Prolongación del intervalo QT inducida por fármacos

La prolongación del intervalo QT es una medida de la repolarización ventricular retardada, lo que significa que el músculo cardíaco tarda más de lo normal en recargarse entre latidos. Es una alteración eléctrica que se puede observar en un electrocardiograma (ECG). La prolongación excesiva del QT puede desencadenar taquicardias como la torsades de pointes (TdP). La prolongación del QT es un efecto secundario conocido de los antiarrítmicos , pero también puede ser causada por una amplia gama de medicamentos no cardíacos, incluidos antibióticos , antidepresivos, antipsicóticos, antihistamínicos , opioides y medicamentos complementarios . En un ECG, el intervalo QT representa la suma de los potenciales de acción en las células del músculo cardíaco , que puede ser causada por un aumento en la corriente de entrada a través de los canales de sodio o calcio , o una disminución en la corriente de salida a través de los canales de potasio . Al unirse e inhibir la proteína de la corriente de potasio rectificadora retardada "rápida" , ciertos fármacos pueden disminuir el flujo de iones de potasio hacia el exterior y prolongar la duración de la fase 3 de la repolarización miocárdica , lo que resulta en una prolongación del intervalo QT.

El intervalo QT es un valor que se mide en un electrocardiograma. Las mediciones comienzan desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T. Este valor indica el tiempo que tarda un ventrículo desde el inicio de una contracción hasta el final de la relajación. El valor de un intervalo QT normal es similar en hombres y mujeres desde el nacimiento hasta la adolescencia. Durante la infancia, un QTc normal se define como400 ± 20  milisegundos . ^{[ 1 ]} Antes de la pubertad, el percentil 99 de los valores de QTc es de 460 milisegundos. Después de la pubertad, este valor aumenta a 470 milisegundos en varones y a 480 milisegundos en mujeres.

La taquicardia ventricular polimórfica (TdP) es una arritmia. Más específicamente, es una forma de taquicardia ventricular polimórfica que se presenta con un intervalo QT prolongado. El diagnóstico se realiza mediante electrocardiograma (ECG), que muestra complejos QRS rápidos e irregulares. El término "torsades de pointes" se traduce del francés como "torsión de los picos" porque los complejos parecen ondular o girar alrededor de la línea de base del ECG. La TdP puede ser adquirida por herencia de un síndrome de QT largo congénito o, más comúnmente, por la ingesta de un fármaco. Durante los episodios de TdP, los pacientes tienen una frecuencia cardíaca de 200 a 250 latidos por minuto, que puede manifestarse como palpitaciones o síncope. La TdP suele resolverse espontáneamente; sin embargo, puede provocar fibrilación ventricular y causar muerte súbita cardíaca. ^{[ 2 ]}

Aunque es difícil predecir qué individuos se verán afectados por el síndrome de QT largo inducido por fármacos, existen factores de riesgo generales que pueden asociarse con el uso de ciertos medicamentos. ^{[ 3 ]}

Generalmente, a medida que aumenta la dosis de un fármaco, también aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT. Además, se ha demostrado que factores como la infusión rápida, el uso concomitante de más de un fármaco que prolonga el intervalo QT, el tratamiento diurético , las alteraciones electrolíticas ( hipopotasemia , hipomagnesemia o hipocalcemia ), la edad avanzada, las bradiarritmias y el sexo femenino son factores de riesgo para desarrollar prolongación del intervalo QT inducida por fármacos. ^{[ 4 ]} Se ha demostrado que la TdP ocurre hasta tres veces más a menudo en pacientes femeninas en comparación con los masculinos, probablemente como resultado de la influencia hormonal pospuberal en los canales iónicos cardíacos. El intervalo QTc es más largo en las mujeres, así como tienen una respuesta más fuerte a los agentes bloqueadores de IKr. En los hombres, la presencia de testosterona aumenta la expresión de los canales IKr y, por lo tanto, disminuye el intervalo QT. ^{[ 4 ]} Dicho de otro modo, los estrógenos prolongan el intervalo QT, mientras que los andrógenos lo acortan y disminuyen la respuesta a los agentes bloqueadores de IKr.

Las cardiopatías estructurales, como la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y la hipertrofia ventricular izquierda, también constituyen factores de riesgo. La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por diuréticos utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca puede provocar arritmia. La isquemia resultante de los infartos de miocardio también prolonga el intervalo QT.

Bloqueo de IKr (hERG)

En el ECG , el intervalo QT representa la suma de los potenciales de acción en las células del músculo cardíaco . Por lo tanto, la prolongación del QT resulta de la prolongación del potencial de acción, que puede ser causada por un aumento de la corriente de entrada a través de los canales de sodio o calcio , o una disminución de la corriente de salida a través de los canales de potasio . Al unirse e inhibir la proteína de la corriente de potasio rectificadora retardada rápida (IKr), codificada por el gen hERG , ciertos fármacos pueden disminuir el flujo de salida de iones de potasio y extender la duración de la fase 3 de la repolarización miocárdica , lo que se refleja como una prolongación del QT. ^{[ 4 ]}

inhibición del tráfico de hERG

Varios fármacos que provocan la prolongación del intervalo QT no bloquean directamente el canal hERG, sino que reducen el transporte de la proteína madura a la superficie celular. Esto incluye el probucol , que parece potenciar la degradación intracelular del hERG; y varios glucósidos cardíacos , que reducen el transporte debido a la disminución del potasio intracelular. Algunos fármacos, como el ketoconazol, alteran directamente el canal Ikr y reducen su transporte. ^{[ 13 ]}

factores de crecimiento

Varios fármacos antineoplásicos inhiben la señalización de VEGF o PDGF . Dado que estos factores de crecimiento también son importantes para la supervivencia y renovación de los cardiomiocitos, presentan toxicidad para estas células. Con algunos de estos agentes, el resultado es la prolongación del intervalo QT. ^{[ 13 ]}

La mayoría de los pacientes con prolongación del intervalo QT inducida por fármacos son asintomáticos y se diagnostican únicamente mediante electrocardiograma (ECG) en asociación con antecedentes de uso de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT. ^{[ 14 ]} Una minoría de pacientes son sintomáticos y suelen presentar uno o más signos de arritmia, como mareos, síncope o palpitaciones. ^{[ 14 ]} Si la arritmia persiste, los pacientes pueden sufrir un paro cardíaco súbito.

El tratamiento requiere identificar y eliminar cualquier medicamento causante y corregir cualquier alteración electrolítica subyacente. ^{[ 4 ]} Si bien la TdP suele resolverse espontáneamente, la cardioversión puede estar indicada si los pacientes se vuelven hemodinámicamente inestables, como lo demuestran signos tales como hipotensión, alteración del estado mental, dolor torácico o insuficiencia cardíaca. ^{[ 4 ]} Se ha demostrado que el sulfato de magnesio intravenoso es altamente efectivo tanto para el tratamiento como para la prevención de la TdP. ^{[ 4 ]}

El manejo de pacientes con TdP depende de la estabilidad del paciente. Los signos vitales, el nivel de conciencia y los síntomas actuales se utilizan para evaluar la estabilidad. Los pacientes que están estables deben ser manejados eliminando la causa subyacente y corrigiendo las anomalías electrolíticas, especialmente la hipopotasemia. Se debe obtener un ECG, se debe conectar un monitor cardíaco, se debe establecer un acceso IV, se debe administrar oxígeno suplementario y se deben enviar muestras de sangre para los estudios apropiados. Los pacientes deben ser reevaluados continuamente para detectar signos de deterioro hasta que el TdP se resuelva. Además de corregir las anomalías electrolíticas, el magnesio administrado por vía intravenosa también ha demostrado ser útil. El sulfato de magnesio administrado como un bolo IV de 2 g mezclado con D5W se puede administrar durante un período de 15 minutos en pacientes sin paro cardíaco ^{[ 15 ]} La estimulación auricular o la administración de isoproterenol pueden normalizar la frecuencia cardíaca.

Los pacientes inestables presentan dolor torácico, hipotensión, taquicardia o insuficiencia cardíaca. Quienes sufren un paro cardíaco no tendrán pulso ni consciencia. En estos casos, está indicada la desfibrilación y la reanimación. A los pacientes con paro cardíaco se les debe administrar sulfato de magnesio intravenoso durante dos minutos. Tras diagnosticar y tratar la causa del síndrome de QT largo, es importante realizar una anamnesis completa y un electrocardiograma. Asimismo, se debe evaluar a los familiares directos para detectar causas hereditarias y congénitas del síndrome de QT largo inducido por fármacos.

Desafortunadamente, no existe una definición absoluta que describa la incidencia de la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos, ya que la mayoría de los datos se obtienen de informes de casos o pequeños estudios observacionales. Aunque la prolongación del intervalo QT es una de las razones más comunes para la retirada de fármacos del mercado, la incidencia general de la prolongación del QT inducida por fármacos es difícil de estimar. ^{[ 16 ]} Un estudio en Francia estimó que entre el 5 y el 7 % de los informes de taquicardia ventricular , fibrilación ventricular o muerte súbita cardíaca se debían en realidad a la prolongación del QT inducida por fármacos y a la torsades de pointes. ^{[ 17 ]} Un estudio observacional de los Países Bajos mostró que el 3,1 % de los pacientes que sufrieron muerte súbita cardíaca también estaban usando un fármaco que prolongaba el QT. ^{[ 18 ]}

• Síndrome de QT largo
• Torsades de pointes