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p53

p53 , también conocida como proteína tumoral p53 , TP53 , antígeno tumoral celular p53 ( nombre UniProt ) o proteína relacionada con la transformación 53 (TRP53), es una proteín...

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p53 , también conocida como proteína tumoral p53 , TP53 , antígeno tumoral celular p53 ( nombre UniProt ) o proteína relacionada con la transformación 53 (TRP53), es una proteína factor de transcripción reguladora que a menudo se encuentra mutada en cánceres humanos . Las proteínas p53 (originalmente consideradas, y a menudo descritas, como una sola proteína) son cruciales en los vertebrados , donde previenen la formación de cáncer. [ 5 ] Por ello, p53 ha sido descrita como "la guardiana del genoma " debido a su función en la conservación de la estabilidad al prevenir la mutación del genoma . [ 6 ] Por consiguiente, TP53 [ nota 1 ] se clasifica como un gen supresor de tumores . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

El gen TP53 se encuentra inactivado en la mayoría (>50%) de los casos de cáncer humano. Esto puede deberse a diversos factores, como mutaciones en el gen, eventos epigenéticos o interacciones con otras proteínas. Esta asociación indica que el gen TP53 desempeña un papel crucial en la prevención de la formación de cáncer. [ 5 ] El gen TP53 codifica proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión génica para prevenir mutaciones en el genoma. [ 12 ] Además de la proteína completa, el gen TP53 humano codifica al menos 12 isoformas proteicas . [ 13 ]

Estudios genómicos comparativos encontraron mutaciones patógenas ausentes en algunas poblaciones neandertales, mientras que los humanos modernos exhiben una expansión de más de 1000 variaciones mutadas. [ 14 ] La evidencia sugiere que la gran mayoría de estas variantes codificantes de proteínas surgieron muy recientemente en la historia humana, específicamente concentradas dentro de un período de 5000 a 10 000 años atrás. [ 15 ] [ 16 ]

Gene

En humanos, el gen TP53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] El gen abarca 20 kb , con un exón 1 no codificante y un primer intrón muy largo de 10 kb, que se superpone al gen Hp53int1 . La secuencia codificante contiene cinco regiones que muestran un alto grado de conservación en vertebrados, predominantemente en los exones 2, 5, 6, 7 y 8, pero las secuencias encontradas en invertebrados muestran solo una semejanza lejana con el TP53 de mamíferos. [ 17 ] Se han identificado ortólogos de TP53 [ 18 ] en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos. Los elefantes, con 20 genes para TP53, rara vez desarrollan cáncer. [ 19 ]

Estructura

Esquema de los dominios proteicos conocidos en p53 (NLS = Señal de Localización Nuclear)
Estructura cristalina de cuatro dominios de unión al ADN de p53 (tal como se encuentran en el homotetrámero bioactivo)

La proteína p53 de longitud completa (p53α) comprende siete dominios proteicos distintos :

  1. Un dominio de transactivación (TAD) N-terminal ácido , que incluye los dominios de activación 1 y 2 (AD1: residuos 1–42; AD2: residuos 43–63), que regulan la transcripción de varios genes proapoptóticos. [ 20 ]
  2. Un dominio rico en prolina (residuos 64-92), implicado en la función apoptótica y la exportación nuclear a través de la señalización MAPK .
  3. Un dominio central de unión al ADN (DBD; residuos 102–292), que contiene un átomo de zinc y múltiples residuos de arginina , esencial para la interacción con el ADN específica de secuencia y la unión de correpresores como LMO3 . [ 21 ]
  4. Una secuencia de localización nuclear (NLS; residuos 316–325), necesaria para la importación nuclear.
  5. Un dominio de homo-oligomerización (OD; residuos 307–355), que media la tetramerización, esencial para la actividad de p53 in vivo .
  6. Un dominio regulador C-terminal (residuos 356–393), que modula la actividad de unión al ADN del dominio central. [ 22 ]

La mayoría de las mutaciones asociadas al cáncer en TP53 ocurren en el dominio de unión al ADN (DBD), lo que afecta la unión al ADN y la activación transcripcional. Estas suelen ser mutaciones recesivas con pérdida de función . Por el contrario, las mutaciones en el dominio dominante (OD) pueden ejercer efectos dominantes negativos al formar complejos inactivos con la proteína p53 de tipo silvestre .

La proteína p53 de tipo salvaje es una proteína lábil que contiene regiones plegadas e intrínsecamente desordenadas que actúan sinérgicamente. [ 23 ]

Aunque se designa como una  proteína de 53 kDa mediante SDS-PAGE , el peso molecular real de p53α es de 43,7  kDa. La discrepancia se debe a su alto contenido de prolina , que ralentiza la migración electroforética. [ 24 ]

Tetramerización

p53 inicialmente forma dímeros cotraduccionalmente durante la síntesis de proteínas en los ribosomas. [ 25 ] Cada dímero consta de dos monómeros de p53 unidos a través de sus dominios de oligomerización. [ 26 ]

La interfaz de dimerización abarca los residuos 325–356 e incluye una hebra beta (residuos 325–333), una hélice alfa (residuos 335–356) y un giro pronunciado en el residuo de bisagra conservado Gly334. Esta configuración une la hebra beta y la hélice alfa para formar una topología monomérica en forma de V. La hebra beta contribuye a la formación de una lámina beta intermolecular antiparalela entre dos monómeros de p53, estabilizada por interacciones hidrofóbicas que involucran a Phe328, Leu330 e Ile332. La hélice alfa forma una estructura de espiral enrollada antiparalela entre los dos monómeros, con un ángulo de empaquetamiento de 156°. Las interacciones hélice-hélice se estabilizan mediante contactos hidrofóbicos (por ejemplo, Phe338, Phe341, Leu344) e interacciones electrostáticas, como el puente salino Arg337–Asp352 .

Tras la formación del dímero, los dímeros de p53 se asocian postraduccionalmente para formar tetrámeros (dímeros de dímeros). [ 25 ] [ 27 ] El dominio de tetramerización (residuos 325–356) desempeña un papel central en la estabilización de la estructura tetramérica. [ 27 ] En el tetrámero, los dos dímeros primarios se asocian en un ángulo descrito como "aproximadamente ortogonal", con un ángulo de empaquetamiento del haz de hélices (θ) de aproximadamente 80°.

Los tetrámeros representan la forma activa de p53 para la unión al ADN y la regulación transcripcional. [ 28 ] [ 26 ]

isoformas

Al igual que el 95% de los genes humanos, TP53 codifica múltiples proteínas, conocidas colectivamente como isoformas de p53 . [ 5 ] Estas varían en tamaño de 3,5 a 43,7  kDa. Desde su descubrimiento inicial en 2005, se han identificado 12 isoformas humanas de p53: p53α, p53β, p53γ, ∆40p53α, ∆40p53β, ∆40p53γ, ∆133p53α, ∆133p53β, ∆133p53γ, ∆160p53α, ∆160p53β y ∆160p53γ. La expresión de las isoformas depende del tejido, y p53α nunca se expresa sola. [ 11 ]

Las isoformas difieren por la inclusión o exclusión de dominios específicos. Algunas, como Δ133p53β/γ y Δ160p53α/β/γ, carecen de los dominios de transactivación o ricos en prolina y son deficientes en la inducción de apoptosis, lo que ilustra la diversidad funcional de TP53 . [ 29 ] [ 30 ]

Las isoformas se generan a través de múltiples mecanismos:

  • El procesamiento alternativo del intrón 9 crea las isoformas β y γ con extremos C-terminales alterados.
  • Un promotor interno en el intrón 4 produce las isoformas ∆133 y ∆160, que carecen de parte del TAD y del DBD.
  • La iniciación de la traducción alternativa en los codones 40 o 160 da como resultado las isoformas ∆40p53 y ∆160p53, respectivamente. [ 11 ]

Función

Daño y reparación del ADN

La activación de p53 en respuesta a señales de estrés inicia su actividad transcripcional, lo que lleva a la activación de vías protectoras celulares [ 31 ].

La proteína p53 regula la progresión del ciclo celular, la apoptosis y la estabilidad genómica a través de múltiples mecanismos:

p53 funciona como un factor de transcripción al unirse al ADN como un tetrámero, una estructura que es esencial para su estabilidad y actividad de unión al ADN efectiva. [ 33 ] Una vez unido al ADN, p53 induce la transcripción de numerosos genes involucrados en las vías de reparación del ADN. Esto incluye componentes de la reparación por escisión de bases (BER) como OGG1 y MUTYH, factores de reparación por escisión de nucleótidos (NER) como DDB2 y XPC, genes de reparación de errores de apareamiento (MMR) como MSH2 y MLH1, y elementos de la reparación por recombinación homóloga (HR) y unión de extremos no homólogos (NHEJ). [ 34 ] [ 35 ] Estas respuestas transcripcionales son cruciales para la respuesta al daño del ADN (DDR), lo que permite a las células reparar eficientemente el ADN dañado y mantener la integridad genómica. Aunque el papel de p53 está más claramente definido en la activación transcripcional de los genes de reparación, también participa en la regulación no transcripcional de los procesos de reparación del ADN, particularmente en HR y NHEJ, modulando las interacciones proteicas y la accesibilidad de la cromatina. [ 34 ] [ 36 ]

p53 se une a elementos específicos en el promotor de genes diana, incluido CDKN1A , que codifica p21 . [ 33 ] [ 37 ] Tras la activación por p53, p21 inhibe las quinasas dependientes de ciclinas , lo que conduce a la detención del ciclo celular y contribuye a la supresión tumoral . [ 33 ] [ 38 ] Sin embargo, p21 también puede inducirse independientemente de p53 durante procesos como la diferenciación, el desarrollo y en respuesta a la estimulación sérica. [ 37 ]

p21 (WAF1) se une a los complejos ciclina - CDK (en particular CDK2 , CDK1 , CDK4 y CDK6 ), inhibiendo su actividad y bloqueando la transición G1/S. [ 39 ] [ 40 ] Esta inhibición impone una pausa en el ciclo celular que permite la reparación del ADN. En células con p53 funcional, p21 se regula positivamente en respuesta al daño del ADN, asegurando este control del punto de control. Por el contrario, las mutaciones de p53 alteran la inducción de p21 y comprometen este control. [ 33 ]

En las células madre embrionarias humanas (hESC), aunque el ARNm de p21 se sobreexpresa tras el daño al ADN, la proteína no es detectable. Esto refleja un eje p53-p21 no funcional en el punto de control G1/S. [ 41 ] Esta discrepancia se debe en gran medida a la represión postranscripcional, particularmente por la familia de microARN miR-302, que inhibe la traducción de p21. [ 42 ] Aunque p53 se une al promotor de CDKN1A en las hESC, no regula miR-302, que se expresa constitutivamente y suprime la expresión de p21. [ 42 ] [ 41 ]

La vía p53 está interconectada con la vía RB1 a través de p14^ARF, que vincula la regulación de estos supresores tumorales clave. [ 43 ]

La expresión de p53 puede ser inducida por la radiación UV , que también causa daño al ADN. En este contexto, la activación de p53 puede iniciar procesos que conducen a la producción de melanina y al bronceado . [ 44 ] [ 45 ]

Células madre

Los niveles de p53 juegan un papel importante en el mantenimiento de las células madre a lo largo del desarrollo y el resto de la vida humana. [ 46 ]

En las células madre embrionarias humanas (hESC), p53 se mantiene en niveles bajos e inactivos. [ 47 ] Esto se debe a que la activación de p53 conduce a una rápida diferenciación de las hESC. [ 48 ] Los estudios han demostrado que la eliminación de p53 retrasa la diferenciación y que la adición de p53 causa diferenciación espontánea, lo que muestra cómo p53 promueve la diferenciación de las hESC y juega un papel clave en el ciclo celular como regulador de la diferenciación. Cuando p53 se estabiliza y activa en las hESC, aumenta p21 para establecer una G1 más larga. Esto generalmente conduce a la abolición de la entrada en la fase S, lo que detiene el ciclo celular en G1, conduciendo a la diferenciación. Sin embargo, trabajos recientes en células madre embrionarias de ratón han demostrado que la expresión de P53 no conduce necesariamente a la diferenciación. [ 49 ] p53 también activa miR-34a y miR-145 , que luego reprimen los factores de pluripotencia de las hESC, instigando aún más la diferenciación. [ 47 ]

En las células madre adultas, la regulación de p53 es importante para el mantenimiento de la pluripotencia en los nichos de células madre adultas . Las señales mecánicas como la hipoxia afectan los niveles de p53 en estas células del nicho a través de los factores inducibles por hipoxia , HIF-1α y HIF-2α . Mientras que HIF-1α estabiliza p53, HIF-2α la suprime. [ 50 ] La supresión de p53 juega papeles importantes en el fenotipo de las células madre cancerosas, las células madre pluripotentes inducidas y otros roles y comportamientos de las células madre, como la formación del blastema. Se ha demostrado que las células con niveles reducidos de p53 se reprograman en células madre con una eficiencia mucho mayor que las células normales. [ 51 ] [ 52 ] Los artículos sugieren que la falta de detención del ciclo celular y apoptosis da a más células la oportunidad de ser reprogramadas. También se ha demostrado que los niveles reducidos de p53 son un aspecto crucial de la formación del blastema en las patas de las salamandras. [ 53 ] La regulación de p53 es muy importante, ya que actúa como una barrera entre las células madre y un estado de célula madre diferenciada, así como una barrera entre las células madre funcionales y las cancerosas. [ 54 ]

Otro

Una visión general del mecanismo molecular de acción de p53 en la angiogénesis [ 55 ]

Además de los efectos celulares y moleculares mencionados anteriormente, p53 tiene un efecto anticancerígeno a nivel tisular que actúa inhibiendo la angiogénesis . [ 55 ] A medida que los tumores crecen, necesitan reclutar nuevos vasos sanguíneos para su irrigación, y p53 lo inhibe mediante (i) la interferencia con los reguladores de la hipoxia tumoral que también afectan la angiogénesis, como HIF1 y HIF2, (ii) la inhibición de la producción de factores promotores de la angiogénesis, y (iii) el aumento directo de la producción de inhibidores de la angiogénesis, como arresten . [ 56 ] [ 57 ]

Se ha demostrado que p53, al regular el factor inhibidor de la leucemia , facilita la implantación en ratones y posiblemente la reproducción humana. [ 58 ]

La respuesta inmune a la infección también involucra a p53 y NF-κB . El control de punto de control del ciclo celular y de la apoptosis por p53 es inhibido por algunas infecciones como la bacteria Mycoplasma , [ 59 ] planteando el espectro de infección oncogénica .

Regulación

Vía de señalización de p53 : En una célula normal, la proteína p53 es inactivada por su regulador negativo, mdm2. Ante daños en el ADN u otros tipos de estrés, el complejo p53-mdm2 se disocia. La p53 activada puede inducir la detención del ciclo celular para la reparación o iniciar la apoptosis. El mecanismo subyacente a esta decisión aún no se comprende completamente.

Regulación basal

En condiciones normales y sin estrés, p53 se mantiene en niveles bajos mediante una degradación continua mediada por la ubiquitina ligasa E3 MDM2 (HDM2 en humanos). [ 60 ] MDM2 se une a p53, la exporta del núcleo y la dirige a la degradación proteasómica . Cabe destacar que p53 activa transcripcionalmente a MDM2 , estableciendo un bucle de retroalimentación negativa clásico .

Este bucle de retroalimentación da lugar a oscilaciones amortiguadas en los niveles de p53, como se ha demostrado tanto experimentalmente [ 61 ] como en modelos matemáticos . [ 62 ] [ 63 ] Estas oscilaciones pueden determinar las decisiones sobre el destino celular entre la supervivencia y la apoptosis. [ 64 ]

Activación por estrés celular

p53 se activa en respuesta a una variedad de factores de estrés celular, incluyendo daño al ADN (por ejemplo, por radiación ultravioleta o ionizante ), choque osmótico , agotamiento de ribonucleótidos, activación de oncogenes y algunas infecciones virales. [ 65 ] [ 66 ]

La activación implica la estabilización de la proteína p53, lo que resulta en su acumulación en el núcleo, y cambios regulatorios que promueven la unión al ADN específica de secuencia y la activación transcripcional de genes diana. [ 66 ] [ 67 ] Estos procesos se inician en parte por la fosforilación de residuos en el dominio de transactivación N-terminal por quinasas activadas por estrés . [ 66 ] [ 67 ] La fosforilación de sitios dentro de la región de unión a Mdm2 (por ejemplo, Ser20) puede reducir la unión a MDM2 y, por lo tanto, disminuir la degradación de p53 mediada por ubiquitina. [ 68 ] [ 69 ]

Quinasas sensibles al estrés

Las quinasas que regulan la fosforilación de p53 se pueden dividir en dos grandes grupos. Un grupo incluye miembros de las vías MAPK , como JNK1-3, ERK1/2 y p38 MAPK, que se activan por diversos tipos de estrés celular, como el estrés oxidativo y el choque térmico. [ 70 ] Un segundo grupo comprende quinasas de respuesta al daño del ADN , como ATM , ATR y DNA-PK , junto con quinasas de punto de control posteriores, como CHK1 y CHK2 , que se activan por el daño del ADN y el estrés de replicación y contribuyen a la regulación de p53 mediante señalización dependiente de la fosforilación. [ 71 ] [ 72 ]

Otras quinasas implicadas en la fosforilación de p53 incluyen la quinasa activadora de CDK (CAK; CDK7–ciclina H–MAT1), que ha demostrado fosforilar p53 (por ejemplo en Ser33) in vitro e in vivo, [ 73 ] y TP53RK (PRPK), que ha informado que fosforila p53 en Ser15. [ 74 ]

La activación de p53 inducida por oncogenes también puede ocurrir a través de p14ARF (ARF), que inhibe el antagonista de p53 MDM2 y, por lo tanto, estabiliza p53. [ 75 ] [ 76 ]

Desubiquitinación

Varias enzimas desubiquitinantes (DUB) modulan la estabilidad de p53 eliminando las cadenas de ubiquitina. USP7 , también conocida como HAUSP, puede desubiquitinar tanto p53 como MDM2. En células no estresadas, HAUSP estabiliza preferentemente MDM2, y su depleción puede aumentar paradójicamente los niveles de p53. USP42 es otra DUB que estabiliza p53 y mejora su capacidad de respuesta al estrés. [ 77 ] USP10 opera principalmente en el citoplasma, donde contrarresta a MDM2 desubiquitinando directamente p53. Tras el daño al ADN, USP10 se transloca al núcleo y estabiliza aún más p53. No interactúa con MDM2. [ 78 ]

Modificaciones postraduccionales y cofactores

La fosforilación del extremo N no solo impide la unión de MDM2, sino que también facilita el reclutamiento de cofactores. Pin1 potencia los cambios conformacionales en p53, mientras que p300 y PCAF acetilan el extremo C , exponiendo el dominio de unión al ADN y potenciando la activación transcripcional. Por el contrario, las desacetilasas como Sirt1 y Sirt7 eliminan estas modificaciones, suprimiendo la apoptosis y promoviendo la supervivencia celular. [ 79 ] Algunos oncogenes también pueden activar p53 indirectamente al inhibir MDM2. [ 80 ]

Dinámica

Tanto la evidencia experimental como el modelado matemático indican que los niveles de p53 oscilan con el tiempo en respuesta a señales celulares. Estas oscilaciones se vuelven más pronunciadas en presencia de daño en el ADN , como roturas de doble cadena o exposición a rayos UV. Los enfoques de modelado también ayudan a ilustrar cómo las mutaciones en las isoformas de p53 afectan el comportamiento oscilatorio, lo que podría informar el desarrollo de terapias específicas para cada tejido . [ 81 ] [ 82 ] [ 62 ]

Epigenética

La función de p53 también está influenciada por el entorno de la cromatina . El correpresor TRIM24 restringe la unión de p53 a loci reprimidos epigenéticamente mediante el reconocimiento de histonas metiladas. Esta interacción permite que p53 interprete el contexto local de la cromatina y regule la expresión génica de manera específica para cada locus. [ 83 ] [ 84 ]

Papel en la enfermedad

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.
Una micrografía que muestra células con expresión anormal de p53 (marrón) en un tumor cerebral. Inmunotinción de p53 .

Si el gen TP53 está dañado, su capacidad para suprimir tumores se ve gravemente comprometida. Las personas que heredan solo una copia funcional de TP53 tienen predisposición a desarrollar tumores en la edad adulta temprana, una condición conocida como síndrome de Li-Fraumeni .

El gen TP53 también puede ser alterado por mutágenos —como sustancias químicas , radiación o ciertos virus— , lo que aumenta la probabilidad de una división celular descontrolada. Más del 50 % de los tumores humanos presentan una mutación o deleción del gen TP53 . [ 85 ] La pérdida de la función de p53 conduce a la inestabilidad genómica, que frecuentemente resulta en un fenotipo de aneuploidía . [ 86 ]

Ciertos patógenos también pueden alterar la actividad de p53. Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) produce la proteína viral E6 , que se une a p53 y la inactiva. Junto con la proteína E7 del VPH , que inactiva el regulador del ciclo celular pRb , esto promueve la división celular repetida, que se manifiesta clínicamente como verrugas . Los tipos de VPH de alto riesgo, en particular los tipos 16 y 18, pueden impulsar la progresión de verrugas benignas a displasia cervical de bajo o alto grado , lesiones precancerosas reversibles. La infección cervical persistente puede provocar cambios irreversibles, incluyendo carcinoma in situ y cáncer de cuello uterino invasivo. Estos resultados se deben principalmente a la integración viral en el genoma del huésped y a la expresión continua de las oncoproteínas E6 y E7. [ 87 ]

Mutaciones

La mayoría de las mutaciones de p53 se detectan mediante secuenciación de ADN. Sin embargo, se sabe que las mutaciones puntuales de cambio de sentido pueden tener un amplio espectro de efectos funcionales, desde leves hasta muy graves. [ 82 ]

Mecanismos patogénicos asociados a mutaciones de p53: [ 88 ] (A) La proteína p53 de tipo silvestre forma homotetrámeros que activan la expresión génica. (B) Los mutantes dominantes negativos forman heterotetrámeros con la proteína p53 de tipo silvestre, lo que perjudica la transcripción en estados heterocigotos (p53mut/+). (C) La pérdida de función surge de la inactivación completa de los alelos de tipo silvestre y la inactividad de la proteína mutante. (D) Las mutaciones de ganancia de función confieren actividades neomórficas, como el secuestro de otros factores de transcripción, lo que promueve la tumorigénesis. Abreviatura: WT, tipo silvestre. [ 88 ]

El amplio espectro de fenotipos de cáncer debido a mutaciones en el gen TP53 también se apoya en el hecho de que las diferentes isoformas de las proteínas p53 tienen diferentes mecanismos celulares para la prevención del cáncer. Las mutaciones en TP53 pueden dar lugar a diferentes isoformas, impidiendo su funcionalidad general en diferentes mecanismos celulares y extendiendo así el fenotipo del cáncer de leve a grave. Estudios recientes muestran que las isoformas de p53 se expresan diferencialmente en diferentes tejidos humanos, y las mutaciones de pérdida o ganancia de función dentro de las isoformas pueden causar cáncer específico de tejido o proporcionar potencial de células madre cancerosas en diferentes tejidos. [ 11 ] [ 30 ] [ 89 ] [ 90 ] La mutación de TP53 también afecta el metabolismo energético y aumenta la glucólisis en las células de cáncer de mama. [ 91 ]

Variaciones del codón 72

Un polimorfismo humano común en TP53 implica la sustitución de arginina por prolina en el codón 72 del exón 4. Numerosos estudios han explorado la relación entre esta variación y la susceptibilidad al cáncer, con resultados contradictorios. Por ejemplo, un metaanálisis de 2009 no encontró asociación entre el polimorfismo del codón 72 y el riesgo de cáncer de cuello uterino. [ 92 ]

Otros estudios han identificado posibles asociaciones entre el polimorfismo del codón 72 y varios tipos de cáncer. Un estudio de 2011 informó que la variante de prolina aumentó significativamente el riesgo de cáncer de páncreas en hombres. [ 93 ] Otro estudio encontró que la homocigosidad de prolina se asoció con un menor riesgo de cáncer de mama en mujeres árabes. [ 94 ] Investigaciones adicionales sugirieron que los polimorfismos del codón 72 de TP53 , en combinación con MDM2 SNP309 y A2164G , pueden afectar la susceptibilidad y la edad de inicio de cánceres no orofaríngeos en mujeres. [ 95 ] Un estudio independiente de 2011 vinculó el polimorfismo con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en una población coreana. [ 96 ]

Sin embargo, los metaanálisis publicados en 2011 no encontraron asociaciones significativas entre la variante del codón 72 y los riesgos de cáncer colorrectal [ 97 ] o endometrial. [ 98 ] Un estudio de una cohorte de nacimiento brasileña encontró una asociación entre la variante de arginina e individuos sin antecedentes familiares de cáncer. [ 99 ] Mientras tanto, otro estudio informó que los individuos con el genotipo homocigoto Pro/Pro tenían un riesgo significativamente mayor de carcinoma de células renales. [ 100 ]

Reactivación terapéutica y terapia génica

Si bien el aumento de los niveles de p53 podría parecer beneficioso para el tratamiento del cáncer, la activación sostenida de p53 puede causar envejecimiento prematuro. [ 101 ] Un enfoque más prometedor consiste en restaurar la función normal y endógena de p53. En algunos tipos de tumores, esto conduce a la regresión mediante apoptosis o a la normalización del crecimiento celular. [ 102 ] [ 103 ]

La primera terapia génica comercial, Gendicine , fue aprobada en China en 2003 para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Administra una copia funcional del gen TP53 mediante un adenovirus modificado . [ 104 ]

El inhibidor de molécula pequeña MI-63 puede unirse a MDM2 , bloqueando su interacción con p53 y reactivando p53 en cánceres donde su función está suprimida. [ 105 ]

El reactivador de p53, rezatapopt, se encuentra en ensayos clínicos en pacientes cuyos tumores presentan la mutación común Y220C de p53, y restaura la eficacia anticancerígena de la proteína mutada. [ 106 ]

Importancia diagnóstica y pronóstica

La inmunohistoquímica para p53 puede ayudar a distinguir una neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno (PUNLMP) de un carcinoma urotelial de bajo grado . Se observa sobreexpresión en el 75 % de los carcinomas uroteliales de bajo grado y solo en el 10 % de las PUNLMP. [ 108 ] [ 109 ]

Descubrimiento

La proteína p53 fue identificada en 1979 por Lionel Crawford , David P. Lane , Arnold Levine y Lloyd Old , quienes trabajaban en el Imperial Cancer Research Fund (Reino Unido), la Universidad de Princeton /UMDNJ (Instituto del Cáncer de Nueva Jersey) y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center , respectivamente. Se había planteado la hipótesis de su existencia como diana del virus SV40 , una cepa que induce el desarrollo de tumores. El nombre p53 es, de hecho, un nombre inapropiado, ya que describe la masa molecular aparente medida cuando se descubrió por primera vez, aunque posteriormente se comprobó que se trataba de una sobreestimación: la masa molecular correcta es de tan solo 43,7 kDa. [ 110 ]

El gen TP53 del ratón fue clonado por primera vez por Peter Chumakov de la Academia de Ciencias de la URSS en 1982, [ 111 ] e independientemente en 1983 por Moshe Oren en colaboración con David Givol ( Instituto Weizmann de Ciencias ). [ 112 ] [ 113 ] El gen TP53 humano fue clonado en 1984 [ 7 ] y el clon de longitud completa en 1985. [ 114 ]

Inicialmente se presumió que era un oncogén debido al uso de ADNc mutado tras la purificación del ARNm de células tumorales . Su función como gen supresor de tumores fue revelada en 1989 por Bert Vogelstein en la Facultad de Medicina Johns Hopkins y Arnold Levine en la Universidad de Princeton. [ 115 ] [ 116 ] Posteriormente, Guillermina Lozano, que trabajaba en el Centro Oncológico MD Anderson , identificó a p53 como un factor de transcripción. [ 117 ]

Warren Maltzman, del Instituto Waksman de la Universidad de Rutgers, fue el primero en demostrar que TP53 respondía al daño del ADN en forma de radiación ultravioleta. [ 118 ] En una serie de publicaciones en 1991-92, Michael Kastan, de la Universidad Johns Hopkins , informó que TP53 era una parte crítica de una vía de transducción de señales que ayudaba a las células a responder al daño del ADN. [ 119 ]

En 1993, la revista Science votó a p53 como la molécula del año . [ 120 ]

Interacciones

Se ha demostrado que p53 interactúa con:

Véase también

Notas

  1. ↑ La cursiva se utiliza para indicar el nombre del gen TP53 y distinguirlo de la proteína que codifica.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000141510 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000059552 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en la base de datos PDB para la proteína P53 humana.
  • Animación científica de los cambios conformacionales de p53 al unirse al ADN.