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Factores reguladores del interferón

Los factores reguladores del interferón ( IRF ) son proteínas que regulan la transcripción de los interferones (véase regulación de la expresión génica ). [ 1 ] Los factores reg...

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Los factores reguladores del interferón ( IRF ) son proteínas que regulan la transcripción de los interferones (véase regulación de la expresión génica ). [ 1 ] Los factores reguladores del interferón contienen una región N-terminal conservada de aproximadamente 120 aminoácidos , que se pliega en una estructura que se une específicamente a los motivos del elemento IRF (IRF-E), que se encuentra corriente arriba de los genes del interferón . [ 2 ] Algunos virus han desarrollado mecanismos de defensa que regulan e interfieren con las funciones de IRF para escapar del sistema inmunitario del huésped. [ 3 ] Por ejemplo, las partes restantes de la secuencia del factor regulador del interferón varían según la función precisa de la proteína. [ 2 ] El herpesvirus del sarcoma de Kaposi , KSHV , [ 4 ] es un virus cancerígeno que codifica cuatro genes diferentes similares a IRF; [ 5 ] incluyendo vIRF1, [ 6 ] que es una oncoproteína transformadora que inhibe la actividad del interferón tipo 1. [ 7 ] Además, la expresión de los genes IRF está bajo regulación epigenética por metilación del ADN del promotor . [ 8 ]

Función en la señalización del IFN

Los IRF regulan principalmente los IFN de tipo I en el huésped después de la invasión del patógeno y se consideran los mediadores cruciales de una respuesta antiviral. Después de una infección viral, los patógenos son detectados por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos varios tipos de receptores tipo Toll (TLR) y PRR citosólicos, en la célula huésped. [ 3 ] Las vías de señalización posteriores a la activación de PRR fosforilan los IRF expresados ​​ubicuamente ( IRF1 , IRF3 e IRF7 ) a través de quinasas de IRF , como la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1). [ 9 ] Los IRF fosforilados se translocan al núcleo donde se unen a los motivos IRF-E y activan la transcripción de los IFN de tipo I. Además de los IFN, se ha descubierto que IRF1 e IRF5 inducen la transcripción de citocinas proinflamatorias .

Algunos IFN, como IRF2 e IRF4, regulan la activación de los IFN y las citocinas proinflamatorias mediante inhibición. IRF2 contiene una región represora que disminuye la expresión de los IFN de tipo I. IRF4 compite con IRF5 e inhibe su actividad sostenida. [ 3 ]

Función en el desarrollo de las células inmunitarias

Además de las funciones de transducción de señales de los IRF en las respuestas inmunitarias innatas , múltiples IRF (IRF1, IRF2, IRF4 e IRF8 ) desempeñan funciones esenciales en el desarrollo de las células inmunitarias, incluidas las células dendríticas , mieloides , asesinas naturales (NK), B y T. [ 3 ]

Las células dendríticas (CD) son un grupo de células heterogéneas que se pueden dividir en diferentes subconjuntos con funciones y programas de desarrollo distintos. IRF4 e IRF8 especifican y dirigen la diferenciación de los distintos subconjuntos de CD estimulando la expresión génica específica de cada subconjunto. [ 3 ] Por ejemplo, IRF4 es necesario para la generación de CD4 +, mientras que IRF8 es esencial para las CD8α +. Además de IRF4 e IRF8, IRF1 e IRF2 también participan en el desarrollo de los subconjuntos de CD.

También se ha implicado a IRF8 en la promoción del desarrollo de macrófagos a partir de progenitores mieloides comunes (CMP) y en la inhibición de la diferenciación granulocítica durante la divergencia de granulocitos y monocitos .

IRF8 e IRF4 también participan en la regulación del desarrollo de las células B y T en múltiples etapas. IRF8 e IRF4 funcionan de forma redundante para dirigir los progenitores linfoides comunes (CLP) hacia el linaje de células B. Asimismo, IRF8 e IRF4 son necesarios para la regulación de la diferenciación de las células B del centro germinal (CG).

Papel en las enfermedades

Los IRF son reguladores críticos de las respuestas inmunitarias y del desarrollo de las células inmunitarias, y las anomalías en la expresión y función de los IRF se han relacionado con numerosas enfermedades. Debido a su papel fundamental en la activación del IFN tipo I, los IRF están implicados en enfermedades autoinmunes vinculadas a la activación del sistema IFN tipo I, como el lupus eritematoso sistémico (LES). [ 10 ] La evidencia acumulada también indica que los IRF desempeñan un papel importante en la regulación de las respuestas celulares vinculadas a la oncogénesis . [ 11 ] Además de las enfermedades autoinmunes y el cáncer, también se ha descubierto que los IRF están implicados en la patogénesis de enfermedades metabólicas, cardiovasculares y neurológicas, como la esteatosis hepática , la diabetes , la hipertrofia cardíaca , la aterosclerosis y el accidente cerebrovascular . [ 3 ]

Genes

Véase también

Referencias

  1. ↑ Paun A, Pitha PM (2007). " La familia IRF, revisitada" . Biochimie . 89 ( 6–7 ): 744–53 . doi : 10.1016/j.biochi.2007.01.014 . PMC 2139905. PMID 17399883 .  
  2. 1 2 Weisz A, Marx P, Sharf R, Appella E, Driggers PH, Ozato K, Levi BZ (diciembre de 1992). "La proteína de unión a la secuencia consenso del interferón humano es un regulador negativo de los elementos potenciadores comunes a los genes inducibles por interferón" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (35): 25589– 96. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74081-2 . PMID 1460054 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 Zhao GN, Jiang DS, Li H (febrero de 2015). "Factores reguladores del interferón: en la encrucijada de la inmunidad, el metabolismo y la enfermedad" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1852 (2): 365– 78. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.04.030 . PMID 24807060 . 
  4. ^ Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM, Moore PS (diciembre de 1994). "Identificación de secuencias de ADN similares a herpesvirus en el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA" . Ciencia . 266 (5192): 1865– 9. Bibcode : 1994Sci...266.1865C . doi : 10.1126/ciencia.7997879 . PMID 7997879 . S2CID 29977325 .  
  5. ↑ Offermann MK (2007). "Factores reguladores del interferón codificados por el herpesvirus del sarcoma de Kaposi". Herpesvirus del sarcoma de Kaposi: Nuevas perspectivas . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 312. págs. 185–209 . doi : 10.1007/978-3-540-34344-8_7 . ISBN   978-3-540-34343-1. PMID 17089798 . 
  6. ↑ Moore PS, Boshoff C, Weiss RA, Chang Y (diciembre de 1996). "Mimetismo molecular de genes de la vía de respuesta a citocinas humanas por KSHV". Science . 274 ( 5293): 1739– 44. Bibcode : 1996Sci...274.1739M . doi : 10.1126/science.274.5293.1739 . PMID 8939871. S2CID 29713179 .  
  7. ↑ Gao SJ, Boshoff C, Jayachandra S, Weiss RA, Chang Y, Moore PS (octubre de 1997). "KSHV ORF K9 (vIRF) es un oncogén que inhibe la vía de señalización del interferón" . Oncogene . 15 (16): 1979–85 . doi : 10.1038/sj.onc.1201571 . PMID 9365244 . 
  8. ↑ Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E, et al. (agosto de 2016). "Inactivación inducida por hipermetilación del gen IRF6 como posible evento temprano en la progresión del carcinoma de células escamosas vulvar asociado con liquen escleroso". JAMA Dermatology . 152 (8): 928–33 . doi : 10.1001/jamadermatol.2016.1336 . PMID 27223861 .  
  9. ^ Shah, Masaud; Choi, Sangdun (2016), "Interferon Regulatory Factor", en Choi, Sangdun (ed.), Encyclopedia of Signaling Molecules , Nueva York, NY: Springer, págs. 1 a 10, doi : 10.1007/978-1-4614-6438-9_101496-1 , ISBN  978-1-4614-6438-9
  10. ↑ Santana-de Anda K, Gómez-Martín D, Díaz-Zamudio M, Alcocer-Varela J (diciembre de 2011). "Factores reguladores del interferón: más allá de la respuesta antiviral y su vínculo con el desarrollo de patología autoinmune" . Reseñas de autoinmunidad . 11 (2): 98– 103. doi : 10.1016/j.autrev.2011.08.006 . PMID 21872684 . 
  11. ↑ Yanai H, Negishi H, Taniguchi T (noviembre de 2012). "La familia IRF de factores de transcripción: inicio, impacto e implicaciones en la oncogénesis" . Oncoimmunology . 1 ( 8): 1376– 1386. doi : 10.4161/onci.22475 . PMC 3518510. PMID 23243601 .  
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