Macrólido

Los macrólidos son una clase de productos, en su mayoría naturales, con un gran anillo de lactona macrocíclica al que se pueden unir uno o más desoxiazúcares , generalmente cladinosa y desosamina . Los macrólidos pertenecen a la clase de productos naturales de los policétidos . Algunos macrólidos tienen actividad antibiótica o antifúngica y se utilizan como fármacos . La rapamicina también es un macrólido y se desarrolló originalmente como antifúngico, pero desde entonces se ha utilizado como fármaco inmunosupresor y se está investigando como posible terapia para la longevidad . ^{[ 1 ]}

Los macrólidos son un grupo diverso con muchos miembros de propiedades muy diferentes:

• Los macrólidos con anillos de 14, 15 o 16 miembros y dos moléculas de azúcar unidas son antibióticos que se unen a los ribosomas bacterianos; el principal representante es la eritromicina . El término "antibióticos macrólidos" suele referirse únicamente a esta clase de antibióticos.
• Algunos macrólidos con anillos muy grandes (de más de 20 miembros) son inmunosupresores, siendo la rapamicina el prototipo de este fármaco .
• Algunos macrólidos de 23 miembros también son antibióticos que se unen a la parte 50S del ribosoma bacteriano, véase la estreptogramina A.
• Los antimicóticos poliénicos también son técnicamente macrólidos.

En general, cualquier lactona macrocíclica con anillos de más de 8 miembros es candidata para esta clase. El macrociclo puede contener nitrógeno amino , nitrógeno amida (pero debe diferenciarse de los ciclopéptidos ), un anillo de oxazol o un anillo de tiazol . Se excluyen los anillos de benceno para diferenciarlos de los taninos . También se excluyen las lactamas en lugar de las lactonas (como en la familia de las ansamicinas ). Se incluyen no solo macrociclos de 12 a 16 miembros, sino también anillos más grandes como en el tacrolimus . ^{[ 2 ]}

El primer macrólido descubierto fue la eritromicina , que se utilizó por primera vez en 1952. La eritromicina se usó ampliamente como sustituto de la penicilina en casos de pacientes alérgicos a esta o con enfermedades resistentes a ella. Posteriormente se desarrollaron otros macrólidos, como la azitromicina y la claritromicina , a partir de la modificación química de la eritromicina; estos compuestos se diseñaron para ser más fácilmente absorbidos y tener menos efectos secundarios (la eritromicina causaba efectos secundarios gastrointestinales en una proporción significativa de usuarios). ^{[ 3 ]}

Los antibióticos macrólidos se utilizan para tratar infecciones causadas por bacterias Gram positivas (p. ej., Streptococcus pneumoniae ) y bacterias Gram negativas limitadas (p. ej., Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), y algunas infecciones del tracto respiratorio y de tejidos blandos. ^{[ 4 ]} El espectro antimicrobiano de los macrólidos es ligeramente más amplio que el de la penicilina y, por lo tanto, los macrólidos son un sustituto común para pacientes con alergia a la penicilina. Los estreptococos beta-hemolíticos , los neumococos , los estafilococos y los enterococos suelen ser sensibles a los macrólidos. A diferencia de la penicilina, se ha demostrado que los macrólidos son eficaces contra Legionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , algunas Rickettsia y Chlamydia .

Los macrólidos no deben usarse en herbívoros no rumiantes , como caballos y conejos. Producen rápidamente una reacción que causa trastornos digestivos fatales. ^{[ 5 ]} Se pueden usar en caballos menores de un año, pero se debe tener cuidado de que otros caballos (como la yegua de un potro) no entren en contacto con el tratamiento con macrólidos.

Los macrólidos se pueden administrar de diversas maneras, incluyendo comprimidos, cápsulas, suspensiones, inyecciones y por vía tópica. ^{[ 6 ]}

El principal mecanismo de resistencia bacteriana a los macrólidos se produce por metilación postranscripcional del ARN ribosómico bacteriano 23S . Esta resistencia adquirida puede ser mediada por plásmidos o cromosómica, es decir, por mutación, y da lugar a resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (un fenotipo resistente a MLS). ^{[ 19 ]}

Otras dos formas de resistencia adquirida incluyen la producción de enzimas inactivadoras de fármacos (esterasas ^{[ 20 ] [ 21 ]} o quinasas ^{[ 22 ]} ), así como la producción de proteínas de eflujo dependientes de ATP activas que transportan el fármaco fuera de la célula. ^{[ 23 ]}

La azitromicina se ha utilizado para tratar la faringitis estreptocócica ( infección por estreptococo del grupo A (EGA) causada por Streptococcus pyogenes ) en pacientes sensibles a la penicilina; sin embargo, las cepas de EGA resistentes a los macrólidos se presentan con una frecuencia moderada. La cefalosporina es otra opción para estos pacientes. ^{[ 24 ]}

Un artículo del British Medical Journal de 2008 destaca que la combinación de algunos macrólidos y estatinas (utilizadas para reducir el colesterol) no es recomendable y puede provocar miopatía debilitante . ^{[ 25 ]} Esto se debe a que algunos macrólidos (claritromicina y eritromicina, no azitromicina) son potentes inhibidores del sistema del citocromo P450 , en particular del CYP3A4 . Los macrólidos, principalmente la eritromicina y la claritromicina, también tienen un efecto de clase de prolongación del intervalo QT , que puede provocar torsades de pointes . Los macrólidos presentan recirculación enterohepática ; es decir, el fármaco se absorbe en el intestino y se envía al hígado, para luego ser excretado en el duodeno con la bilis hepática. Esto puede provocar una acumulación del producto en el organismo, causando náuseas. En lactantes, el uso de eritromicina se ha asociado con estenosis pilórica. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Algunos macrólidos también pueden causar colestasis , una afección en la que la bilis no puede fluir del hígado al duodeno. ^{[ 28 ]} Un estudio publicado en 2019 halló una asociación entre el uso de eritromicina durante la infancia y el desarrollo de estenosis pilórica hipertrófica infantil (EPHI) en lactantes. ^{[ 29 ]} Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo o la lactancia. ^{[ 29 ]}

Una revisión Cochrane mostró que los síntomas gastrointestinales son el evento adverso más frecuente reportado en la literatura. ^{[ 30 ]}

La CYP3A4 es una enzima que metaboliza muchos fármacos en el hígado. Los macrólidos inhiben la CYP3A4, lo que significa que reducen su actividad y aumentan los niveles en sangre de los fármacos que dependen de ella para su eliminación. Esto puede provocar efectos adversos o interacciones farmacológicas. ^{[ 31 ]}

Los macrólidos poseen una estructura cíclica con un anillo de lactona y unidades de azúcar. Pueden inhibir la CYP3A4 mediante un mecanismo denominado inhibición basada en el mecanismo (IBM), que implica la formación de metabolitos reactivos que se unen de forma covalente e irreversible a la enzima, inactivándola. La IBM es más grave y duradera que la inhibición reversible, ya que requiere la síntesis de nuevas moléculas de enzima para restaurar la actividad. ^{[ 14 ]}

El grado de MBI por macrólidos depende del tamaño y la estructura de su anillo de lactona. La claritromicina y la eritromicina tienen un anillo de lactona de 14 miembros, que es más propenso a la desmetilación por CYP3A4 y la posterior formación de nitrosoalquenos, los metabolitos reactivos que causan MBI. La azitromicina , por otro lado, tiene un anillo de lactona de 15 miembros, que es menos susceptible a la desmetilación y la formación de nitrosoalquenos. Por lo tanto, la azitromicina es un inhibidor débil de CYP3A4, mientras que la claritromicina y la eritromicina son inhibidores fuertes que aumentan el valor del área bajo la curva (AUC) de los fármacos administrados conjuntamente más de cinco veces. ^{[ 14 ]} El AUC es una medida de la exposición al fármaco en el cuerpo a lo largo del tiempo. Al inhibir el CYP3A4, los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , pero no la azitromicina, pueden aumentar significativamente el AUC de los fármacos que dependen de él para su eliminación, lo que puede conllevar un mayor riesgo de efectos adversos o interacciones farmacológicas. La azitromicina se distingue de otros antibióticos macrólidos porque es un inhibidor débil del CYP3A4 y no aumenta significativamente el valor del AUC de los fármacos administrados concomitantemente. ^{[ 32 ]}

La diferencia en la inhibición de CYP3A4 por los macrólidos tiene implicaciones clínicas, por ejemplo, para los pacientes que toman estatinas , fármacos reductores del colesterol que se metabolizan principalmente por CYP3A4. La administración conjunta de claritromicina o eritromicina con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, una afección que causa dolor y daño muscular. Sin embargo, la azitromicina no afecta significativamente la farmacocinética de las estatinas y se considera una alternativa más segura. Otra opción es usar fluvastatina, una estatina que se metaboliza por CYP2C9, una enzima que no es inhibida por la claritromicina. ^{[ 14 ]}

Los macrólidos, incluida la azitromicina, no deben tomarse junto con colchicina , ya que esto puede provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de toxicidad por colchicina incluyen trastornos gastrointestinales, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica. ^{[ 33 ] [ 34 ]}