ZBP1

La proteína 1 de unión al ADN-Z ( también conocida como activador dependiente de ADN de factores reguladores de IFN ( DAI ) y DLM-1) es una proteína intracelular en mamíferos que puede activar vías inmunitarias innatas para suprimir la infección viral. ZENB1 detecta el ADN-Z y el ARN-Z de doble hélice levógira (forma Z) , que son patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Se asocia con la proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3) para iniciar la PANoptosis , una forma de muerte celular programada inflamatoria .

Durante la infección de células humanas con el virus de la influenza A (IAV) y el HSV-1, los ARN Z derivados de la célula huésped, que surgen de la interrupción viral de la terminación de la transcripción del huésped, son detectados por ZBP1 para iniciar la señalización de NF-κB y la PANoptosis . ^{[ 5 ]}

ZBP1 es una abreviatura de proteína 1 de unión al código postal de β-actina de pollo o rata . En humanos, está codificada por el gen ZBP1 . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Es un homólogo de la proteína 1 de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 humano ( IMP-1 ) y CRD-BP murino , las proteínas involucradas en el transporte de ARNm ( proteínas de unión al ARN, RBP ).

ZBP1 se identificó inicialmente como una proteína de unión a Z-NA inducible por interferón, ^{[ 8 ]} pero sus funciones específicas permanecieron sin esclarecer durante muchos años. En un principio se pensó que era un sensor de ADN citosólico. Sin embargo, la generación de ratones deficientes en Zbp1 reveló que estos ratones respondían normalmente a las infecciones por ADN y virus de ADN , produciendo niveles normales de interferón. ^{[ 9 ]}

Se obtuvieron nuevos conocimientos con el descubrimiento de los dominios RHIM (motivo de interacción homotípica de la proteína que interactúa con el receptor) de ZBP1, que median las interacciones con otras proteínas. Los experimentos demostraron que ZBP1 interactúa con RIPK1 y RIPK3 a través de estos dominios RHIM. ^{[ 10 ]} Esta interacción sugirió la participación de ZBP1 en la muerte celular, especialmente dado el papel de las proteínas RIPK en las vías de muerte celular.

El papel de ZBP1 como sensor inmunitario innato se hizo más evidente con el descubrimiento de que regula la activación del inflamasoma NLRP3 y la muerte celular inflamatoria, PANoptosis , durante la infección por el virus de la influenza A. Los ratones deficientes en ZBP1 mostraron una activación alterada de los componentes del inflamasoma, como la caspasa-1 , y niveles reducidos de IL-1β e IL-18 , lo que subraya su papel fundamental en la defensa antiviral. ^{[ 11 ]}

ZBP1 posee varios dominios clave que contribuyen a su función. En el extremo N-terminal , presenta dominios de unión al ácido nucleico Z (Z-NA), conocidos como Zα1 y Zα2. Ambos dominios Zα poseen una estructura hélice-giro-hélice alada que les permite unirse al ARN/ADN Z. ^{[ 12 ]} La región intermedia de ZBP1 contiene dos dominios RHIM (motivo de interacción homotípica de proteína que interactúa con el receptor), RHIM1 y RHIM2, que facilitan las interacciones con otras proteínas que contienen dominios RHIM. ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} La región C-terminal de ZBP1 contiene un dominio de señal (SD), crucial para desencadenar una respuesta de interferón. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

ZBP1 fue descubierto como un sensor inmunitario innato del virus de la influenza A que forma el ZBP1-PANoptosoma para activar el inflamasoma NLRP3 e impulsar la muerte celular, PANoptosis . La PANoptosis es una vía prominente de muerte celular inmunitaria innata, inflamatoria y lítica iniciada por sensores inmunitarios innatos e impulsada por caspasas y quinasas de proteínas que interactúan con receptores (RIPK) a través de PANoptosomas. ^{[ 21 ]} Los PANoptosomas son complejos multiproteicos ensamblados por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal (sensores inmunitarios innatos) en respuesta a patógenos, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, así como patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , citocinas y cambios homeostáticos durante infecciones, condiciones inflamatorias y cáncer . ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} Tras los descubrimientos con IAV, también se descubrió que el ZBP1-PANoptosoma desempeñaba un papel en la inflamación patogénica en respuesta a la terapia con IFN durante la infección por coronavirus. ^{[ 26 ]}

Por el contrario, el ZBP1-PANoptosoma puede tener un beneficio terapéutico en modelos tumorales murinos, donde el tratamiento con IFN e inhibidores de la exportación nuclear modula la vía ZBP1-ADAR1 e impulsa la formación del ZBP1-PANoptosoma para provocar la regresión de los tumores. Investigaciones recientes han identificado la curaxina (CBL0137), un inhibidor de molécula pequeña, que induce eficazmente la muerte celular mediada por ZBP1 en fibroblastos asociados al cáncer y revierte eficazmente la resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) en modelos murinos de melanoma. ^{[ 27 ]}

ZBP1 también es un componente clave del PANoptosoma AIM2 (ausente en melanoma 2 ) , que incluye el inflamasoma AIM2, y se ensambla en respuesta a infecciones por Francisella novicida y el virus del herpes simple tipo 1 (HSV1). ^{[ 28 ]} ZBP1 también ha sido ampliamente implicado en otras infecciones virales, incluidos coronavirus , citomegalovirus (CMV), ^{[ 29 ]} vaccinia (VACV), ^{[ 30 ]} virus varicela-zóster , ^{[ 31 ]} virus zika (ZIKV), ^{[ 32 ]} y otros. Además, ZBP1 también induce PANoptosis durante infecciones por Candida albicans y Aspergillus fumigatus . ^{[ 33 ]}

Se propone que ZBP1 es una proteína de unión a ADN-Z . La formación de ADN-Z es un proceso dinámico, controlado en gran medida por la cantidad de superenrollamiento . ^{[ 7 ]} ZBP1 reconoce el ADN en el citoplasma como un mecanismo antiviral. Los ciclos de vida virales a menudo incluyen etapas en las que el ADN se expone en el citoplasma. El ADN normalmente se encuentra en el núcleo de la célula, por lo que las células utilizan proteínas como ZBP1 como indicador de una infección viral. Una vez que ZBP1 se activa, aumenta la producción de citocinas antivirales como el interferón beta . ^{[ 34 ]} DLM1 se une entonces al ADN viral citosólico utilizando dos dominios de unión a ADN-Z (Zα y Zβ) en su extremo N junto con un dominio de unión a ADN (D3). ^{[ 35 ]}

Se ha cuestionado el papel de ZBP1 en la detección de ADN. Se ha descubierto que detecta la infección por el virus de la influenza A (IAV) e induce la muerte celular. Dado que el ADN no se sintetiza en ninguna etapa del ciclo de vida del IAV, es improbable que la detección de ADN desempeñe un papel en este contexto. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Sin embargo, investigaciones recientes han descubierto que ZBP1 es capaz de detectar ARN en forma Z producidos durante la infección por IAV, lo que se acumula en una forma de muerte celular inflamatoria independiente de caspasas llamada necroptosis. ^{[ 38 ]}

Un estudio de seguimiento identificó que ZBP1 detecta el complejo de ribonucleoproteínas del virus de la influenza A para inducir la muerte celular. ^{[ 37 ]} Un estudio más reciente ha identificado al factor de transcripción IRF1 como el regulador ascendente de la expresión de ZBP1. ^{[ 39 ]}