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Prosaposina

La prosaposina , también conocida como PSAP , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PSAP . [5] Esta glicoproteína altamente conservada es precursora de 4...

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La prosaposina , también conocida como PSAP , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PSAP . [5]

Esta glicoproteína altamente conservada es precursora de 4 productos de escisión: saposinas A, B, C y D. Saposina es un acrónimo de S phingolipid A ctivator P r O [ S ]te IN s. [6] Cada dominio de la proteína precursora tiene aproximadamente 80 residuos de aminoácidos de longitud con una colocación casi idéntica de residuos de cisteína y sitios de glicosilación. Las saposinas AD se localizan principalmente en el compartimento lisosomal donde facilitan el catabolismo de los glicoesfingolípidos con grupos oligosacáridos cortos . La proteína precursora existe tanto como proteína secretora como proteína integral de membrana y tiene actividades neurotróficas . [5]

Las saposinas A–D son necesarias para la hidrólisis de ciertos esfingolípidos por hidrolasas lisosomales específicas. [7]

Miembros de la familia

  • La saposina A se identificó como un dominio N-terminal en el ADNc de la prosaposina antes de su aislamiento. Se sabe que estimula la hidrólisis enzimática de 4-metilumbeliferil-β-glucósido, glucocerebrósido y galactocerebrósido . [8]
  • La saposina B fue la primera en ser descubierta y se encontró que era necesaria como factor termoestable para la hidrólisis de sulfátidos por la arilsulfatasa A. Se la conoce por muchos nombres diferentes, como proteína activadora de esfingolípidos-1 (SAP-1), proteína activadora de sulfatidas, activador del gangliósido GM 1 , dispersina y no específica. [9] Se ha observado que esta saposina en particular activa muchas enzimas a través de la interacción con los sustratos, no con las enzimas mismas.
  • La saposina C fue la segunda saposina en ser descubierta y estimula la hidrólisis del glicocerebrósido por la glicosilceramidasa y del galactocerebrósido por la galactosilceramidasa.
  • La saposina D no es muy conocida debido a la falta de investigación en este momento. Se predijo a partir de la secuencia de ADNc de la prosaposina, al igual que la saposina A. La estimulación enzimática es muy específica para esta glucoproteína en particular y no se comprende por completo. [7]
  • El GM2A (activador del gangliósido GM2) se ha considerado un miembro de la familia SAP y se ha denominado SAP-3 (proteína activadora de esfingolípidos 3) [10].
Estructuras cristalinas de las saposinas humanas AD
  • Saposina A (PDB: 2DOB​).[11]
    Saposina A ( PDB : 2DOB ). [11]
  • Saposina B (PDB: 1N69​).[12]
    Saposina B ( PDB : 1N69 ). [12]
  • Dímero de saposina C en conformación abierta (PDB: 2QYP​).[13]
    Dímero de saposina C en conformación abierta ( PDB : 2QYP ). [13]
  • Saposina D (PDB: 2RB3​).[13]
    Saposina D ( PDB : 2RB3 ). [13]

Estructura

Cada saposina contiene alrededor de 80 residuos de aminoácidos y tiene seis cisteínas igualmente ubicadas, dos prolinas y un sitio de glicosilación (dos en la saposina A, una en cada una de las saposinas B, C y D). [7] Dado que las saposinas se caracterizan por una estabilidad térmica extrema, abundancia de enlaces disulfuro y resistencia a la mayoría de las proteasas, se supone que son moléculas extremadamente compactas y rígidamente unidas por enlaces disulfuro. Cada saposina tiene una estructura α-helicoidal que se considera importante para la estimulación porque esta estructura es máxima a un pH de 4,5; que es óptimo para muchas hidrolasas lisosomales. [7] Esta estructura helicoidal se observa en todas (especialmente en la primera región), pero se ha predicho que la saposina tiene una configuración de hoja β debido a sus primeros 24 aminoácidos del extremo N. [9]

Función

Probablemente actúan aislando el sustrato lipídico de los alrededores de la membrana, haciéndolo así más accesible a las enzimas degradativas solubles . que contiene cuatro dominios de saposina-B , que producen las saposinas activas después de la escisión proteolítica, y dos dominios de saposina-A que se eliminan en la reacción de activación. Los dominios de saposina-B también se encuentran en otras proteínas, muchas de ellas activas en la lisis de las membranas. [14] [15]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Tay-Sachs y la leucodistrofia metacromática . [6]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000197746 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004207 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: PSAP prosaposina (variante de la enfermedad de Gaucher y variante de la leucodistrofia metacromática)".
  6. ^ ab Morimoto S, Yamamoto Y, O'Brien JS, Kishimoto Y (mayo de 1990). "Distribución de proteínas de saposina (proteínas activadoras de esfingolípidos) en el almacenamiento lisosomal y otras enfermedades". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 87 (9): 3493–7. Bibcode :1990PNAS...87.3493M. doi : 10.1073/pnas.87.9.3493 . PMC 53927 . PMID  2110365. 
  7. ^ abcd Kishimoto Y, Hiraiwa M, O'Brien JS (septiembre de 1992). "Saposinas: estructura, función, distribución y genética molecular". J. Lipid Res . 33 (9): 1255–67. doi : 10.1016/S0022-2275(20)40540-1 . PMID  1402395.
  8. ^ Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y, Kretz KA, O'Brien JS, Kishimoto Y (mayo de 1989). "Saposina A: segunda proteína activadora de cerebrosidasa". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 86 (9): 3389–93. Código bibliográfico : 1989PNAS...86.3389M. doi : 10.1073/pnas.86.9.3389 . PMC 287138 . PMID  2717620. 
  9. ^ ab O'Brien JS, Kishimoto Y (marzo de 1991). "Proteínas de saposina: estructura, función y papel en los trastornos de almacenamiento lisosomal humano". FASEB J . 5 (3): 301–8. doi : 10.1096/fasebj.5.3.2001789 . PMID  2001789. S2CID  40251569.
  10. ^ Comité de Nomenclatura Genética HUGO , "GM2A", base de datos HGNC , consultado el 13 de marzo de 2016 .
  11. ^ Ahn VE, Leyko P, Alattia JR, Chen L, Privé GG (agosto de 2006). "Estructuras cristalinas de las saposinas A y C". Protein Sci . 15 (8): 1849–57. doi :10.1110/ps.062256606. PMC 2242594 . PMID  16823039. 
  12. ^ Ahn VE, Faull KF, Whitelegge JP, Fluharty AL, Privé GG (enero de 2003). "La estructura cristalina de la saposina B revela una capa dimérica para la unión de lípidos". Proc. Natl. Sci. USA . 100 (1): 38–43. Bibcode :2003PNAS..100...38A. doi : 10.1073/pnas.0136947100 . PMC 140876 . PMID  12518053. 
  13. ^ ab Rossmann M, Schultz-Heienbrok R, Behlke J, Remmel N, Alings C, Sandhoff K, Saenger W, Maier T (mayo de 2008). "Estructuras cristalinas de las saposinas humanas C y D: implicaciones para el reconocimiento de lípidos y las interacciones de membrana". Structure . 16 (5): 809–17. doi : 10.1016/j.str.2008.02.016 . PMID  18462685.
  14. ^ Ponting CP (1994). "La esfingomielinasa ácida posee un dominio homólogo a sus proteínas activadoras: las saposinas B y D". Protein Sci . 3 (2): 359–361. doi :10.1002/pro.5560030219. PMC 2142785 . PMID  8003971. 
  15. ^ Hofmann K, Tschopp J (1996). "Células T citotóxicas: ¿más armas para nuevos objetivos?". Trends Microbiol . 4 (3): 91–94. doi :10.1016/0966-842X(96)81522-8. PMID  8868085.

Lectura adicional

  • Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A, et al. (1995). "Genética molecular de la leucodistrofia metacromática". Tararear. Mutación . 4 (4): 233–42. doi : 10.1002/humu.1380040402 . PMID  7866401. S2CID  23519007.
  • Schnabel D, Schröder M, Fürst W, et al. (1992). "La deficiencia simultánea de las proteínas activadoras de esfingolípidos 1 y 2 es causada por una mutación en el codón de iniciación de su gen común". J. Biol. Chem . 267 (5): 3312–5. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50733-5 . PMID  1371116.
  • Hiraiwa M, Soeda S, Kishimoto Y, O'Brien JS (1993). "Unión y transporte de gangliósidos por prosaposina". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 89 (23): 11254–8. doi : 10.1073/pnas.89.23.11254 . PMC  50528 . PMID  1454804.
  • Rorman EG, Scheinker V, Grabowski GA (1992). "Estructura y evolución del gen cromosómico de la prosaposina humana". Genomics . 13 (2): 312–8. doi :10.1016/0888-7543(92)90247-P. PMID  1612590.
  • Kondoh K, Hineno T, Sano A, Kakimoto Y (1992). "Aislamiento y caracterización de prosaposina de la leche humana". Biochem. Biophys. Res. Commun . 181 (1): 286–92. doi :10.1016/S0006-291X(05)81415-9. PMID  1958198.
  • Holtschmidt H, Sandhoff K, Fürst W, et al. (1991). "La organización del gen de la proteína activadora del sulfato de cerebrósido humano". FEBS Lett . 280 (2): 267–70. doi : 10.1016/0014-5793(91)80308-P . PMID  2013321. S2CID  38952277.
  • Holtschmidt H, Sandhoff K, Kwon HY, et al. (1991). "Proteína activadora de sulfatida. Empalme alternativo que genera tres ARNm y una mutación recién descubierta responsable de una enfermedad clínica". J. Biol. Chem . 266 (12): 7556–60. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89483-6 . PMID  2019586.
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  • Schnabel D, Schröder M, Sandhoff K (1991). "Mutación en la proteína activadora de esfingolípidos 2 en un paciente con una variante de la enfermedad de Gaucher". FEBS Lett . 284 (1): 57–9. doi :10.1016/0014-5793(91)80760-Z. PMID  2060627. S2CID  42681055.
  • Zhang XL, Rafi MA, DeGala G, Wenger DA (1991). "El mecanismo de inserción de 33 nucleótidos en el ARNm que causa leucodistrofia metacromática deficiente en la proteína activadora de esfingolípidos (SAP-1)". Hum. Genet . 87 (2): 211–5. doi :10.1007/BF00204185. PMID  2066109. S2CID  23791396.
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  • Rorman EG, Grabowski GA (1990). "Clonación molecular de un ADNc de la co-beta-glucosidasa humana: evidencia de que cuatro proteínas activadoras de la esfingolípido hidrolasa están codificadas por genes únicos en humanos y ratas". Genomics . 5 (3): 486–92. doi :10.1016/0888-7543(89)90014-1. PMID  2515150.
  • Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y, et al. (1989). "Saposina A: segunda proteína activadora de la cerebrosidasa". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 86 (9): 3389–93. Bibcode :1989PNAS...86.3389M. doi : 10.1073/pnas.86.9.3389 . PMC  287138 . PMID  2717620.
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  • O'Brien JS, Kretz KA, Dewji N, et al. (1988). "Codificación de dos proteínas activadoras de esfingolípidos (SAP-1 y SAP-2) por el mismo locus genético". Science . 241 (4869): 1098–101. Bibcode :1988Sci...241.1098O. doi :10.1126/science.2842863. PMID  2842863.
  • Morimoto S, Martin BM, Kishimoto Y, O'Brien JS (1988). "Saposina D: un activador de la esfingomielinasa". Biochem. Biophys. Res. Commun . 156 (1): 403–10. doi :10.1016/S0006-291X(88)80855-6. PMID  2845979.
  • Dewji N, Wenger D, Fujibayashi S, et al. (1986). "Clonación molecular de la proteína activadora de esfingolípidos-1 (SAP-1), el activador de la sulfatida sulfatasa". Biochem. Biophys. Res. Commun . 134 (2): 989–94. doi :10.1016/S0006-291X(86)80518-6. PMID  2868718.
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