 ), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (p. ej., 5-HETE , 12-HETE ), ácido heptadecatrienoico hidroxilado , 12-HHT y oxoeicosanoides (p. ej. , 5-oxo-ETE ). Estos agentes funcionaron como señales proinflamatorias al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales; activando células proinflamatorias unidas a tejidos como mastocitos y macrófagos ; y atrayendo a sitios inflamatorios nacientes y activando neutrófilos circulantes , monocitos , eosinófilos , células T gamma delta y células T asesinas naturales . Las células citadas luego procedieron a neutralizar organismos invasores, limitar la lesión tisular e iniciar la reparación tisular. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria clásica se consideró completamente regulada por los agentes de señalización solubles. Es decir, los agentes se formaron, orquestaron una respuesta celular inflamatoria, pero luego se disiparon para permitir la resolución de la respuesta. [7] En 1974, sin embargo, Charles N. Serhan , Mats Hamberg y Bengt Samuelsson descubrieron que los neutrófilos humanos metabolizan el ácido araquidónico en dos productos novedosos que contienen 3 residuos de hidroxilo y 4 enlaces dobles. a saber, ácido 5,6,15-trihidroxi-7,9,11,13-icosatetraenoico y ácido 5,14,15-trihidroxi-6,8,10,12-icosatetraenoico. [8] [9] Estos productos ahora se denominan lipoxina A4 y B4, respectivamente. Si bien inicialmente se descubrió que tenían actividad in vitro que sugería que podrían actuar como agentes proinflamatorios, Serhan y colegas y otros grupos descubrieron que las lipoxinas, así como una gran cantidad de metabolitos recientemente descubiertos de otros PUFA, poseen principalmente, si no exclusivamente, actividades antiinflamatorias y, por lo tanto, pueden ser cruciales para causar la resolución de la inflamación. Desde este punto de vista, las respuestas inflamatorias no son autolimitantes, sino más bien limitadas por la formación de un grupo particular de metabolitos de PUFA que contrarrestan las acciones de las señales proinflamatorias. [10] Más tarde, estos metabolitos de PUFA se clasificaron juntos y se denominaron mediadores especializados pro-resolución (es decir, SPM). [11]

Inflamación

La producción y las actividades de la SPM sugieren una nueva visión de la inflamación en la que la respuesta inicial a organismos extraños, lesiones tisulares u otras agresiones involucra numerosas moléculas solubles de señalización celular que no solo reclutan varios tipos de células para promover la inflamación, sino que al mismo tiempo hacen que estas células produzcan SPM que retroalimentan a sus células madre y otras células para amortiguar su actividad proinflamatoria y promover la reparación. La resolución de una respuesta inflamatoria es, por lo tanto, un proceso activo en lugar de autolimitante que se pone en marcha al menos en parte por los mediadores proinflamatorios iniciadores (por ejemplo, prostaglandina E2 y prostaglandina D2 ) que instruyen a las células relevantes para que produzcan SPM y asuman un fenotipo más antiinflamatorio. La resolución de la respuesta inflamatoria normal, entonces, puede implicar cambiar la producción de metabolitos de PUFA proinflamatorios a antiinflamatorios. Las respuestas inflamatorias excesivas a las agresiones, así como muchas respuestas inflamatorias patológicas que contribuyen a diversas enfermedades como la aterosclerosis , la obesidad , la diabetes , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad inflamatoria intestinal , etc. (véase Inflamación § Trastornos ) pueden reflejar, en parte, una falla en este cambio de clase. Las enfermedades causadas o empeoradas por respuestas inflamatorias no adaptativas pueden ser susceptibles de tratamiento con SPM o SPM sintético que, a diferencia del SPM natural, resisten la inactivación metabólica in vivo. [12] [2] [13] [14] El SPM posee actividades superpuestas que funcionan para resolver la inflamación. Los SPM (normalmente más de uno para cada acción enumerada) tienen las siguientes actividades antiinflamatorias en los tipos de células indicados, tal como se define en estudios con modelos animales y humanos: [1] [15] [16] [17]

Los SPM también estimulan respuestas de tipo antiinflamatorio y reparador de tejidos en células epiteliales , células endoteliales , fibroblastos , células musculares lisas , osteoclastos , osteoblastos , células caliciformes y podocitos renales [1], además de activar el sistema hemooxigenasa de las células, aumentando así la producción del gas transmisor protector de tejidos, monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono § Fisiología ), en tejidos inflamados. [18]

Bioquímica

Los SPM son metabolitos del ácido araquidónico (AA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) o n −3 DPA (es decir, 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - ácido docosapentaenoico o ácido clupanodónico); estos metabolitos se denominan lipoxinas (Lx), resolvinas (Rv), protectinas (PD) (también denominadas neuroprotectinas [NP]) y maresinas (MaR). EPA, DHA y n −3 DPA son ácidos grasos n −3; se propone que sus conversiones a SPM sean un mecanismo por el cual los ácidos grasos n −3 pueden mejorar las enfermedades inflamatorias (ver Ácido graso Omega−3 § Inflamación ). [19] Los SPM actúan, al menos en parte, activando o inhibiendo las células mediante la unión a receptores celulares específicos y, por lo tanto, activando o inhibiendo su activación .

Lipoxinas

Las células humanas sintetizan LxA4 y LxB4 metabolizando en serie el ácido araquidónico (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico) con a) ALOX15 (o posiblemente ALOX15B ) seguido de ALOX5 ; b) ALOX5 seguido de ALOX15 (o posiblemente ALOX15B); o c) ALOX5 seguido de ALOX12 . Las células y, de hecho, los seres humanos tratados con aspirina forman las lipoxinas del epímero 15 R -hidroxi de estas dos 15 S -lipoxinas, a saber, 15-epi-LXA4 y 15-epi-LXB4, a través de una vía que involucra a ALOX5 seguido de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tratada con aspirina . La COX-2 tratada con aspirina, aunque inactiva en la metabolización del ácido araquidónico a prostanoides , metaboliza este PUFA a ácido 15 R -hidroperoxi-eicosatetraenoico, mientras que la vía ALOX15 (o ALOX15B) metaboliza el ácido araquidónico a ácido 15 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico. Las dos lipoxinas activadas por aspirina (AT-lipoxinas) o epi-lipoxinas difieren estructuralmente de LxA4 y LxB4 solo en la quiralidad S versus R de su residuo 15-hidroxilo. Numerosos estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales y en humanos pueden estimular las células uniéndose a ciertos receptores en estas células. [13] [20] [21] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (ETE significa ácido eicosatetraenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

Resolvinas

Las resolvinas son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 , EPA, DHA y ácido 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - docosapentaenoico ( n −3 DPA). Los tres ácidos grasos omega-3 son abundantes en pescados de agua salada, aceites de pescado y otros mariscos. [19] El n −3 DPA (también denominado ácido clupanodónico) debe distinguirse de su isómero n −6 DPA, es decir, ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosapentaenoico, también denominado ácido de Osbond.

Resolinas derivadas de EPA

Las células metabolizan el EPA (ácido 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z - eicosapentaenoico) por una o más monooxigenasas del citocromo P450 (en los tejidos infectados, una citocromo P450 bacteriana puede proporcionar esta actividad) o la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a 18R - hidroperoxi-EPA que luego se reduce a 18R - hidroxi-EPA y luego es metabolizado por ALOX5 a 5S - hidroperoxi-18R - hidroxi-EPA; el último producto puede reducirse a su producto 5,18-dihidroxi, RvE2, o convertirse a su 5,6-epóxido y luego actuar sobre él una epóxido hidrolasa para formar un derivado 5,12,18-trihidroxi, RvE1. In vitro, ALOX5 puede convertir 18S - HETE al análogo 18S de RvE1 denominado 18S - RvE1. 18 R -HETE o 18 S -HETE también pueden ser metabolizados por ALOX15 a su 17 S -hidroperoxi y luego reducidos a su producto 17 S -hidroxi, Rv3. Rv3, como se detectó en estudios in vitro, es una mezcla dihidroxi de isómeros 18 S -dihidroxi (es decir, 18 S -RvE3) y 18 R -dihidroxi (es decir, 18 R -RvE3), ambos de los cuales, de manera similar a los otros metabolitos mencionados anteriormente, poseen una potente actividad SPM en modelos in vitro y/o animales. [24] [25] [26] Los estudios in vitro encuentran que ALOX5 puede convertir 18 S -hidroperoxi-EPA al análogo 18 S -hidroxi de RvE2 denominado 18 S -RvE2. Sin embargo, 18 S -RvE2 tiene poca o ninguna actividad SPM [26] y, por lo tanto, no se considera un SPM aquí. La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (EPA significa ácido eicosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

  • CMKLR1 ( receptor de quimiocina similar a 1), también denominado ChemR23 o receptor de resolvina de la serie E (ERV), se expresa en células NK reguladoras de la inflamación , macrófagos, células dendríticas y células linfoides innatas , así como en células epiteliales y en tejidos cerebrales, renales, cardiovasculares, gastrointestinales y mieloides ; BLT es el receptor de LTB4 junto con ciertos otros agentes proinflamatorios y se expresa en neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, células T, mastocitos y células dendríticas humanos, así como en tejido vascular; GPR32 (también denominado receptor RvD1 o DRV1) se expresa en neutrófilos, linfocitos , monocitos, macrófagos y tejido vascular humanos reguladores de la inflamación. TRPV1 y TRPV3 se expresan en neuronas y células de soporte, principalmente del sistema nervioso periférico , que están involucradas en la percepción sensorial del dolor; El receptor NMDA es un receptor de glutamato y una proteína de canal iónico implicada en el control de la plasticidad sináptica y la memoria. [1] [23] [24]

Resolinas derivadas del DHA

Las células metabolizan el DHA ( ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosahexaenoico) por medio de ALOX15 o una monooxigenasa del citocromo P450 (las bacterias pueden proporcionar la actividad del citocromo P450 en los tejidos infectados) o la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a 17 S -hidroperoxi-DHA que se reduce a 17 S -hidroxi-DHA. ALOX5 metaboliza este intermediario a a) 7 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que luego se reduce a su análogo 7 S ,17 S -dihidroxi, RvD5; b) 4 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que se reduce a su análogo 4 S ,17 S -dihidroxi, RvD6; c) 7 S ,8 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a los productos 7,8,17-trihidroxi y 7,16,17-trihidroxi, RvD1 y RvD2, respectivamente; y d) 4 S ,5 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a los productos 4,11,17-trihidroxi y 4,5,17-trihidroxi, RvD3 y RvD4, respectivamente. Estos seis RvD poseen un residuo 17 S -hidroxi; sin embargo, si la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina es la enzima iniciadora, contienen un residuo 17 R -hidroxi y se denominan 17 R -RvD, RvD activados por aspirina o AT-RvD 1 a 6. En ciertos casos, las estructuras finales de estos AT-RvD se asumen por analogía con las estructuras de sus contrapartes RvD. Los estudios han encontrado que la mayoría (y presumiblemente todos) de estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y/o en modelos animales. [23] [24] [25] [30] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales, las principales actividades con citas y los objetivos de los receptores celulares de las resolvinas de la serie D.

  • La distribución y las principales funciones de GPR32, FPR2, TRPV1 y TRPV3 se dan en la sección anterior sobre resolvinas derivadas de EPA; TRPA1 es un canal iónico quimiosensor ubicado en la membrana plasmática de muchos tipos de células humanas; TRPV4, también denominado canal activado osmóticamente relacionado con el receptor vanilloide (VR-OAC) y miembro 4 del canal de potencial transitorio del receptor similar a OSM9 (OTRPC4)2], está involucrado en múltiples funciones y disfunciones fisiológicas. Con respecto al SPMS, ambos receptores median la percepción de varias formas de dolor desencadenado por inflamación. [1] [24]
  • El producto inicial del ataque de la 15-lipoxigenasa al DHA es el ácido 17 S -hidroperoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z , 13 Z , 15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17-HpDHA) que luego puede ser reducido rápidamente por una glutatión peroxidasa celular a ácido 17 S -hidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17-HDHA). El 17-HDHA tiene una potente actividad antiinflamatoria y ha sido clasificado como un SPM aunque no como una resolvina. [34] [35] De manera similar, el ácido 14 S ,20 R -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 E -docosahexaenoico, aunque aún no se le ha asignado un número RvD, califica como un SPM relacionado con RvD. Es un metabolito de DHA producido por eosinófilos de ratón, detectado en el líquido peritoneal de ratones sometidos a peritonitis experimental y que posee la capacidad de inhibir la afluencia de leucocitos al peritoneo de los ratones. [25] [36] Finalmente, se ha demostrado que dos sulfidoconjugados de resolvina (ácido 8-glutatiónil,7,17-dihidroxi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoico y ácido 8-cisteinilglicinil,7,17-dihidroxi-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoico) se forman a partir de su precursor 7,17-dihidroxi por células in vitro, para acelerar la regeneración de lesiones experimentales en gusanos planaria y tener una potente actividad antiinflamatoria en varios sistemas modelo in vitro. [37]

norte−3 resolvinas derivadas de DPA

Las resolvinas derivadas de n −3 DPA (es decir, 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -ácido docosapentaenoico) se han identificado recientemente como SPM. En el sistema modelo utilizado para identificarlas, las plaquetas humanas pretratadas con aspirina para formar COX-2 acetilada o con la estatina , atorvastatina , para formar COX-2 S -nitrosada , modifican así la actividad de esta enzima. La enzima modificada metaboliza n −3 DPA a un intermediario 13 R -hidroperoxi-n−3 DPA que pasa a los neutrófilos humanos cercanos ; estas células luego metabolizan el intermediario a cuatro metabolitos polihidroxilo denominados resolvina T1 (RvT1), RvT2, RvT3 y RvT4. Estas resolvinas de la serie T también se forman en ratones que experimentan respuestas inflamatorias experimentales y tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo; son particularmente eficaces para reducir la inflamación sistémica, así como para aumentar la supervivencia de ratones inyectados con dosis letales de bacterias E. coli . [25] [38] [39] Otro conjunto de resolvinas n−3 DPA recientemente descritas, RvD1 n−3 , RvD2 n−3 y RvD5 n−3 , han sido nombradas en base a sus presuntas analogías estructurales con las resolvinas derivadas de DHA RvD1, RvD2 y RvD5, respectivamente. Estas tres resolvinas n −3 derivadas de DPA no han sido definidas con respecto a la quiralidad de sus residuos de hidroxilo o el isomerismo cis−trans de sus dobles enlaces, pero poseen una potente actividad antiinflamatoria en modelos animales y células humanas; también tienen acciones protectoras para aumentar la supervivencia de ratones sometidos a sepsis por E. coli . [39] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

Proteínas/neuroprotectinas

Protectinas/neuroprotectinas derivadas del DHA

Las células metabolizan el DHA mediante ALOX15, mediante una monooxigenasa del citocromo P450 bacteriana o de mamíferos (Cyp1a1, Cyp1a2 o Cyp1b1 en ratones; ver CYP450 §§  Familias CYP en humanos​ y P450 en otras especies ) o mediante la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina a intermediarios 17 S -hidroperoxi o 17 R -hidroperoxi (ver la subsección anterior); Este intermedio se convierte luego en un 16 S ,17 S - epóxido que luego se hidroliza (probablemente por una hidrolasa de epóxido soluble a protectina D1 (PD1, también denominada neuroprotectina D1 [NPD1] cuando se forma en el tejido neural). [2] La PDX se forma por el metabolismo de DHA por dos lipoxigenasas en serie, probablemente una 15-lipoxigenasa y ALOX12 . La 22-hidroxi-PD1 (también denominada 22-hidroxi-NPD1) se forma por la oxidación omega de PD1 probablemente por una enzima del citocromo P450 no identificada . Si bien los productos de oxidación omega de la mayoría de los metabolitos de PUFA bioactivos son mucho más débiles que sus precursores, la 22-hidroxi-PD1 es tan potente como la PD1 en ensayos inflamatorios. La PD1 desencadenada por aspirina (AT-PD1 o AP-NPD1) es el diastereómero 17 R -hidroxi de PD1 formado por el metabolismo inicial de DHA por COX-2 tratada con aspirina o posiblemente una enzima del citocromo P450 a 17 R -hidroxi-DHA y su posterior metabolismo posiblemente de manera similar a la que forma PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), el diastereómero 10 S -hidroxi de PD1, se ha detectado en pequeñas cantidades en neutrófilos humanos . Si bien su vía sintética in vivo no se ha definido, 10-epi-PD1 tiene actividad antiinflamatoria. [25] [43] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), las principales actividades, los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen) y las páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y las síntesis.

  • El receptor TRPV1 se analiza en la sección de resolvina derivada de EPA.
  • Aunque aún no se les han dado nombres triviales, ciertos isómeros de las protectinas también demuestran tener actividad SPM: el isómero cis–trans 13 Z de 10-epi-PD1, 10 S ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 Z ,15 E ,19 Z -DHA, es un metabolito relativamente abundante en comparación con PD1 detectado en el líquido peritoneal de un modelo de peritonitis en ratones (aunque no detectado en leucocitos estimulados) y tiene una actividad antiinflamatoria moderadamente potente en este modelo; 10 R ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 E ,19 Z -DHA, es un metabolito destacado detectado en leucocitos estimulados, no detectado en el modelo de peritonitis en ratones, y tiene una actividad antiinflamatoria modesta en este último modelo; y 10 S ,17 S -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHA, aunque no se detecta en el modelo de ratón de peritonitis o leucocitos estimulados, es más potente que incluso PD1 en la inhibición de la peritonitis en el modelo de ratón. [46] Además de estos compuestos, dos sulfidoconjugados de protectina (ácido 16-glutatiónil,17-hidroxi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoico y ácido 16-cisteinilglicinil,17-hidroxi-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoico) se forman in vitro, aceleran la regeneración de gusanos planaria lesionados y tienen una potente actividad antiinflamatoria en sistemas modelo in vitro. [37]

norte-3 Protectinas/neuroprotectinas derivadas de DPA

Se han descrito protectinas derivadas de n −3 DPA con similitudes estructurales con PD1 y PD2, se ha determinado que se forman in vitro y en modelos animales, y se denominan PD1 n−3 y PD2 n−3 , respectivamente. Se presume que estos productos se forman en mamíferos por el metabolismo de n−3 DPA por una actividad 15-lipoxigenasa no identificada al intermedio 16,17-epóxido y la posterior conversión de este intermedio a los productos di-hidroxilo PD1 n−3 y PD2 n−3 . PD1 n−3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo de peritonitis en ratones ; PD2 n−3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo in vitro. [39] [47] La ​​siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

Maresinas

Maresinas derivadas de DHA

Las células metabolizan el DHA por ALOX12 , otra lipoxigenasa (12/15-lipoxigenasa en ratones), o una vía no identificada a un intermediario 13 S ,14 S - epóxido -4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E , 16 Z ,19 Z -DHA (13 S ,14 S -epoxi-maresina MaR) y luego hidrolizan este intermediario por una actividad epóxido hidrolasa (que poseen ALOX 12 y 12/15-lipoxigenasa de ratón) a MaR1 y MaR2. Durante este metabolismo, las células también forman 7-epi-Mar1, es decir, el isómero 7 S -12 E de Mar1, así como los metabolitos 14 S -hidroxi y 14 R -hidroxi del DHA. Los últimos metabolitos hidroxilados pueden ser convertidos por una enzima no identificada del citocromo P450 a maresina similar a-1 (Mar-L1) y Mar-L2 por oxidación omega ; alternativamente, el DHA puede ser metabolizado primero a 22-hidroxi-DHA por CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 o CYP3A4 y luego metabolizado a través de las vías de formación de epóxidos citadas a Mar-L1 y MaR-L2. Los estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales. [14] [24] [25] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

  • Estudios en ratones detectaron una serie de isómeros del ácido R/S 14,21-dihidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -docosahexaenoico (14 R ,21 R -diHDHA, 14 R ,21 S -diHDHA, 14 S ,21 R -diHDHA y 14 S ,21 S -diHDHA) en tejidos inflamados y en cultivos de macrófagos murinos; los isómeros 14 R ,21-diHDHA y 14 S ,21-diHDHA promovieron la cicatrización de heridas en modelos de inflamación en ratones. [14] [49]
  • Los eosinófilos de ratón metabolizan el DHA a un producto similar a la maresina, el ácido 14 S ,20 R -dihidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,18 Z -docosahexaenoico. Este producto, así como su isómero 14, S ,20 S, posee una potente actividad antiinflamatoria en ratones. [25]
  • El receptor TRPV1 se analiza en la sección de resolvina derivada de EPA; el receptor TRPA1 se analiza en la sección de resolvina derivada de DHA.

norte−3 maresinas derivadas de DPA

Se presume que las maresinas derivadas de n −3 DPA se forman en mamíferos por el metabolismo de n −3 DPA por una actividad indefinida de 12-lipoxigenasa a un 14-hidroperoxi-DPA intermediado y la posterior conversión de este intermediario a productos di-hidroxilo que se han denominado MaR1 n−3 , MaR2 n−3 y MaR3 n−3 con base en sus analogías estructurales con MaR1, MaR2 y MaR3, respectivamente. Se ha descubierto que MaR1 n−3 y MaR2 n−3 poseen actividad antiinflamatoria en ensayos in vitro de la función de los neutrófilos humanos. Estas maresinas derivadas de n−3 DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos de hidroxilo o el isomerismo cis-trans de sus dobles enlaces. [39] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conocen).

Otros metabolitos de PUFA con actividad similar a la de SPM

Los siguientes metabolitos de PUFA, aunque aún no están clasificados formalmente como SPM, se han descrito recientemente y se ha determinado que tienen actividad antiinflamatoria.

norte-3 metabolitos de DPA

Se ha encontrado ácido 10 R ,17 S -dihidroxi-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -docosapentaenoico (10 R ,17 S -diHDPA EEZ ) en exudados inflamados de modelos animales y posee una actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo casi tan potente como la PD1. [44]

norteMetabolitos de −6-DPA

El n −6 DPA (es decir, ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosapentaenoico o ácido osbónico) es un isómero del n −3 DPA ( ácido clupanodónico ) que difiere de este último ácido graso solo en la ubicación de sus 5 dobles enlaces. Las células metabolizan el n −6 DPA en 7-hidroxi-DPA n−6 , 10,17-dihidroxi-DPA n−6 y 7,17-dihidroxi-DPA n−3 ; se ha demostrado que los dos primeros metabolitos poseen actividad antiinflamatoria en estudios in vitro y en modelos animales. [39]

Metabolitos oxo-DHA y oxo-DPA

Las células metabolizan DHA y n −3 DPA por COX-2 a productos 13-hidroxi-DHA y 13-hidroxi-DPA n−3 y por COX-2 tratada con aspirina a productos 17-hidroxi-DHA y 17-hidroxi-DPA n−3 y luego pueden oxidar estos productos a sus derivados oxo (es decir, cetona ) correspondientes, 13-oxo-DHA (también denominado oxoderivado de ácido graso electrofílico o EFOX -D6), 13-oxo-DPA n−3 ( EFOX -D5), 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) y 17-oxo-DPA n−3 (17-EFOX-D3). Estos metabolitos oxo activan directamente el receptor nuclear gamma activado por el proliferador de peroxisomas y poseen actividad antiinflamatoria según se evalúa en sistemas in vitro. [39]

Metabolitos de docosahexaenoiletanolamida

El éster de etanolamida de DHA (el análogo de DHA de la etanolamida de araquindonilo (es decir, anandamida ) se metaboliza a 10,17-dihidroxidocosahexaenoil etanolamida (10,17-diHDHEA) y/o 15-hidroxi-16(17)-epoxi-docosapentaenoil etanolamida (15-HEDPEA) por el tejido cerebral de ratón y los neutrófilos humanos . Ambos compuestos poseen actividad antiinflamatoria in vitro; 15-HEDPEA también tiene efectos protectores de tejidos en modelos de ratón de lesión pulmonar y reperfusión tisular. Al igual que la anandamida, ambos compuestos activaron el receptor cannabinoide . [50] [51]

Prostaglandinas e isoprostanos

Los derivados de PUFA que contienen una estructura de ciclopentenona son químicamente reactivos y pueden formar aductos con varios objetivos tisulares, particularmente proteínas. Algunas de estas PUFA-ciclopentenonas se unen a los residuos de azufre en el componente KEAP1 del complejo proteico KEAP1- NFE2L2 en el citosol de las células. Esto niega la capacidad de KEAP1 de unirse a NFE2L2; en consecuencia, NFE2L2 queda libre para translocarse a la nucleasa y estimular la transcripción de genes que codifican proteínas activas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno ; este efecto tiende a reducir las reacciones inflamatorias. Las PUFA-ciclopentenonas también pueden reaccionar con el componente IKK2 del complejo proteico citosólico IKK2 - NFκB, inhibiendo así a NFκB de estimular la transcripción de genes que codifican varias proteínas proinflamatorias. Uno o ambos de estos mecanismos parecen contribuir a la capacidad de ciertas PUFA-ciclopentenonas altamente reactivas para exhibir actividad SPM. Las PUFA-ciclopentenonas incluyen dos prostaglandinas , (PG) Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, y dos isoprostanos , 5,6-epoxiisoprostano E2 y 5,6-epoxiisoprostano A2. Ambos PGJ2 son metabolitos derivados del ácido araquidónico producidos por ciclooxigenasas , principalmente COX-2 , que se induce en muchos tipos de células durante la inflamación. Ambos isoprostanos se forman de forma no enzimática como resultado del ataque al enlace del ácido araquidónico a los fosfolípidos celulares por especies reactivas de oxígeno ; luego se liberan de los fosfolípidos para quedar libres y atacar a sus proteínas objetivo. Se ha demostrado que los cuatro productos forman y poseen actividad SPM en varios estudios in vitro de tejido humano y animal, así como en estudios in vivo de modelos animales de inflamación; Se les ha denominado mediadores pro-resolutivos de la inflamación [52]

Estudios de manipulación genética

Los ratones deficientes en su gen 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente mejorada en modelos experimentales de lesión de la córnea , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis, mientras que los ratones obligados a sobreexpresar 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retardada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresaron Alox15 exhibieron una destrucción tisular y pérdida ósea reducidas en un modelo de periodontitis . [2] De manera similar, los ratones deficientes en Alox5 exhiben un componente inflamatorio empeorado, falta de resolución y/o disminución en la supervivencia en modelos experimentales de enfermedad del virus respiratorio sincitial , enfermedad de Lyme , enfermedad por Toxoplasma gondii y lesión corneal . [2] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función importante de la 12/15-lipoxigenasa y la Alox5 junto con los SPM que producen en al menos ciertos modelos experimentales de inflamación en roedores; aunque estas lipoxigenasas de roedores difieren de la ALOX15 y la ALOX5 humanas en el perfil de los metabolitos de PUFA que producen, así como en varios otros parámetros (por ejemplo, la distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que la ALOX15, la ALOX5 humanas y los SPM que producen puedan desempeñar funciones antiinflamatorias similares en los seres humanos.

La inactivación simultánea de los tres miembros de la familia CYP1 de enzimas del citocromo P450 en ratones, es decir, Cyp1a1, Cyp1a2 y Cyp1b1, provocó un aumento en el reclutamiento de neutrófilos al peritoneo en ratones sometidos a peritonitis experimental; estos ratones con triple inactivación también mostraron un aumento en el nivel de LTB4 en el líquido peritoneal y disminuciones en los niveles de NPD1 en el líquido peritoneal , así como los precursores de varios SPM, incluidos el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 18-hidroxieicosapentaenoico, el ácido 17-hidroxidocosahexaenoico y el ácido 14-hidroxidocosahexaenoico. Estos resultados respaldan la noción de que las enzimas Cyp1 contribuyen a la producción de ciertos SPM y respuestas inflamatorias en ratones; por lo tanto, las enzimas CYP1 pueden desempeñar un papel similar en los seres humanos. [53]

Estudios clínicos

En un ensayo controlado aleatorio , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eczema en un estudio de 60 bebés. [54] [55] Un análogo sintético de ReV1 está en pruebas clínicas de fase III (ver Fases de la investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en la inflamación ; junto con este estudio, otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar varias afecciones oculares están en marcha. [16] RvE1, Mar1 y NPD1 están en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [2] Y, en un solo estudio, LXA4 inhalado disminuyó la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. [16]

Véase también

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