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Proyecto 523

El Proyecto 523 ( chino : 523项目 ) [ 1 ] fue un nombre en clave para un proyecto militar secreto de 1967 de la República Popular China para encontrar medicamentos antipalúdicos ....

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El Proyecto 523 ( chino : 523项目) [ 1 ] fue un nombre en clave para un proyecto militar secreto de 1967 de la República Popular China para encontrar medicamentos antipalúdicos . [ 2 ] Nombrado por la fecha de lanzamiento del proyecto, 23 de mayo, abordó la malaria , una amenaza importante en la Guerra de Vietnam . A petición de Ho Chi Minh , Primer Ministro de Vietnam del Norte , Zhou Enlai , Primer Ministro de la República Popular China , convenció a Mao Zedong , Presidente del Partido Comunista Chino , de iniciar el proyecto masivo "para mantener a las tropas [de] los aliados listas para el combate", como lo indicaron las actas de la reunión . Se reclutaron más de 500 científicos chinos. El proyecto se dividió en tres líneas. [ 3 ] La que investigaba la medicina tradicional china descubrió y condujo al desarrollo de una clase de nuevos fármacos antipalúdicos llamados artemisininas . [ 3 ] [ 4 ] El Proyecto 523, lanzado durante la Revolución Cultural y que se extendió a lo largo de la misma , fue oficialmente terminado en 1981.

Por su alta eficacia, seguridad y estabilidad, las artemisininas como el arteméter y el artesunato se convirtieron en los fármacos de elección para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum . La Organización Mundial de la Salud promueve sus combinaciones de fármacos y las incluye en su Lista de Medicamentos Esenciales . Entre los científicos del proyecto, Zhou Yiqing y su equipo del Instituto de Microbiología y Epidemiología de la Academia China de Ciencias Médicas Militares, recibieron el Premio Europeo al Inventor de 2009 en la categoría "Países no europeos" por el desarrollo de Coartem (un fármaco combinado de arteméter y lumefantrina). [ 5 ] Tu Youyou del Centro de Investigación Qinghaosu, Instituto de Materia Médica China, Academia de Medicina Tradicional China (actualmente Academia China de Ciencias Médicas Tradicionales Chinas), recibió el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica de 2011 y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por su papel en el descubrimiento de la artemisinina. [ 6 ]

Fondo

La guerra de Vietnam se libró entre Vietnam del Norte (con el apoyo de países comunistas como la Unión Soviética y China) y Vietnam del Sur (con el apoyo de Estados Unidos y sus aliados). Los conflictos comenzaron en 1954 y se convirtieron en batallas a gran escala en 1961. [ 7 ] Aunque en una mejor posición bélica, el Ejército Popular de Vietnam (Ejército de Vietnam del Norte) y sus aliados en el Sur, el Viet Cong , sufrieron una mortalidad creciente debido a las epidemias de malaria . En algunos campos de batalla, la enfermedad reducía las fuerzas militares a la mitad y, en casos graves, incapacitaba al 90% de las tropas. [ 8 ] El primer ministro de Vietnam del Norte, Ho Chi Minh, pidió ayuda médica al primer ministro chino, Zhou Enlai. El año anterior, el presidente del partido, Mao Zedong, había introducido la Revolución Cultural , durante la cual cerraría escuelas y universidades y desterraría a científicos e intelectuales. [ 9 ] [ 10 ] Mao tomó en serio la petición de Ho y aprobó un proyecto militar. El 23 de mayo de 1967, se reunieron unos seiscientos científicos. Entre los asistentes se encontraban militares, científicos y profesionales de la medicina occidental y tradicional china . La reunión marcó el inicio del programa de investigación militar, que recibió el nombre en clave Proyecto 523, por la fecha de su lanzamiento (23 de mayo). [ 2 ] El proyecto se dividió en tres líneas principales: una para el desarrollo de compuestos sintéticos, otra para estudios clínicos (o control de infecciones ) [ 3 ] y otra para la investigación de la medicina tradicional china. [ 11 ] Clasificado como una misión estatal de alto secreto, el proyecto salvó a muchos científicos de las atrocidades de la Revolución Cultural. [ 8 ]

Ejecución y logros

Como estrategia de primera línea, se administraron fármacos sintéticos a las tropas. Se probaron combinaciones de fármacos con pirimetamina y dapsona , pirimetamina y sulfadoxina , y sulfadoxina y fosfato de piperacina en el campo de batalla. [ 12 ] Debido a que estos fármacos tenían efectos adversos graves, [ 8 ] el enfoque principal fue examinar las medicinas tradicionales chinas y buscar nuevos compuestos. El primer fármaco de interés fue el chángshān (常山), un extracto de las raíces de Dichroa febrifuga representado en el Shennong Ben Cao Jing . Otro candidato inicial fue el huanghuahao (ajenjo dulce o Artemisia annua ). Estas dos plantas se convirtieron en un gran éxito en la farmacología moderna. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Febrilfugino de chángshān

El interés inicial se centró en el chángshān, el extracto de raíz de Dichroa febrifuga . En la década de 1940, científicos chinos demostraron su eficacia contra diferentes especies de Plasmodium . [ 16 ] Científicos estadounidenses aislaron la febrifugina como su principal compuesto antipalúdico activo. [ 17 ] Los científicos del proyecto confirmaron la actividad antipalúdica, pero la consideraron inadecuada para uso humano debido a su abrumadora potencia y toxicidad, que superaba la de la quinina . [ 18 ] Tras el proyecto, el compuesto siguió bajo investigación, con intentos de descubrir derivados adecuados, [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] entre los cuales la halofuginona es un fármaco eficaz contra la malaria, el cáncer, la fibrosis y las enfermedades inflamatorias. [ 22 ]

Descubrimiento de la artemisinina y sus derivados

Artemisia annua , la fuente de la artemisinina

El libro Zhouhou Beiji Fang ( chino : 《肘後備急方》; lit. ' Manual de recetas para emergencias' ) del médico chino Ge Hong , del siglo IV , describía el extracto de Artemisia annua , llamado qinghao , como tratamiento para la fiebre palúdica. [ 23 ] Tu Youyou y su equipo fueron los primeros en investigarlo. En 1971 descubrieron que su extracto de las hojas secas (recolectadas en Beijing) no mostraba ninguna actividad antipalúdica. [ 4 ] Tras una lectura atenta de la descripción de Ge, cambiaron su método de extracción, utilizando hojas frescas a baja temperatura. Ge describe explícitamente la receta como: "qinghao, un manojo, tomar dos sheng [2 × 0,2 L] de agua para remojarlo, escurrirlo, tomar el jugo, ingerirlo por completo". [ 1 ] Tras los hallazgos de los científicos del Instituto de Farmacología de Yunnan, descubrieron que solo el espécimen vegetal fresco recolectado en la provincia de Sichuan producía el compuesto activo. [ 3 ] Elaboraron tabletas con el extracto purificado , las cuales mostraron una actividad muy baja. Pronto se percataron de que el compuesto era muy insoluble y lo encapsularon . El 4 de octubre de 1971 trataron con éxito la malaria en ratones de laboratorio (infectados con Plasmodium berghei ) y monos (infectados con Plasmodium cynomolgi ) utilizando el nuevo extracto. [ 4 ]

En agosto de 1972 informaron de un ensayo clínico en el que 21 pacientes con malaria fueron curados. En 1973, los científicos de Yunnan y los del Instituto de Farmacología de Shandong obtuvieron de forma independiente el compuesto antipalúdico en forma cristalina, al que denominaron huanghaosu o huanghuahaosu , [ 3 ] posteriormente renombrado qinghaosu (que más tarde se popularizaría como "artemisinina", por su nombre botánico). [ 12 ] Ese mismo año, Tu sintetizó el compuesto dihidroartemisinina a partir del extracto. Este compuesto era más soluble y potente que el compuesto nativo. Otros científicos sintetizaron posteriormente otros derivados de la artemisinina, de los cuales los más importantes son el arteméter y el artesunato . [ 24 ] Todos los ensayos clínicos realizados hasta entonces confirmaron que las artemisininas son más eficaces que los fármacos antipalúdicos convencionales, como la cloroquina y la quinina. [ 12 ] Un grupo de científicos en Shanghái, entre ellos el químico Wu Yulin , determinó la estructura química de la artemisinina en 1975 y la publicó en 1977 cuando se levantaron las normas de secreto. [ 3 ] Las artemisininas se convirtieron en los fármacos antipalúdicos más potentes, seguros y de acción más rápida, [ 25 ] recomendados por la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento de diferentes tipos de malaria. [ 26 ]

Descubrimiento de fármacos sintéticos

El Proyecto 523 también dio como resultado el descubrimiento de fármacos sintéticos como la pironaridina en 1973, la lumefantrina en 1976 y la naftoquina en 1986. Todos ellos son fármacos antipalúdicos y todavía se utilizan en la terapia combinada con artemisinina. [ 12 ]

Terminación y legado

Tras la caída de Saigón el 30 de abril de 1975, que puso fin a la guerra de Vietnam, el propósito militar del Proyecto 523 disminuyó. Los investigadores no podían publicar sus hallazgos, pero sí compartir sus trabajos dentro de los grupos de trabajo. La primera publicación en inglés (y, por lo tanto, difundida fuera de China) apareció en el número de diciembre de 1979 del Chinese Medical Journal , cuyo autor era simplemente el Grupo de Investigación Coordinadora Antipalúdica de Qinghaosu. [ 27 ] Esto atrajo la colaboración del Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales (TDR), patrocinado por el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) , el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD) , el Banco Mundial y la OMS, pero la investigación permaneció cerrada a los científicos no chinos. A principios de la década de 1980, la investigación prácticamente se había detenido y el proyecto se dio por terminado oficialmente en 1981. [ 8 ] El TDR aprovechó esta oportunidad para organizar la primera conferencia internacional en Beijing sobre artemisinina y sus variantes en 1981. Con el apoyo de la OMS, el Ministerio de Salud de China estableció el Comité Directivo Nacional Chino para el Desarrollo de Qinghaosu y sus Derivados para dar continuidad a los importantes logros del Proyecto 523. [ 8 ]

La primera colaboración internacional se dio entre Keith Arnold, de la Fundación Roche para la Investigación del Lejano Oriente en Hong Kong, y los investigadores chinos Jing-Bo Jiang, Xing-Bo Guo, Guo-Qiao Li y Yun Cheung Kong. [ 28 ] Su primera publicación internacional tuvo lugar en 1982 en The Lancet , donde informaron sobre la eficacia comparativa de la artemisinina y la mefloquina en Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina . [ 29 ] Arnold fue uno de los desarrolladores de la mefloquina en 1979 y planeaba probar el nuevo fármaco en China. Él y su esposa Moui se convirtieron en figuras clave para la difusión del relato histórico del Proyecto 523 y su reconocimiento internacional. [ 30 ] La División de Terapéutica Experimental del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed , dependiente del Ejército de los Estados Unidos , fue la primera en producir artemisinina y sus derivados fuera de China. Su producción allanó el camino para el éxito comercial. [ 31 ]

Invención de Coartem

El artemeter era más prometedor como fármaco clínico que su molécula precursora, la artemisinina. En 1981, el Comité Directivo Nacional para el Desarrollo de Qinghaosu (artemisinina) y sus derivados autorizó a Zhou Yiqing , quien trabajaba en el Instituto de Microbiología y Epidemiología de la Academia China de Ciencias Médicas Militares , a trabajar en el artemeter. [ 32 ] Zhou demostró que el artemeter combinado con otro antipalúdico, la lumefantrina, era el más potente de todos los fármacos antipalúdicos. Trabajó solo durante cuatro años, y Ning Dianxi y su equipo se unieron a Zhou en 1985. Descubrieron que en los ensayos clínicos, el comprimido combinado tenía una tasa de curación de la malaria grave de más del 95%, incluso en áreas donde se experimenta resistencia a múltiples fármacos. [ 33 ] Solicitaron la patente en 1991, pero la recibieron recién en 2002. En 1992, lo registraron como un nuevo fármaco en China. Al notar esto, Novartis firmó un pacto para la producción en masa. En 1999, Novartis obtuvo los derechos de licencia internacionales y le dio el nombre comercial Coartem. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el medicamento en 2009. [ 34 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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