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proteína de unión al ARN

Las proteínas de unión a ARN (a menudo abreviadas como RBP ) son proteínas que se unen al ARN de doble o simple cadena [ 1 ] en las células y participan en la formación de compl...

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Las proteínas de unión a ARN (a menudo abreviadas como RBP ) son proteínas que se unen al ARN de doble o simple cadena [ 1 ] en las células y participan en la formación de complejos de ribonucleoproteínas . Las RBP contienen varios motivos estructurales , como el motivo de reconocimiento de ARN (RRM), el dominio de unión a ARN de doble cadena , el dedo de zinc y otros. [ 2 ] [ 3 ] Son proteínas citoplasmáticas y nucleares . Sin embargo, dado que la mayor parte del ARN maduro se exporta del núcleo con relativa rapidez, la mayoría de las RBP en el núcleo existen como complejos de proteína y pre-ARNm llamados partículas de ribonucleoproteína heterogéneas (hnRNP). Las RBP tienen funciones cruciales en varios procesos celulares, tales como: función celular, transporte y localización. En particular, juegan un papel importante en el control postranscripcional de los ARN, tales como: empalme , poliadenilación , estabilización del ARNm , localización del ARNm y traducción . Las células eucariotas expresan diversas RBP con actividad de unión a ARN e interacción proteína-proteína únicas . Según la base de datos de RBP eucariotas (EuRBPDB), existen 2961 genes que codifican RBP en humanos . Durante la evolución , la diversidad de RBP aumentó considerablemente con el incremento del número de intrones . Esta diversidad permitió a las células eucariotas utilizar los exones de ARN en diversas configuraciones, dando lugar a una RNP (ribonucleoproteína) única para cada ARN. Aunque las RBP desempeñan un papel crucial en la regulación postranscripcional de la expresión génica, relativamente pocas RBP se han estudiado sistemáticamente. Actualmente, se ha demostrado que las interacciones ARN-RBP desempeñan funciones importantes en numerosos procesos biológicos en los organismos. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

Muchas proteínas de unión a ARN (RBP) tienen estructuras modulares y están compuestas por múltiples repeticiones de unos pocos dominios básicos específicos que suelen tener secuencias limitadas. Las diferentes RBP contienen estas secuencias dispuestas en diversas combinaciones. El reconocimiento de un ARN específico por parte de una proteína específica ha evolucionado mediante la reorganización de estos pocos dominios básicos. Cada dominio básico reconoce el ARN, pero muchas de estas proteínas requieren múltiples copias de uno de los muchos dominios comunes para funcionar. [ 2 ]

Diversidad

Cuando el ARN nuclear emerge de la ARN polimerasa , los transcritos de ARN se cubren inmediatamente con proteínas de unión a ARN que regulan todos los aspectos del metabolismo y la función del ARN, incluyendo la biogénesis, la maduración, el transporte, la localización celular y la estabilidad del ARN. Todas las RBP se unen al ARN, pero lo hacen con diferentes especificidades y afinidades de secuencia de ARN, lo que permite que las RBP sean tan diversas como sus dianas y funciones. [ 5 ] Estas dianas incluyen el ARNm , que codifica proteínas, así como una serie de ARN no codificantes funcionales . Los ARN no codificantes casi siempre funcionan como complejos de ribonucleoproteínas y no como ARN desnudos. Estos ARN no codificantes incluyen microARN , ARN de interferencia pequeño (siRNA), así como ARN nucleares pequeños del espliceosoma (snRNA). [ 7 ]

Función

Procesamiento y modificación del ARN

Empalme alternativo

El empalme alternativo es un mecanismo mediante el cual se generan diferentes formas de ARNm maduros (ARN mensajeros) a partir del mismo gen . Es un mecanismo regulador por el cual las variaciones en la incorporación de los exones al ARNm conducen a la producción de más de una proteína relacionada, ampliando así los posibles resultados genómicos. Las RBP desempeñan un papel fundamental en la regulación de este proceso. Algunas proteínas de unión, como las proteínas de unión a ARN específicas neuronales, concretamente NOVA1 , controlan el empalme alternativo de un subconjunto de hnRNA al reconocer y unirse a una secuencia específica en el ARN (YCAY, donde Y indica pirimidina, U o C). [ 5 ] Estas proteínas reclutan proteínas del espliceosoma a este sitio diana. Las proteínas SR también son bien conocidas por su papel en el empalme alternativo mediante el reclutamiento de snRNP que forman el espliceosoma , concretamente U1 snRNP y U2AF snRNP. Sin embargo, las RBP también forman parte del propio espliceosoma. El espliceosoma es un complejo de subunidades de ARNsn y proteínas que actúa como agente mecánico eliminando intrones y ligando los exones flanqueantes. [ 7 ] Además del complejo central del espliceosoma, las RBP también se unen a los sitios de elementos de ARN cis que influyen en la inclusión o exclusión de exones durante el empalme. Estos sitios se denominan potenciadores del empalme exónico (ESE), silenciadores del empalme exónico (ESS), potenciadores del empalme intrónico (ISE) y silenciadores del empalme intrónico (ISS), y según su ubicación de unión, las RBP funcionan como silenciadores o potenciadores del empalme. [ 8 ]

Edición de ARN

Proteína ADAR.
ADAR  : una proteína de unión al ARN implicada en procesos de edición del ARN.

La forma más estudiada de edición de ARN involucra a la proteína ADAR . Esta proteína actúa mediante la modificación postranscripcional de los transcritos de ARNm, alterando su contenido de nucleótidos . Esto se logra mediante la conversión de adenosina en inosina en una reacción enzimática catalizada por ADAR. Este proceso modifica la secuencia de ARN con respecto a la codificada por el genoma y amplía la diversidad de los productos génicos. La mayor parte de la edición de ARN ocurre en regiones no codificantes; sin embargo, se ha demostrado que algunos transcritos de ARN que codifican proteínas también pueden ser editados, lo que resulta en una diferencia en la secuencia de aminoácidos de la proteína. Un ejemplo de esto es el ARNm del receptor de glutamato, donde la glutamina se convierte en arginina, lo que conlleva un cambio en la funcionalidad de la proteína. [ 5 ]

Poliadenilación

La poliadenilación es la adición de una "cola" de residuos de adenilato a un transcrito de ARN aproximadamente 20 bases corriente abajo de la secuencia AAUAAA dentro de la región 3' no traducida . La poliadenilación del ARNm tiene un fuerte efecto sobre su transporte nuclear , eficiencia de traducción y estabilidad. Todos estos procesos, así como el proceso de poliadenilación, dependen de la unión de proteínas de unión a ARN (RBP) específicas. Todos los ARNm eucariotas, con pocas excepciones, se procesan para recibir colas de poli(A) en el extremo 3' de aproximadamente 200 nucleótidos. Uno de los complejos proteicos necesarios en este proceso es el CPSF . El CPSF se une a la secuencia de la cola 3' (AAUAAA) y, junto con otra proteína llamada proteína de unión a poli(A) , recluta y estimula la actividad de la poli(A) polimerasa . La poli(A) polimerasa es inactiva por sí sola y requiere la unión de estas otras proteínas para funcionar correctamente. [ 5 ]

Exportar

Una vez completado el procesamiento, el ARNm debe transportarse del núcleo celular al citoplasma . Este es un proceso de tres pasos que implica la generación de un complejo transportador de carga en el núcleo, seguido de la translocación del complejo a través del complejo del poro nuclear y, finalmente, la liberación de la carga en el citoplasma. El transportador se recicla posteriormente. Se cree que el heterodímero TAP/NXF1:p15 es el actor clave en la exportación de ARNm. La sobreexpresión de TAP en ranas Xenopus laevis aumenta la exportación de transcritos que de otro modo se exportarían de forma ineficiente. Sin embargo, TAP necesita proteínas adaptadoras porque no puede interactuar directamente con el ARNm. La proteína Aly/REF interactúa y se une al ARNm reclutando a TAP. [ 5 ]

localización del ARNm

La localización del ARNm es fundamental para la regulación de la expresión génica, ya que permite la producción de proteínas regulada espacialmente. Mediante la localización del ARNm, las proteínas se traducen en su sitio diana celular. Esto es especialmente importante durante el desarrollo temprano, cuando las rápidas divisiones celulares generan diversas combinaciones de ARNm en las distintas células, lo que puede conducir a destinos celulares drásticamente diferentes. Las RBP son cruciales en la localización de este ARNm, lo que garantiza que las proteínas se traduzcan únicamente en sus regiones de destino. Una de estas proteínas es ZBP1 . ZBP1 se une al ARNm de la beta-actina en el sitio de transcripción y se desplaza con él hacia el citoplasma. Allí, localiza este ARNm en la región de la lámina de varios tipos celulares asimétricos, donde posteriormente puede traducirse. [ 5 ] En 2008, se propuso que FMRP participaba en la localización, inducida por estímulos, de varios ARNm dendríticos en las dendritas neuronales de neuronas hipocampales cultivadas. [ 9 ] Estudios más recientes de ARN unidos a FMRP presentes en dendritas microdiseccionadas de neuronas CA1 del hipocampo no revelaron cambios en la localización en cerebros de ratones de tipo salvaje en comparación con cerebros de ratones deficientes en FMRP. [ 10 ]

Traducción

La regulación traslacional proporciona un mecanismo rápido para controlar la expresión génica. En lugar de controlar la expresión génica a nivel transcripcional, el ARNm ya está transcrito, pero se controla el reclutamiento de ribosomas. Esto permite la generación rápida de proteínas cuando una señal activa la traducción. ZBP1, además de su función en la localización del ARNm de β-actina, también participa en la represión traslacional del ARNm de β-actina al bloquear el inicio de la traducción. ZBP1 debe eliminarse del ARNm para permitir que el ribosoma se una correctamente y comience la traducción. [ 5 ]

Interacciones proteína-ARN

Diversos contactos de ARN de las proteínas de unión al ARN

Las proteínas de unión a ARN exhiben un reconocimiento altamente específico de sus ARN diana al reconocer sus secuencias, estructuras, motivos y modificaciones de ARN. [ 11 ] La unión específica de las proteínas de unión a ARN les permite distinguir sus dianas y regular una variedad de funciones celulares a través del control de la generación, maduración y vida útil del transcrito de ARN. Esta interacción comienza durante la transcripción, ya que algunas RBP permanecen unidas al ARN hasta su degradación, mientras que otras solo se unen transitoriamente al ARN para regular el empalme , el procesamiento, el transporte y la localización del ARN . [ 12 ] Los métodos de inmunoprecipitación con reticulación (CLIP) se utilizan para identificar rigurosamente los sitios de unión directa al ARN de las proteínas de unión a ARN en una variedad de tejidos y organismos. En esta sección, se discutirán tres clases de los dominios de unión a ARN más estudiados (motivo de reconocimiento de ARN, motivo de unión a ARN de doble cadena, motivo de dedo de zinc).

Motivo de reconocimiento de ARN (RRM)

El motivo de reconocimiento de ARN (RRM) , el motivo de unión a ARN más común, es un pequeño dominio proteico de 75 a 85 aminoácidos que forma una lámina β de cuatro hebras frente a las dos hélices α. Este motivo de reconocimiento interviene en numerosas funciones celulares, especialmente en el procesamiento de ARNm/ARNr, el empalme, la regulación de la traducción, la exportación de ARN y la estabilidad del ARN. Se han identificado diez estructuras de un RRM mediante espectroscopia de RMN y cristalografía de rayos X. Estas estructuras ilustran la complejidad del reconocimiento proteína-ARN del RRM, ya que implica interacciones ARN-ARN y proteína-proteína, además de interacciones proteína-ARN. A pesar de su complejidad, las diez estructuras comparten algunas características. Se ha observado que la lámina β de cuatro hebras de la superficie proteica principal de todos los RRM interactúa con el ARN, generalmente contactando con dos o tres nucleótidos de forma específica. Además, la fuerte afinidad de unión al ARN y la especificidad hacia la variación se logran mediante una interacción entre el enlazador interdominio y el ARN, y entre los propios RRM. Esta plasticidad del RRM explica por qué el RRM es el dominio más abundante y por qué desempeña un papel importante en diversas funciones biológicas. [ 12 ]

Motivo de unión a ARN de doble cadena

El motivo de unión a ARN de doble cadena (dsRM, dsRBD), un dominio de 70 a 75 aminoácidos, desempeña un papel fundamental en el procesamiento , la localización , la interferencia y la edición del ARN , así como en la represión traslacional. Las tres estructuras del dominio resueltas hasta 2005 poseen características comunes que explican cómo los dsRM se unen únicamente al ARN de doble cadena en lugar del ADN de doble cadena. Se ha observado que los dsRM interactúan a lo largo del dúplex de ARN mediante hélices alfa y el bucle β1-β2. Además, las tres estructuras de dsRBM establecen contacto con el esqueleto de azúcar-fosfato del surco mayor y de un surco menor, interacción mediada por el bucle β1-β2 junto con la región N-terminal de la hélice alfa 2. Esta interacción constituye una adaptación única a la forma de la doble hélice del ARN, ya que involucra grupos 2'-hidroxilo y oxígeno del fosfato. A pesar de las características estructurales comunes entre los dsRBM, exhiben marcos químicos distintos, lo que permite la especificidad para una variedad de estructuras de ARN que incluyen bucles de tallo, bucles internos, protuberancias o hélices que contienen desajustes. [ 12 ]

dedos de zinc

Dedo de zinc.
" Dedo de zinc "  : Representación esquemática del motivo de dedo de zinc de las proteínas. El ion zinc (verde) está coordinado por dos residuos de aminoácidos de histidina y dos de cisteína.

Los dominios de dedos de zinc de tipo CCHH son los dominios de unión al ADN más comunes en el genoma eucariota . Para lograr un alto reconocimiento de secuencias específicas del ADN, se utilizan varios dedos de zinc de forma modular. Los dedos de zinc presentan un plegamiento proteico ββα en el que una horquilla β y una hélice α se unen mediante un Zn 2+.Además, la interacción entre las cadenas laterales de proteínas de la hélice α con las bases del ADN en el surco mayor permite el reconocimiento específico de la secuencia de ADN. A pesar de su amplio reconocimiento del ADN, recientemente se ha descubierto que los dedos de zinc también tienen la capacidad de reconocer el ARN. Además de los dedos de zinc CCHH, se descubrió recientemente que los dedos de zinc CCCH emplean el reconocimiento específico de secuencia del ARN monocatenario a través de una interacción entre los enlaces de hidrógeno intermoleculares y los bordes de Watson-Crick de las bases del ARN. Los dedos de zinc de tipo CCHH emplean dos métodos de unión al ARN. Primero, los dedos de zinc ejercen una interacción no específica con el esqueleto de una doble hélice, mientras que el segundo modo permite que los dedos de zinc reconozcan específicamente las bases individuales que sobresalen. A diferencia del tipo CCHH, el dedo de zinc de tipo CCCH muestra otro modo de unión al ARN, en el que el ARN monocatenario se identifica de manera específica de secuencia. En general, los dedos de zinc pueden reconocer directamente el ADN mediante la unión a la secuencia de ADN bicatenario y el ARN mediante la unión a la secuencia de ARN monocatenario. [ 12 ]

Función en el desarrollo embrionario

Caenorhabditis elegans.
Gusano hermafrodita C. elegans reptando

La regulación transcripcional y postranscripcional del ARN por parte de las proteínas de unión a ARN desempeña un papel en la regulación de los patrones de expresión génica durante el desarrollo. [ 13 ] Una extensa investigación sobre el nematodo C. elegans ha identificado a las proteínas de unión a ARN como factores esenciales durante el desarrollo de la línea germinal y embrionario temprano. Su función específica implica el desarrollo de tejidos somáticos ( neuronas , hipodermis , músculos y células excretoras), así como proporcionar señales temporales para los eventos del desarrollo. Sin embargo, es excepcionalmente difícil descubrir el mecanismo detrás de la función de las RBP en el desarrollo debido a la dificultad para identificar sus ARN diana. Esto se debe a que la mayoría de las RBP suelen tener múltiples ARN diana. [ 14 ] No obstante, es indiscutible que las RBP ejercen un control crítico en la regulación de las vías de desarrollo de manera concertada.

Desarrollo de la línea germinal

En Drosophila melanogaster , Elav, Sxl y tra-2 son genes que codifican proteínas de unión a ARN que son cruciales en la determinación sexual temprana y el mantenimiento del estado sexual somático. [ 15 ] Estos genes ejercen efectos a nivel postranscripcional regulando el empalme específico del sexo en Drosophila . Sxl ejerce una regulación positiva del gen feminizante tra para producir un ARNm tra funcional en las hembras. En C. elegans , las proteínas de unión a ARN, incluidas FOG-1, MOG-1/-4/-5 y RNP-4, regulan la determinación sexual de la línea germinal y somática. Además, varias RBP como GLD-1, GLD-3, DAZ-1, PGL-1 y OMA-1/-2 ejercen sus funciones reguladoras durante la progresión de la profase meiótica , la gametogénesis y la maduración del ovocito . [ 14 ]

Desarrollo somático

Además de las funciones de las RBP en el desarrollo de la línea germinal, el control postranscripcional también desempeña un papel importante en el desarrollo somático. A diferencia de las RBP que participan en el desarrollo de la línea germinal y del embrión temprano, las RBP que funcionan en el desarrollo somático regulan el empalme alternativo específico de tejido de los ARNm diana. Por ejemplo, MEC-8 y UNC-75, que contienen dominios RRM, se localizan en regiones de la hipodermis y del sistema nervioso, respectivamente. [ 14 ] Además, se ha revelado que otra RBP que contiene RRM, EXC-7, se localiza en las células del canal excretor embrionario y en todo el sistema nervioso durante el desarrollo somático.

Desarrollo neuronal

Se ha demostrado que ZBP1 regula la formación de dendritas en neuronas del hipocampo. [ 16 ] Otras proteínas de unión a ARN implicadas en la formación de dendritas son Pumilio y Nanos, [ 17 ] FMRP , CPEB y Staufen 1 [ 18 ]

Papel en el cáncer

Las RBP están emergiendo para desempeñar un papel crucial en el desarrollo tumoral. [ 19 ] Cientos de RBP están marcadamente desreguladas en cánceres humanos y mostraron una regulación negativa predominante en tumores relacionados con tejidos normales. [ 19 ] Muchas RBP se expresan diferencialmente en diferentes tipos de cáncer, por ejemplo KHDRBS1 (Sam68), [ 20 ] [ 21 ] ELAVL1 (HuR), [ 22 ] [ 23 ] FXR1 [ 24 ] y UHMK1 . [ 25 ] Para algunas RBP, el cambio en la expresión está relacionado con variaciones en el número de copias (CNV), por ejemplo ganancias de CNV de BYSL en células de cáncer colorrectal [ 19 ] y ESRP1, CELF3 en cáncer de mama, RBM24 en cáncer de hígado, IGF2BP2, IGF2BP3 en cáncer de pulmón o pérdidas de CNV de KHDRBS2 en cáncer de pulmón. [ 26 ] Algunos cambios en la expresión se deben a mutaciones que afectan a las proteínas en estas RBP, por ejemplo NSUN6, ZC3H13, ELAC1, RBMS3 y ZGPAT, SF3B1, SRSF2, RBM10, U2AF1, SF3B1, PPRC1, RBMXL1, HNRNPCL1, etc. [ 19 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Varios estudios han relacionado este cambio en la expresión de las RBP con el empalme alternativo aberrante en el cáncer. [ 26 ] [ 30 ] [ 31 ]

Investigación actual

CIRBP.
" CIRBP "  : Estructura de la proteína CIRBP.

Dado que las proteínas de unión al ARN ejercen un control significativo sobre numerosas funciones celulares, han sido un área de investigación popular para muchos investigadores. Debido a su importancia en el campo biológico, recientemente se han revelado numerosos descubrimientos sobre el potencial de las proteínas de unión al ARN. [ 12 ] El desarrollo reciente en la identificación experimental de proteínas de unión al ARN ha ampliado significativamente el número de estas proteínas. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

La proteína de unión a ARN Sam68 controla la compartimentalización espacial y temporal del metabolismo del ARN para lograr una función sináptica adecuada en las dendritas . La pérdida de Sam68 produce una regulación postranscripcional anormal y, en última instancia, conduce a trastornos neurológicos como el síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil . Se descubrió que Sam68 interactúa con el ARNm que codifica la β-actina , la cual regula la formación sináptica de las espinas dendríticas con sus componentes del citoesqueleto . Por lo tanto, Sam68 desempeña un papel fundamental en la regulación del número de sinapsis mediante el control del metabolismo del ARNm de la β-actina postsináptica. [ 35 ]

Beta-actina.
" Beta-actina "  : Estructura de la proteína ACTB.

La proteína de unión a ARN UNC-75 de la familia CELF, específica de neuronas, se une específicamente al segmento de ARNm UUGUUGUGUUGU mediante sus tres motivos de reconocimiento de ARN para la selección del exón 7a en las células neuronales de C. elegans . Dado que el exón 7a se omite debido a sus débiles sitios de empalme en células no neuronales, se descubrió que UNC-75 activa específicamente el empalme entre el exón 7a y el exón 8 solo en las células neuronales. [ 36 ]

La proteína de unión a ARN inducible por frío CIRBP desempeña un papel en el control de la respuesta celular ante diversos tipos de estrés celular, como la luz ultravioleta de longitud de onda corta , la hipoxia y la hipotermia . Esta investigación arrojó posibles implicaciones para la asociación de estados patológicos con la inflamación. [ 37 ]

Se descubrió que la proteína Slr1, perteneciente a la familia de proteínas de unión a ARN serina-arginina, controla el crecimiento polarizado en Candida albicans . Las mutaciones en Slr1 en ratones provocan una disminución de la filamentación y reducen el daño a las células epiteliales y endoteliales, lo que conlleva una mayor tasa de supervivencia en comparación con las cepas Slr1 de tipo silvestre. Por lo tanto, esta investigación revela que la proteína Slr1, similar a SR, desempeña un papel en la instigación de la formación de hifas y la virulencia en C. albicans . [ 38 ]

Véase también

  • Plataforma starBase : una plataforma para decodificar los sitios de unión de las proteínas de unión al ARN (RBP) a partir de conjuntos de datos CLIP-Seq a gran escala (HITS-CLIP, PAR-CLIP, iCLIP, CLASH).
  • Base de datos RBPDB : una base de datos de proteínas de unión al ARN.
  • oRNAment : una base de datos de posibles sitios de unión de RBP tanto en ARN codificante como no codificante en diversas especies.
  • Base de datos ATtRACt : una base de datos de proteínas de unión a ARN y motivos asociados.
  • SplicedAid-F : una base de datos de proteínas de unión al ARN humano curadas manualmente.
  • RsiteDB : base de datos de sitios de unión de ARN
  • SPOT-Seq-RNA : Predicción basada en plantillas de proteínas de unión al ARN y sus estructuras complejas.
  • SPOT-Struct-RNA Archivado el 24 de mayo de 2019 en Wayback Machine : Predicción de proteínas de unión a ARN a partir de estructuras 3D.
  • Proyecto ENCODE : Una colección de conjuntos de datos genómicos (es decir, RNA Bind-n-seq, eCLIP, RNA-seq de shRNA dirigido a RBP) para RBP.
  • Base de datos de imágenes de RBP archivada el 21 de octubre de 2018 en Wayback Machine : Imágenes que muestran la localización celular de las RBP en las células.
  • Software RBPSpot : Un software de alta precisión basado en aprendizaje profundo para detectar la interacción RBP-ARN. También incluye un módulo para crear nuevos modelos de interacción RBP-ARN.

Referencias

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