inmunodeficiencia primaria

Las inmunodeficiencias primarias son trastornos en los que falta una parte del sistema inmunitario del cuerpo o este no funciona correctamente. ^{[ 1 ]} Para ser considerada una inmunodeficiencia primaria (IDP), la deficiencia inmunitaria debe ser congénita, no causada por factores secundarios como otras enfermedades, tratamientos farmacológicos o exposición ambiental a toxinas. La mayoría de las inmunodeficiencias primarias son trastornos genéticos ; la mayoría se diagnostican en niños menores de un año, aunque las formas más leves pueden no reconocerse hasta la edad adulta. Si bien existen más de 430 errores congénitos de la inmunidad (ECI) reconocidos hasta 2019, la gran mayoría de los cuales son IDP, la mayoría son muy raros. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Aproximadamente 1 de cada 500 personas en los Estados Unidos nace con una inmunodeficiencia primaria. ^{[ 5 ]} Las inmunodeficiencias pueden provocar infecciones persistentes o recurrentes, trastornos autoinflamatorios, tumores y trastornos de diversos órganos. Actualmente existen tratamientos limitados disponibles para estas afecciones; la mayoría son específicos para un tipo particular de IDP. Actualmente se está investigando el uso de trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) y terapias génicas experimentales como opciones de tratamiento para subgrupos limitados de inmunodeficiencias primarias (IDP). Las organizaciones de defensa de los pacientes apoyan a las personas afectadas por inmunodeficiencias primarias y contribuyen a la sensibilización y a las iniciativas políticas. La Organización Internacional de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias (IPOPI) es una organización mundial sin ánimo de lucro que representa a organizaciones nacionales de pacientes y trabaja para mejorar el diagnóstico , el acceso al tratamiento y la calidad de vida de las personas con inmunodeficiencias primarias mediante la educación y la defensa de sus derechos .

Los síntomas precisos de una inmunodeficiencia primaria dependen del tipo de defecto. Generalmente, los síntomas y signos que conducen al diagnóstico de una inmunodeficiencia incluyen infecciones recurrentes o persistentes o retraso del desarrollo como resultado de una infección. En ciertas afecciones, pueden presentarse problemas en órganos específicos (por ejemplo, enfermedades que afectan la piel, el corazón, el desarrollo facial y el sistema esquelético). Otras predisponen a enfermedades autoinmunes , en las que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos del cuerpo, o a tumores (a veces, formas específicas de cáncer , como el linfoma ). La naturaleza de las infecciones, así como las características adicionales, pueden proporcionar pistas sobre la naturaleza exacta del defecto inmunitario. ^{[ 5 ]}

Por definición, las inmunodeficiencias primarias se deben a causas genéticas. Pueden ser consecuencia de un único defecto genético, pero la mayoría son multifactoriales. Pueden ser causadas por herencia recesiva o dominante. Algunas son latentes y requieren un desencadenante ambiental específico para manifestarse, como la presencia de un alérgeno reactivo en el ambiente. Otros problemas se hacen evidentes debido al envejecimiento y a la alteración de los procesos de mantenimiento celular y corporal.

Las pruebas básicas que se realizan cuando se sospecha una inmunodeficiencia deben incluir un hemograma completo (con recuentos precisos de linfocitos y granulocitos ) y los niveles de inmunoglobulinas (los tres tipos de anticuerpos más importantes: IgG , IgA e IgM ). ^{[ 6 ] [ 5 ]}

Se realizan otras pruebas dependiendo del trastorno sospechado: ^{[ 5 ] [ 6 ]}

• Cuantificación de los diferentes tipos de células mononucleares en la sangre (es decir, linfocitos y monocitos ): diferentes grupos de linfocitos T (dependiendo de sus marcadores de superficie celular, por ejemplo CD4+ , CD8+ , CD3+ , TCRαβ y TCRγδ ), grupos de linfocitos B ( CD19 , CD20 , CD21 e inmunoglobulina), células asesinas naturales y monocitos ( CD14 +), así como marcadores de activación: HLA-DR , CD25 , CD80 (células B).
• Pruebas para la función de las células T: pruebas cutáneas para la hipersensibilidad de tipo retardado , respuestas celulares a mitógenos y células alogénicas, producción de citocinas por las células
• Pruebas para evaluar la función de las células B: anticuerpos contra las vacunas de rutina y las infecciones comunes, cuantificación de las subclases de IgG.
• Pruebas para evaluar la función de los fagocitos : reducción del cloruro de nitroazul de tetrazolio , ensayos de quimiotaxis , actividad bactericida.

Debido a la rareza de muchas inmunodeficiencias primarias, muchas de las pruebas mencionadas anteriormente son altamente especializadas y suelen realizarse en laboratorios de investigación. ^{[ 5 ]}

Los criterios para el diagnóstico se acordaron en 1999. Por ejemplo, una deficiencia de anticuerpos puede diagnosticarse en presencia de inmunoglobulinas bajas, infecciones recurrentes y fallo en el desarrollo de anticuerpos tras la exposición a antígenos. Los criterios de 1999 también distinguen entre diagnóstico "definitivo", "probable" y "posible" en el diagnóstico de inmunodeficiencia primaria. El diagnóstico "definitivo" se establece cuando es probable que, en 20 años, el paciente tenga una probabilidad superior al 98 % de recibir el mismo diagnóstico; este nivel de diagnóstico se logra con la detección de una mutación genética o anomalías circunstanciales muy específicas. El diagnóstico "probable" se establece cuando no se puede realizar un diagnóstico genético, pero el paciente presenta todas las demás características de una enfermedad en particular; la probabilidad de recibir el mismo diagnóstico 20 años después se estima entre el 85 % y el 97 %. Finalmente, un diagnóstico "posible" se establece cuando el paciente presenta solo algunas de las características de la enfermedad, pero no todas. ^{[ 7 ]}

El tratamiento de las inmunodeficiencias primarias depende principalmente de la naturaleza de la anomalía. El tratamiento somático de los defectos genéticos primarios se encuentra en sus inicios. Por lo tanto, la mayoría de los tratamientos son pasivos y paliativos, y se dividen en dos modalidades: el control de las infecciones y el fortalecimiento del sistema inmunitario.

Puede recomendarse la reducción de la exposición a patógenos y, en muchas situaciones, se pueden aconsejar antibióticos o antivirales profilácticos.

En caso de inmunodeficiencia humoral , puede estar disponible la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas en forma de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o inmunoglobulina subcutánea (SCIG). La profilaxis antibiótica también se utiliza comúnmente para prevenir infecciones del tracto respiratorio en estos pacientes. ^{[ 12 ]}

En casos de trastornos autoinmunes, se pueden prescribir terapias inmunosupresoras como los corticosteroides.

Para las inmunodeficiencias primarias causadas por mutaciones genéticas , no existe una terapia causal que "repare" la mutación. Si bien existe una opción terapéutica, la terapia génica , que se ha probado para algunas inmunodeficiencias que afectan al sistema hematopoyético, en las últimas dos décadas se han logrado algunos tratamientos exitosos para pacientes con inmunodeficiencias primarias (IDP) específicas, como la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID) , el síndrome de Wiskott-Aldrich y afecciones metabólicas como la leucodistrofia . ^{[ 13 ]}

La terapia génica evolucionó en la década de 1990, pasando del uso de vectores gammaretrovirales a plataformas de vectores autoinactivables más específicas alrededor de 2006. ^{[ 14 ]} Los vectores virales insertan aleatoriamente sus secuencias en los genomas. Sin embargo, su uso es poco frecuente debido al riesgo de desarrollar leucemia de células T posterior al tratamiento como resultado de la interferencia con genes supresores de tumores ^{[ 14 ]} y debido a cuestiones éticas. ^{[ 15 ]} No obstante, el progreso en la terapia génica es prometedor para el futuro del tratamiento de las inmunodeficiencias primarias. ^{[ 11 ]}

Una encuesta realizada a 10 000 hogares estadounidenses reveló que la prevalencia de inmunodeficiencia primaria diagnosticada se acerca a 1 de cada 1200. Esta cifra no incluye a las personas con defectos leves del sistema inmunitario que no han recibido un diagnóstico formal. ^{[ 16 ]}

Las formas más leves de inmunodeficiencia primaria, como la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A , son bastante comunes, con una incidencia de 1:600 ​​en grupos aleatorios de personas (como donantes de sangre sanos). Otros trastornos son mucho menos frecuentes, con incidencias que oscilan entre 1:100 000 y 1:2 000 000. ^{[ 5 ]}

El trasplante de médula ósea puede ser posible para la inmunodeficiencia combinada grave y otras inmunodeficiencias graves. ^{[ 17 ]}

Virus-specific T-lymphocytes (VST) therapy is used for patients who have received hematopoietic stem cell transplantation that has proven to be unsuccessful. It is a treatment that has been effective in preventing and treating viral infections after HSCT. VST therapy uses active donor T-cells that are isolated from alloreactive T-cells which have proven immunity against one or more viruses. Such donor T-cells often cause acute graft-versus-host disease (GVHD), a subject of ongoing investigation. VSTs have been produced primarily by ex-vivo cultures and by the expansion of T-lymphocytes after stimulation with viral antigens. This is carried out by using donor-derived antigen-presenting cells. These new methods have reduced culture time to 10–12 days by using specific cytokines from adult donors or virus-naive cord blood. This treatment is far quicker and with a substantially higher success rate than the 3–6 months it takes to carry out HSCT on a patient diagnosed with a primary immunodeficiency.^[18] T-lymphocyte therapies are still in the experimental stage; few are even in clinical trials, none have been FDA approved, and availability in clinical practice may be years or even a decade or more away.

Induced pluripotent stem cells obtained reprogramming patients' cells, for example leukocytes, are a promising tool to study these pathologies and develop personalized therapies.^[19]

X-linked agammaglobulinemia was one of the first described primary immunodeficiencies, discovered by Ogden Bruton in 1952.^[4][20] Primary immunodeficiencies were initially classified in 1970 by a committee of the World Health Organization. At the time, they identified 16 immunodeficiencies. By 1998, the number had reached 50.^[21]

Discovery of novel genetic causes of innate immunodeficiencies accelerated greatly in the 2010s due to high-throughput DNA sequencing technologies.^[22] As of 2019, more than 430 have been categorized.^[4]

• Immunodeficiency
• Inborn errors of immunity

• Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS)