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PD-L1

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como clúster de diferenciación 274 (CD274) u homólogo B7 1 (B7-H1), es una proteína que en humanos está codificada po...

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El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como clúster de diferenciación 274 (CD274) u homólogo B7 1 (B7-H1), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CD274 . [ 5 ]

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína transmembrana de tipo 1 de 40 kDa que se ha postulado que desempeña un papel importante en la supresión del brazo adaptativo del sistema inmunitario durante eventos específicos como el embarazo , los aloinjertos de tejido , las enfermedades autoinmunes y otros estados patológicos como la hepatitis . Normalmente, el sistema inmunitario adaptativo reacciona a antígenos que están asociados con la activación del sistema inmunitario por señales de peligro exógenas o endógenas. A su vez, se propaga la expansión clonal de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células T colaboradoras CD4+ . La unión de PD-L1 a la molécula de punto de control inhibitorio PD-1 transmite una señal inhibitoria basada en la interacción con fosfatasas ( SHP-1 o SHP-2 ) a través del motivo de conmutación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). [ 6 ] Esto reduce la proliferación de células T antígeno-específicas en los ganglios linfáticos, al tiempo que reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias y supresoras), mediada además por una menor regulación del gen Bcl-2 . PD-L1 se expresa tanto en células hematopoyéticas como no hematopoyéticas en los tejidos. Sin embargo, las funciones exactas de PD-L1 en las células hematopoyéticas frente a las no hematopoyéticas en la modulación de las respuestas inmunitarias no están claras. [ 7 ]

En un ancestro de las especies de tetrápodos , PD-L1 y PD-L2 surgieron de una duplicación genética . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Tanto PD-L1 como PD-L2 pueden unirse a PD-1. [ 11 ] Si bien en los mamíferos las moléculas PD-L1 y PD-L2 también muestran diferencias consistentes en el dominio IgV distal a la membrana, [ 8 ] en las especies de tetrápodos solo muestran diferencias consistentes en su dominio IgC proximal a la membrana (véase la Figura 3). [ 9 ]

Esta figura representa los hallazgos de Kondo et al., 2025, Front Immunol 16:1573492, doi: 10.3389/fimmu.2025.1573492. (A) Presencia de PD-1, sus ligandos PD-L1 y PD-L2, y las fosfatasas SHP-1, SHP-2 y SHP-2-like (SHP-2L) en vertebrados con mandíbulas representativos, incluidos tiburones, peces de aletas radiadas, anfibios y mamíferos. En los peces, la versión ancestral de PD-L1/PD-L2 se denomina "PD-L1". (B) Interacciones moleculares conservadas entre PD-1 y PD-L1 (número de acceso PDB 4ZQK): Los residuos Y68 y K78 de PD-1 humano forman enlaces de hidrógeno con los residuos F19 y D122 de PD-L1, interacciones que se conservan entre especies y que también se aplican a PD-L2. (C) Los residuos únicos en el dominio IgC de PD-L2 (átomos de carbono en amarillo) lo distinguen de PD-L1 (número de acceso PDB 3BP5). Cabe destacar que los residuos N189 y S191 forman un sitio de N-glicosilación, y el residuo L150, junto con los residuos aromáticos en las posiciones 166 y 174, forma una estructura superficial única con una función actualmente desconocida.
Figura 3. Evolución de PD-1 y sus moléculas interactivas.

Historia

PD-L1, también conocido como B7-H1, fue caracterizado en la Clínica Mayo en 1999 como una molécula inmunorreguladora. [ 12 ] En ese momento, se concluyó que B7-H1 ayuda a las células tumorales a evadir la inmunidad antitumoral. [ 13 ] En 2003, se demostró que B7-H1 se expresa en células mieloides como proteína de punto de control y se propuso como un objetivo potencial en la inmunoterapia del cáncer en la práctica clínica humana. [ 14 ]

Vinculante

Interacciones de unión

PD-L1 se une a su receptor, PD-1 , que se encuentra en células T activadas, células B y células mieloides, para modular la activación o inhibición. La afinidad entre PD-L1 y PD-1, definida por la constante de disociación K d , es de 770 nM . PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora CD80 (B7-1), pero no por CD86 (B7-2). [ 15 ] La afinidad de CD80 por PD-L1, 1,4 μM, es intermedia entre su afinidad por CD28 y CTLA-4 (4,0 μM y 400 nM, respectivamente). La molécula relacionada PD-L2 no tiene tal afinidad por CD80 o CD86, pero comparte PD-1 como receptor (con una K d más fuerte de 140 nM). Said et al. demostraron que PD-1, regulado positivamente en las células T CD4 activadas, puede unirse a PD-L1 expresado en los monocitos e induce la producción de IL-10 por estos últimos. [ 16 ]     

Señalización

La interacción de PD-L1 con su receptor PD-1 en las células T transmite una señal que inhibe la activación mediada por el TCR de la producción de IL-2 y la proliferación de células T. El mecanismo implica la inhibición de la fosforilación de ZAP70 y su asociación con CD3ζ . [ 17 ] La señalización de PD-1 atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-θ (resultante de la señalización del TCR), necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , y para la producción de IL-2. La unión de PD-L1 a PD-1 también contribuye a la modulación negativa del TCR inducida por ligando durante la presentación de antígeno a células T vírgenes , al inducir la regulación positiva de la ubiquitina ligasa E3 CBL-b . [ 18 ]

Regulación

Por interferones

Tras la estimulación con IFN-γ , PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, células dendríticas mieloides , células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares . [ 19 ] La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta a IRF-1 , el factor regulador del interferón . [ 20 ] Los interferones de tipo I también pueden aumentar la expresión de PD-L1 en hepatocitos, monocitos, células dendríticas y células tumorales murinas. [ 21 ]

En macrófagos y monocitos

PD-L1 se expresa notablemente en macrófagos . En el ratón, se ha demostrado que los macrófagos activados clásicamente (inducidos por células T auxiliares de tipo I , una combinación de LPS e interferón-gamma , o incluso vacunas de células dendríticas ) regulan positivamente PD-L1 en gran medida. [ 22 ] [ 23 ] Por otro lado, los macrófagos activados por IL-4 (macrófagos alternativos) regulan positivamente PD-L1 ligeramente , mientras que regulan positivamente PD-L2 en gran medida. Se ha demostrado mediante ratones knock-out deficientes en STAT1 que STAT1 es el principal responsable de la regulación positiva de PD-L1 en macrófagos por LPS o interferón-gamma, pero no es responsable en absoluto de su expresión constitutiva antes de la activación en estos ratones. También se ha demostrado que PD-L1 se expresa constitutivamente en monocitos no clásicos Ly6C lo de ratón en estado basal. [ 24 ] Además, los macrófagos PD-L1+ también podrían mostrar enriquecimiento en diversos órganos (por ejemplo, ganglios linfáticos y tejidos periféricos enfermos como tumores) y ejercer una potente hostilidad contra las células T CD8+, comprometiendo así la actividad de las células T para mejorar la enfermedad, por ejemplo, las reacciones inmunitarias anticancerígenas. [ 23 ]

Función de los microARN

Los colangiocitos humanos en reposo expresan ARNm de PD-L1 , pero no la proteína, debido a la supresión de la traducción por el microARN miR-513. [ 25 ] Tras el tratamiento con interferón gamma, el miR-513 se reguló negativamente, eliminando así la supresión de la proteína PD-L1. De esta forma, el interferón gamma puede inducir la expresión de la proteína PD-L1 al inhibir la supresión de la traducción del ARNm mediada por genes. Si bien la proteína de membrana latente 1 (LMP1) del virus de Epstein-Barr (VEB) es un inductor potente conocido de PD-L1, se ha demostrado que el fragmento H del microARN BHRF1 (miR-BamH1 ) del VEB regula la expresión de PD-L1 inducida por LMP1. [ 26 ]

Regulación epigenética

La metilación del ADN del promotor PD-L1 puede predecir la supervivencia en algunos cánceres después de la cirugía. [ 27 ]

Importancia clínica

Cáncer

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón positivo para PD-L1 . Inmunotinción de PD-L1.

Se ha demostrado que PD-L1 se expresa en altos niveles en una variedad de neoplasias malignas, particularmente en el cáncer de pulmón. Para anticipar la efectividad de la terapia génica o la inmunoterapia sistémica en el bloqueo de los puntos de control PD-1 y PD-L1, PD-L1 podría emplearse como marcador pronóstico y como objetivo para la inmunidad anticancerígena. [ 28 ] Es decir, la sobreexpresión de PD-L1 puede permitir que los cánceres evadan el sistema inmunitario del huésped. Por ejemplo, un análisis de 196 muestras tumorales de pacientes con carcinoma de células renales encontró que la alta expresión tumoral de PD-L1 se asoció con una mayor agresividad tumoral y un riesgo de muerte 4,5 veces mayor. [ 29 ] En un modelo de células de leucemia A20 inyectadas en ratones F1, las células NK eliminaron las células tumorales objetivo con una eficiencia similar independientemente de la expresión de PD-L1, mientras que la expresión de PD-L1 en las células tumorales A20 confirió una protección tumoral significativa contra el rechazo por parte de las células T CD8, lo que confirma el papel del receptor co-inhibitorio PD-1 en la modulación de su actividad citotóxica. [ 30 ]

Muchos inhibidores de PD-L1 están en desarrollo como terapias inmuno-oncológicas y están mostrando buenos resultados en ensayos clínicos. [ 31 ] Algunos ejemplos disponibles clínicamente incluyen durvalumab , atezolizumab y avelumab . [ 32 ] En el tejido normal, la retroalimentación entre factores de transcripción como STAT3 y NF-κB restringe la respuesta inmune para proteger el tejido del huésped y limitar la inflamación. En el cáncer, la pérdida de la restricción de retroalimentación entre factores de transcripción puede conducir a un aumento de la expresión local de PD-L1, lo que podría limitar la eficacia del tratamiento sistémico con agentes dirigidos a PD-L1. [ 33 ] Las células CAR-T [ 34 ] y las células NK [ 35 ] dirigidas a PD-L1 se están evaluando para el tratamiento del cáncer. Las expresiones de pSTAT-1 y PDL-1 también se correlacionan fuertemente en el cáncer de próstata. [ 36 ]

La sobreexpresión de PD-L1 en las células inmunitarias (especialmente en las células mieloides y los macrófagos ) también puede conducir a la formación de un entorno inmunosupresor de manera altamente localizada que permite la proliferación de las células cancerosas o provoca la eliminación directa de las células T CD8+ anticancerígenas. [ 37 ] [ 23 ]

El análisis de PD-L1 en el cáncer de mama triple negativo es esencial para seleccionar a las pacientes candidatas a la inmunoterapia. Se observó una concordancia interobservador e intraobservador sustancial entre los patólogos. Los casos cercanos al valor de corte del 1% presentan dificultades particulares. [ 38 ]

Listeria monocytogenes

En un modelo murino de infección intracelular, L. monocytogenes indujo la expresión de la proteína PD-L1 en células T, células NK y macrófagos. El bloqueo de PD-L1 (mediante anticuerpos bloqueantes) resultó en una mayor mortalidad para los ratones infectados. El bloqueo redujo la producción de TNFα y óxido nítrico por los macrófagos, redujo la producción de granzima B por las células NK y disminuyó la proliferación de células T CD8 antígeno-específicas de L. monocytogenes (pero no de células T CD4). [ 39 ] Esta evidencia sugiere que PD-L1 actúa como una molécula coestimuladora positiva en la infección intracelular.

Autoinmunidad

Se cree que la interacción PD-1/PD-L1 desempeña un papel en la prevención de la autoinmunidad destructiva, especialmente durante afecciones inflamatorias. El mejor ejemplo se encuentra en el estómago, donde la expresión de PD-1 protege a las células G que expresan gastrina del sistema inmunitario durante la inflamación provocada por Helicobacter pylori . [ 40 ] Sin embargo, diversos estudios preclínicos también respaldan la idea de que la interacción PD-1/PD-L1 está implicada en la autoinmunidad. Se ha demostrado que los ratones NOD , un modelo animal de autoinmunidad que presenta susceptibilidad al desarrollo espontáneo de diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes, desarrollan diabetes de inicio precipitado tras el bloqueo de PD-1 o PD-L1 (pero no de PD-L2). [ 41 ]

En humanos, se encontró que PD-L1 tenía una expresión alterada en pacientes pediátricos con lupus eritematoso sistémico (LES). Al estudiar PBMC aislados de niños sanos, las células dendríticas mieloides inmaduras y los monocitos expresaban poca PD-L1 en el aislamiento inicial, pero la regulaban positivamente de forma espontánea a las 24 horas. Por el contrario, tanto las mDC como los monocitos de pacientes con LES activo no lograron regular positivamente PD-L1 durante un período de 5 días, expresando esta proteína solo durante las remisiones de la enfermedad. [ 42 ] Este podría ser un mecanismo por el cual se pierde la tolerancia periférica en el LES.

Véase también

Referencias

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