Pyruvate synthase

In enzymology, pyruvate synthase (EC1.2.7.1) is an enzyme that catalyzes the interconversion of pyruvate and acetyl-CoA. It is also called pyruvate:ferredoxin oxidoreductase (PFOR).

When the equilibrium favours the synthesis of pyruvic acid the reaction is:^[1]

acetyl-CoA

+ reducedferredoxin

 

 

CO₂ + 2 H⁺

 

CO₂ + 2 H⁺

 

 

pyruvic acid

+ coenzyme A+ oxidised ferredoxin

 

The substrates are acetyl-CoA, carbon dioxide, two protons, and reduced ferredoxin. The products are then pyruvic acid, coenzyme A, and oxidized ferredoxin.

This enzyme participates in four metabolic pathways: pyruvate metabolism, propanoate metabolism, butanoate metabolism, and reductive carboxylate cycle (CO₂ fixation).^[1]

Its major role is the extraction of reducing equivalents by the decarboxylation. In aerobic organisms, this conversion is catalysed by pyruvate dehydrogenase, which also uses thiamine pyrophosphate (TPP) but relies on lipoate as the electron acceptor. Unlike the aerobic enzyme complex PFOR transfers reducing equivalents to flavins or iron-sulflur clusters. This process links glycolysis to the Wood–Ljungdahl pathway.

This enzyme belongs to the family of oxidoreductases, specifically those acting on the aldehyde or oxo group of donor with an iron-sulfur protein as acceptor.^[2] The systematic name of this enzyme class is pyruvate:ferredoxin 2-oxidoreductase (CoA-acetylating). Other names in common use include:

• pyruvate oxidoreductase,
• pyruvate synthetase,
• pyruvate:ferredoxin oxidoreductase,
• pyruvic-ferredoxin oxidoreductase.

PFOR adopta una estructura dimérica, mientras que cada subunidad monomérica está compuesta por una o varias cadenas de polipéptidos. ^{[ 2 ]} Cada subunidad monomérica de PFOR consta de seis dominios que se unen a una molécula de TPP y tres clústeres [4Fe-4S] . ^{[ 3 ]}

Una reacción PFOR comienza con el ataque nucleofílico del C2 del TPP sobre el carbono 2-oxo del piruvato, lo que forma un aducto de lactil-TPP. A continuación, el aducto de lactil-TPP libera la fracción CO₂ _, formando un intermedio aniónico, que luego transfiere un electrón a un clúster [4Fe-4S]. Estos pasos conducen a un intermedio radical estable que puede observarse mediante experimentos de resonancia paramagnética electrónica (RPE). El intermedio radical reacciona con una molécula de CoA, transfiere otro electrón del intermedio radical a un clúster [4Fe-4S] y forma un producto de acetil-CoA. ^{[ 4 ]}

• La nitazoxanida es un fármaco antiparasitario de amplio espectro e inhibidor de PFOR aprobado por la FDA que se utiliza para el tratamiento de la giardiasis y la criptosporidiosis . ^{[ 5 ] [ 6 ]}
• Tizoxanida , un metabolito activo de la nitazoxanida.
• Amixicile , un derivado soluble en agua de la nitazoxanida, es un potente inhibidor de la piruvato:ferredoxina oxidorreductasa y se encuentra en estudios preclínicos para tratar infecciones por Helicobacter pylori y Clostridioides difficile . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

• El metronidazol , un antibiótico de amplio espectro que actúa contra organismos anaeróbicos, recibe electrones de la ferredoxina reducida producida por la PFOR, convirtiéndose así en un radical libre nitroso altamente reactivo que destruye el ADN y otras biomoléculas vitales. ^{[ 9 ]}