Factor de preimplantación

El factor de preimplantación (PIF) es un péptido secretado por las células del trofoblasto antes de la formación de la placenta en el desarrollo embrionario temprano . ^[1] Los embriones humanos comienzan a expresar PIF en la etapa de 4 células , y la expresión aumenta en la etapa de mórula y continúa haciéndolo durante todo el primer trimestre. ^{[2] [1] [3]} La expresión del factor de preimplantación en el blastocisto se descubrió como un correlato temprano de la viabilidad del eventual embarazo . ^{[1] [4]} El factor de preimplantación se identificó en 1994 mediante un ensayo de unión de plaquetas a linfocitos, donde se pensó que era un biomarcador temprano del embarazo. ^[5] Tiene una estructura primaria simple con una secuencia corta de quince aminoácidos sin ninguna estructura cuaternaria conocida . ^[6] Se ha desarrollado un análogo sintético del factor de preimplantación (comúnmente abreviado en estudios como sPIF o PIF*) que tiene una secuencia de aminoácidos idéntica e imita la actividad biológica normal del PIF y se utiliza comúnmente en estudios de investigación, particularmente aquellos que tienen como objetivo estudiar posibles terapias para adultos. ^{[7] [8] [9]}

El factor de preimplantación actúa mediante señalización paracrina ; es decir, las células del trofoblasto, que forman colectivamente tejidos extraembrionarios, lo secretan en la superficie del endometrio. Se sabe que el PIF influye en muchos eventos en el proceso de implantación , el proceso por el cual un embrión temprano se implanta en la pared uterina. Un evento crucial en la implantación humana es cuando las células del trofoblasto que expresan el factor de preimplantación invaden la pared uterina y encuentran la placenta, un órgano que conecta el suministro de sangre materna, y junto con él, los nutrientes, al feto en crecimiento. Esto requiere cambios en la histología del endometrio; un proceso llamado decidualización . La expresión regulada positivamente del PIF aumenta la presencia de integrinas en la pared del endometrio, lo que promueve la adhesión del embrión a la pared uterina. ^[10] Se cree que el PIF modula y facilita la profundidad de la invasión del trofoblasto en el útero en dosis fisiológicas. ^[1]

La regulación del sistema inmunológico materno también es un evento crítico en la implantación, ya que el embrión temprano es esencialmente un aloinjerto parcial , es decir, un tejido que se reconoce como completamente idéntico al de la madre. ^{[11] [12]} En consecuencia, el embrión puede ser rechazado y atacado si no se reconoce, un evento que normalmente causa un aborto espontáneo . ^{[11] [12]} El factor preimplantacional modula regionalmente el sistema inmunológico de la madre, disminuyendo la actividad de los leucocitos maternos periféricos , reduciendo la inflamación y, en consecuencia, también aumentando la posibilidad de que el embrión sea tolerado . ^[13] El factor preimplantacional también es un efector antiapoptótico , que mantiene la integridad de las células del trofoblasto a través de la vía de señalización intrínseca p53 . ^[14] Además, el factor preimplantacional protege el sistema nervioso central al regular negativamente las vías que promueven la muerte neuronal y promueven la neurogénesis. ^{[7] [9]} También se sabe que el PIF envía señales contra la prematuridad neonatal y rescata a los embriones de entornos uterinos tóxicos. ^{[7] [11] [15]}

Debido a sus múltiples efectos autoinmunes y neuroprotectores en el entorno embrionario, el factor preimplantacional se ha estudiado en entornos clínicos como una posible terapia novedosa para enfermedades reproductivas, autoinmunes y neurodegenerativas. El PIF se ha estudiado con éxito como terapia para la pérdida recurrente del embarazo , ya que es capaz de rescatar embriones no viables de un entorno materno hostil. ^[16] También se ha demostrado que previene la diabetes mellitus tipo 1 en ratones debido a su capacidad para modular la tolerancia inmunológica en el páncreas. ^[8] Finalmente, revierte la parálisis y la neuroinflamación al tiempo que promueve la neurogénesis en pacientes adultos con enfermedades neurodegenerativas . ^{[11] [17]} También puede ser capaz de disminuir la gravedad de las lesiones cerebrales modulando el comportamiento de las células de soporte en el sistema nervioso. ^[9]

El factor de preimplantación tiene una estructura peptídica primaria simple con una secuencia de 15 aminoácidos (MVRIKPGSANKPSDD). ^[18]

Como la regulación del sistema inmunológico materno es un requisito para una implantación exitosa, el sistema inmunológico muestra características diferentes en mujeres embarazadas y no embarazadas. En 1994, el factor de preimplantación fue aislado mediante un ensayo de unión de plaquetas de linfocitos que comparó las respuestas inmunes y las proteínas encontradas en mujeres embarazadas y no embarazadas. ^[5] El ensayo también comparó las respuestas inmunes con los hombres para verificar si las proteínas eran específicas de los tejidos reproductivos femeninos. ^[5] Los resultados generados en el estudio preliminar mostraron que "un factor de preimplantación" se expresaba exclusivamente en mujeres embarazadas. ^[5] El cuarto día después de la transferencia de embriones en mujeres que se habían sometido a una fertilización in vitro exitosa , también se encontró esta proteína, lo que sugiere que tenía un papel en la determinación de la viabilidad del embrión. ^[5] Estudios posteriores, incluido un estudio de 1996 que caracterizó parcialmente la actividad biológica del PIF, adoptaron y establecieron el término actual "factor de preimplantación" como el nombre de este nuevo péptido. ^[6]

Las células del trofoblasto forman el revestimiento exterior del blastocisto en el desarrollo previo a la implantación y, con el tiempo, forman tejidos extraembrionarios más diferenciados, incluida la placenta. ^[19] Antes de que pueda ocurrir esta diferenciación, la invasión e infiltración del embrión en la pared uterina debe estar estrechamente regulada por señales maternas y fetales, incluida la secreción de PIF por las células del trofoblasto. ^[20] En particular, se cree que el factor de preimplantación tiene un efecto paracrino en el proceso de decidualización, que en última instancia prepara a las células del trofoblasto para invadir adecuadamente el endometrio. ^[1] En comparación con péptidos cortos no funcionales a la misma concentración, la aplicación de PIF al endometrio en la etapa de implantación promovió una invasión más profunda del embrión. ^[1] No se observó que este efecto ocurriera indefinidamente con aumentos sucesivos de concentración y cualquier aumento artificial de PIF por encima de la concentración fisiológica humana (aproximadamente 50 nmol/L ) no aumentó significativamente la invasión del embrión. ^[1] En consecuencia, se cree que el PIF está limitado en su promoción de la invasión del trofoblasto por señales maternas. ^{[1] [12]}

La capa más externa de la pared uterina es un tejido epitelial llamado endometrio que requiere moléculas de adhesión a la superficie celular llamadas integrinas para adherir el embrión. Se ha demostrado que este efecto paracrino adicional del PIF aumenta la expresión de la molécula de integrina α2β3 en las membranas celulares de las células del endometrio. ^[10] Las integrinas son una amplia clase de moléculas de adhesión celular que permiten que las células se unan a la matriz extracelular . ^[10] De esta manera, ayudan a todo el embrión a unirse a la pared uterina, un evento importante para generar con éxito una placenta. ^[10]

El embrión se caracteriza inmunológicamente como un aloinjerto parcial, ya que no es un tejido materno. ^{[3] [11]} Durante la fertilización , un espermatozoide paterno se fusiona con un ovocito materno produciendo un cigoto . Fenotípicamente, el cigoto expresa ciertos epítopos que están controlados por genes heredados del padre, lo que convierte al embrión en un material extraño. Para que se produzca una implantación exitosa, el sistema inmunológico materno debe tolerar la presencia del embrión sin inactivar por completo su respuesta innata a patógenos extraños. Este proceso no siempre es exitoso; de hecho, el rechazo inmunológico materno del embrión es una causa común y bien caracterizada de pérdida recurrente del embarazo. ^[16]

El factor de preimplantación tiene un papel importante en la señalización de este comportamiento de injerto; por ejemplo, se ha demostrado que señala una respuesta antiinflamatoria en una amplia gama de células mononucleares de sangre periférica . ^[3] El PIF también afecta a proteínas citoesqueléticas similares en células CD14+ , CD8+ y CD4+, lo que sugiere que tienen un papel amplio e integrador en la modulación del sistema inmunológico de la madre. ^[21] En particular, el PIF inhibe el proceso de agregación plaquetaria en los linfocitos T colaboradores y las proteínas esqueléticas en las células T citotóxicas. ^[21] Si bien el PIF atenúa o modula el sistema inmunológico, no afecta la respuesta a otros patógenos o material extraño. ^[11] Este efecto modulador sobre la tolerancia inmunológica es responsable de una fuerte correlación entre la expresión de PIF y la viabilidad del embarazo. ^[4]

La expresión del factor de preimplantación en el embrión está fuertemente correlacionada con la probabilidad de un nacimiento vivo . ^{[4] [21]} Esta viabilidad observada no se debe únicamente a la capacidad del PIF para mediar el proceso de implantación y aloinjerto, sino también a su capacidad para promover la regulación positiva y la integridad de ciertos objetivos intracelulares que están asociados positivamente con los procesos normales de desarrollo. ^[21] Por ejemplo, se sabe que el PIF se dirige a la enzima disulfuro isomerasa , que reduce el estrés oxidativo intracelular y también a las proteínas de choque térmico , que son chaperonas moleculares que garantizan que las proteínas producidas por una célula se plieguen en la conformación correcta para su función. ^[22] Además, se sabe que el PIF promueve la producción de proteínas citoesqueléticas vitales, incluidas la actina y la tubulina, que son necesarias para el desarrollo morfológico actual de los axones nerviosos y las vísceras de los órganos vitales. ^[15] Los axones utilizan polímeros circulares de tubulina llamados microtúbulos para transportar material intracelular entre el cuerpo celular y la terminal del axón y requieren actina para formar sinapsis . ^[23] Por lo tanto, son importantes para la organización y el funcionamiento del sistema inmunológico en crecimiento.

Además, cuando se aplica suero uterino de pacientes con pérdida recurrente de embarazos a embriones que son positivos para PIF, estos muestran la capacidad de resistir la toxina y pueden sobrevivir. ^[22] En conjunto, estas observaciones y la combinación de efectos intracelulares sugieren que PIF tiene impactos multifacéticos dirigidos hacia un embarazo viable.

En el entorno prenatal , el PIF tiene efectos neuroprotectores. Protege al feto en crecimiento contra la prematuridad neonatal , evitando que el feto nazca antes de que se haya producido un desarrollo neuronal adecuado. ^{[7] [11]} Los efectos neurogénicos del PIF no se limitan al entorno prenatal; de hecho, se cree que el PIF tiene efectos a lo largo de la vida. En modelos adultos, el PIF tiene múltiples efectos neurogénicos: promueve el crecimiento de las neuronas y reduce la neuroinflamación. ^{[7] [11] [17]} Se cree que tiene estos efectos al modular la señalización a través de las vías de señalización intracelular ubicuas de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C. ^[7] El PIF también inhibe el microARN let-7, una secuencia que está altamente regulada positivamente en el sistema nervioso central. El sistema Let-7 se ha asociado con la muerte celular en las neuronas, y se sabe que el PIF inhibe que se produzca este proceso. ^[9] En ratas a las que se les indujo una lesión cerebral hipóxico-isquémica , el PIF pudo promover el crecimiento neuronal, redujo las respuestas perjudiciales de la neuroglia y pudo generar un volumen significativo de corteza cerebral , lo que sugiere que podría rescatar a las ratas de los efectos secundarios del daño cerebral. ^[9]

El PIF también tiene una serie de efectos antiapoptóticos en los trofoblastos extravellosos humanos, mediados por el gen TP53 . ^[14] La apoptosis es un proceso de muerte celular controlada que no debe ocurrir para que una célula prolifere. El PIF tiene efectos antiapoptóticos específicos al reducir la fosforilación de la proteína p53 en el residuo de serina-15. Sin fosforilación, el p53 es inestable y sufre ubiquitinación , lo que envía señales al trofoblasto y a las células endometriales para que lo degraden en los proteasomas y atenúen los efectos apoptóticos posteriores. El PIF, en particular, se ha correlacionado con el aumento de la expresión del efector antiapoptótico BCL2 y la disminución de la expresión del efector proapoptótico BAX . ^[14] BCL2, que es regulado positivamente por PIF, asegura que el citocromo c permanezca dentro de la membrana mitocondrial interna y, por lo tanto, no desencadena la producción de un apoptosoma en el citosol celular. BAX, que es regulado negativamente por PIF, produce canales de transporte transmembrana que liberan citocromo c, lo que desencadena la apoptosis. En conjunto, estos efectos bioquímicos muestran que PIF envía señales contra los mecanismos internos de apoptosis en las células del trofoblasto extravelloso, lo que les permite proliferar antes de implantarse en la pared uterina.

Dada su funcionalidad multifacética, que incluye efectos autoinmunes, neuroprotectores y antiapoptóticos, el factor preimplantacional ha sido ampliamente estudiado como un posible agente terapéutico tanto en contextos médicos reproductivos como no reproductivos. El PIF también es ventajoso debido a su estructura bioquímica fácilmente replicable. ^[6] En contextos reproductivos, el PIF se ha estudiado como un tratamiento para la infertilidad . En mujeres con pérdida recurrente del embarazo, el tratamiento con PIF puede rescatar un embrión no viable y promueve una implantación y un embarazo exitosos. ^[16] Lo hace al mitigar la influencia tóxica de ciertos factores que ocurren naturalmente en el útero, como la acidez. ^[16]

El PIF también se ha estudiado en una variedad de otros contextos no reproductivos. Debido a la capacidad del PIF para atenuar los mecanismos de ataque de las células inmunes mononucleares, se lo ha implicado como un tratamiento exitoso para enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes mellitus tipo 1 en estudios con ratones. La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por el reconocimiento erróneo de las células beta de los islotes pancreáticos como material extraño. ^[8] Estos estudios muestran que el PIF puede preservar la integridad de las células beta de los islotes pancreáticos, rescatándolas de los ataques autoinmunes que causan la diabetes. ^[8] En modelos adultos, el PIF también revierte la neuroinflamación patológica causada por enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple . ^[17] También revierte la parálisis y promueve el crecimiento de neuronas en pacientes con neurodegeneración. ^[11]

• CID 134687212 de PubChem