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RAB7A

La proteína Rab-7a relacionada con Ras es una proteína que en humanos está codificada por el gen RAB7A . [ 5 ] [ 6 ] La proteína Rab-7a, relacionada con Ras, participa en la end...

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La proteína Rab-7a relacionada con Ras es una proteína que en humanos está codificada por el gen RAB7A . [ 5 ] [ 6 ]

La proteína Rab-7a, relacionada con Ras, participa en la endocitosis , un proceso que introduce sustancias en la célula. Este proceso consiste en plegar la membrana celular alrededor de una sustancia externa (por ejemplo, una proteína) y formar una vesícula . Posteriormente, la vesícula ingresa a la célula y se separa de la membrana celular. RAB7A desempeña un papel importante tanto en el movimiento de las vesículas hacia el interior de la célula como en su transporte. [ 7 ]

Varias mutaciones del gen RAB7A están asociadas con la neuropatía sensorial hereditaria tipo 1C (HSN IC), también conocida como síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (CMT2B). [ 8 ]

Función

vía endocítica de la célula animal
Muestra el papel de RAB7 durante la endocitosis.

Los miembros de la familia RAB de proteínas de unión a GTP relacionadas con RAS son importantes reguladores del transporte vesicular y se localizan en compartimentos intracelulares específicos. RAB7 se ha localizado en endosomas tardíos y se ha demostrado su importancia en la vía endocítica tardía. Además, se ha demostrado que desempeña un papel fundamental en la vacuolización celular inducida por la citotoxina VacA de Helicobacter pylori . [ 9 ]

RAB7A funciona como un regulador clave en el tráfico endolisosomal, controla la maduración endosomal temprana y tardía, la migración y la posición de los endosomas dirigidas tanto por el extremo negativo como por el extremo positivo de los microtúbulos, y el transporte endosoma-lisosoma a través de diferentes cascadas de interacción proteína-proteína .

RAB7A también participa en la regulación de ciertos procesos especializados de transporte de membranas endosomales , como la maduración de los melanosomas mediante la modulación de SOX10 y el oncogén MYC . Las mutaciones en la vía lisosomal provocan la progresión tumoral en las células de melanoma.

Distribución tisular

RAB7 se expresa ampliamente; se encuentra una alta expresión en el músculo esquelético [ 10 ] ya que desempeña un papel en el transporte retrógrado de largo alcance de endosomas de señalización en los axones .

Gene

Obtenido de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. en el enlace http://ghr.nlm.nih.gov/gene/RAB7A

El gen RAB7A se localiza en el cromosoma 3 en humanos, específicamente en el brazo q largo , desde el par de bases 128.726.135 hasta el 128.814.797. Su localización se determinó mediante mapeo , realizado inicialmente por Davies et al. en 1997 para ubicar el gen RAB7A en el cromosoma 3 mediante análisis de PCR . [ 5 ] En 1995, Barbosa et al. lo mapearon en el cromosoma 9 en ratones. Finalmente, utilizando hibridación fluorescente in situ (FISH), Kashuba et al. lograron ubicar el gen RAB7A en 3q21 en 1997. [ 6 ]

RAB7a se clonó mediante el cribado de una biblioteca de ADNc de placenta humana con un ADNc de Rab7 de rata para demostrar que el ADNc de RAB7a codifica una proteína de 207 aminoácidos cuya secuencia es 99% idéntica a las de Rab7a de ratón, rata y perro, y 61% idéntica a la de Rab7a de levadura. Mediante análisis de Northern Blot , Vitelli et al. (1996) encontraron que RAB7a se expresaba como transcritos de 1,7 y 2,5 kb en todas las líneas celulares examinadas, pero que existía una gran diferencia en la cantidad total de ARNm de RAB7a entre las líneas celulares. [ 11 ]

Regulación

MYC y SOX10 regulan RAB7 de una manera dependiente del oncogén y del linaje, respectivamente.

Se ha sugerido que los niveles y la función de RAB7a son independientes de los factores de transcripción específicos del linaje de melanocitos ( MITF ), pero investigaciones recientes han demostrado que SOX10 (un modulador maestro neuroectodérmico) y MYC (un oncogén) son los principales reguladores. Rab7a está regulado por SOX10 y MYC respectivamente en una conexión específica del linaje. Los estudios muestran que RAB7a puede ser regulado positivamente de forma específica a través de mecanismos independientes de MITF, como cambios en los niveles de SOX10 o MYC, para afectar la proliferación tumoral, especialmente en el melanoma [14] .

En estudios que utilizan ARN antisentido , la regulación negativa de la expresión del gen RAB7 en células HeLa mediante ARN antisentido induce una vacuolización celular severa que se asemeja al fenotipo observado en fibroblastos de pacientes con síndrome de Chédiak-Higashi . [ 12 ]

En presencia de factor de crecimiento , la inhibición de Rab7 en mamíferos por dicho factor no tuvo efecto sobre la expresión de transportadores de nutrientes en células pro-linfocíticas B de ratón. Sin embargo, en células privadas de factor de crecimiento, el bloqueo de la función de Rab7 impidió la eliminación de proteínas transportadoras de glucosa y aminoácidos de la superficie celular. Cuando se inhibió Rab7, las células privadas de factor de crecimiento mantuvieron su potencial de membrana mitocondrial y mostraron una supervivencia celular prolongada, independiente del factor de crecimiento y dependiente de nutrientes. Los autores concluyeron que RAB7 funciona como una proteína proapoptótica al limitar la captación autónoma de nutrientes por la célula. [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que RAB7A interactúa con RILP [ 14 ] [ 15 ] y CHM . [ 16 ] [ 17 ] Se ha demostrado que RILP tiene un papel clave en el control del transporte a los compartimentos degradativos junto con Rab7 y puede vincular la función de Rab7 con el citoesqueleto . RILP actúa como un efector descendente de Rab7 y, en conjunto, ambas proteínas regulan el tráfico endocítico tardío. [ 18 ]

RAB7A interactúa directamente con Rubicon cuando RAB7A está unido a GTP. Rubicon es un regulador negativo de la autofagia . [ 19 ]

Otras interacciones clave incluyen RAC1 (por similitud), NTRK1/TRKA (por similitud), C9orf72 (por similitud), CHM (la subunidad de unión al sustrato del complejo Rab geranilgeraniltransferasa) y RILP, [ 20 ] así como PSMA7 , RNF115 y FYCO1 . Interactúa con el complejo PIK3C3/VPS34-PIK3R4. La forma unida a GTP interactúa con OSBPL1A y CLN3 . [ 21 ] También se demostró que Rab7A interactúa con el complejo Retromer , muy probablemente a través de la subunidad Vps35 . [ 22 ]

Importancia clínica

RAB7 es una pequeña GTPasa con potencial para causar malignidad en más de 35 tipos de tumores. Se ha descubierto que RAB7 es un factor desencadenante temprano del melanoma, cuyos niveles pueden definir el riesgo de metástasis. El gen RAB7A pertenece a la familia de genes RAB , que a su vez forma parte de la familia de oncogenes RAS . Estos genes de la familia RAB proporcionan las instrucciones necesarias para la síntesis de proteínas implicadas en el transporte vesicular. Estas proteínas son GTPasas y actúan como un interruptor que se activa y desactiva mediante moléculas de GTP y GDP . [ 7 ]

Melanoma

Las células de melanoma conservan una memoria del desarrollo que refleja una única configuración de las vías de tráfico de vesículas. Se observa que Rab7 controla el potencial proliferativo e invasivo de estos tumores agresivos tras la identificación del grupo de genes endolisosomales enriquecidos en melanoma . La degradación asociada a lisosomas, una característica universal de las células eucariotas , puede ser manipulada de forma dependiente del tipo y estadio del tumor. El hallazgo de que RAB7 está controlado por SOX10 y MYC de forma independiente de MITF tiene importantes implicaciones básicas y traslacionales. [ 23 ] Sox10 no es inhibido por mecanismos que regulan negativamente MITF, algunos de los cuales, incluidas las mutaciones de BRAF , son relativamente frecuentes en los melanomas malignos. Esto puede asegurar una memoria del desarrollo en la expresión de RAB7. Se especula que la regulación negativa de RAB7 en el frente invasivo de los melanomas agresivos está modulada por mecanismos de transición epitelio-mesenquimal, como los descritos recientemente para subyacer al cambio transcripcional asociado con fenotipos prometastásicos. En otras palabras, existe una dependencia inherente de las células de melanoma de la pequeña GTPasa RAB7, identificada dentro de un grupo de genes lisosomales que distingue esta neoplasia maligna de más de 35 tipos de tumores. Los análisis en células humanas, muestras clínicas y modelos de ratón demostraron que RAB7 es un impulsor del melanoma inducido tempranamente, cuyos niveles pueden ajustarse para favorecer la invasión tumoral, definiendo en última instancia el riesgo metastásico. Es importante destacar que los niveles y la función de RAB7 fueron independientes de MITF y, en cambio, el modulador maestro neuroectodérmico SOX10 y el oncogén MYC son reguladores clave de RAB7a. [ 23 ]

Charcot-Marie-Tooth 2B

pie de Charcot-Marie

También conocida como neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía motora y sensitiva hereditaria (HMSN) y atrofia muscular peronea (PMA). Se trata de un grupo de trastornos hereditarios genéticamente y clínicamente heterogéneos , caracterizados por una pérdida sensorial prominente, a menudo complicada por graves ulceromutilaciones de los dedos de los pies o los pies, y afectación motora variable. [ 24 ] [ 25 ] Las mutaciones de sentido erróneo en RAB7A, el gen que codifica la pequeña GTPasa Rab7, causan CMT2B y aumentan la actividad de Rab7. Rab7 se expresa de forma ubicua y participa en la degradación a través de la vía lisosomal. Actualmente incurable, esta enfermedad es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más comunes, que afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 personas, lo que equivale a aproximadamente 23 000 personas en el Reino Unido y 125 000 en los Estados Unidos. La CMT se clasificó previamente como un subtipo de distrofia muscular . [ 26 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000075785 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000079477 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (abril de 1997). "Clonación y mapeo de secuencias de ADNc de Rab7 y Rab9 humanas e identificación de un pseudogén de Rab9". Genomics . 41 (1): 131– 134. doi : 10.1006/geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
  6. 1 2 Kashuba VI, Gizatullin RZ, Protopopov AI, Allikmets R, Korolev S, Li J, et al. (diciembre de 1997). "Clones de enlace/salto NotI del cromosoma 3 humano: mapeo de los genes TFRC, RAB7 y HAUSP a regiones reordenadas en leucemia y eliminadas en tumores sólidos". FEBS Letters . 419 ( 2– 3): 181– 185. doi : 10.1016/S0014-5793(97)01449-X . PMID 9428630 . S2CID 10164824 .   
  7. 1 2 "RAB7A Genetics Home Reference" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU . Archivado del original el 27 de junio de 2020. Recuperado el 21 de octubre de 2014 .
  8. ↑ Auer-Grumbach M (marzo de 2008). " Neuropatía sensorial hereditaria tipo I" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 (7) 7. doi : 10.1186/1750-1172-3-7 . PMC 2311280. PMID 18348718 .  
  9. ↑ "Gen Entrez: RAB7A RAB7A, miembro de la familia de oncogenes RAS" .
  10. ↑ Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, et al. (marzo de 2003). "Las mutaciones en la pequeña GTPasa de la proteína endosomal tardía RAB7 causan neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B" . American Journal of Human Genetics . 72 (3): 722– 727. doi : 10.1086/367847 . PMC 1180247. PMID 12545426 .   
  11. ↑ Vitelli R, Chiariello M, Lattero D, Bruni CB, Bucci C (diciembre de 1996). "Clonación molecular y análisis de expresión del ácido desoxirribonucleico complementario de la GTPasa Rab7 humana". Biochemical and Biophysical Research Communications . 229 (3): 887– 890. doi : 10.1006/bbrc.1996.1897 . PMID 8954989 . 
  12. ↑ Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (abril de 1997). "Clonación y mapeo de secuencias de ADNc de Rab7 y Rab9 humanas e identificación de un pseudogén de Rab9". Genomics . 41 (1): 131– 134. doi : 10.1006/geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
  13. ↑ Edinger AL, Cinalli RM, Thompson CB (octubre de 2003). "Rab7 previene la supervivencia independiente del factor de crecimiento al inhibir la expresión del transportador de nutrientes celular autónomo" . Developmental Cell . 5 (4): 571– 582. doi : 10.1016/s1534-5807(03)00291-0 . PMID 14536059 . 
  14. ↑ Cantalupo G, Alifano P, Roberti V, Bruni CB, Bucci C (febrero de 2001). "Proteína lisosomal que interactúa con Rab (RILP): el efector de Rab7 necesario para el transporte a los lisosomas" . The EMBO Journal . 20 (4): 683– 693. doi : 10.1093/ emboj /20.4.683 . PMC 145419. PMID 11179213 .  
  15. ↑ Caplan S, Hartnell LM, Aguilar RC, Naslavsky N, Bonifacino JS (julio de 2001). "Vam6p humano promueve la agrupación y fusión de lisosomas in vivo" . The Journal of Cell Biology . 154 (1): 109–122 . doi : 10.1083/jcb.200102142 . PMC 2196876. PMID 11448994 .  
  16. ↑ Rak A, Pylypenko O, Niculae A, Goody RS, Alexandrov K (enero de 2003). "Cristalización y análisis preliminar de difracción de rayos X de la GTPasa Rab7 monoprenilada en complejo con la proteína de escolta Rab 1". Journal of Structural Biology . 141 (1): 93– 95. doi : 10.1016/S1047-8477(02)00634-2 . PMID 12576024 . 
  17. ↑ Alexandrov K, Simon I, Iakovenko A, Holz B, Goody RS, Scheidig AJ (abril de 1998). "La discriminación moderada de REP-1 entre Rab7 x GDP y Rab7 x GTP surge de una diferencia de un orden de magnitud en las tasas de disociación" . FEBS Letters . 425 (3): 460– 464. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00290-7 . PMID 9563513. S2CID 39125409 .  
  18. ↑ Wu M, Wang T, Loh E, Hong W, Song H (abril de 2005). "Base estructural para el reclutamiento de RILP por la pequeña GTPasa Rab7" . The EMBO Journal . 24 (8): 1491– 1501. doi : 10.1038/sj.emboj.7600643 . PMC 1142575. PMID 15933719 .  
  19. ↑ Bhargava HK, Tabata K, Byck JM, Hamasaki M, Farrell DP, Anishchenko I, et al. (julio de 2020). "Base estructural de la inhibición de la autofagia por el complejo humano Rubicon-Rab7" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (29): 17003– 17010. Bibcode : 2020PNAS..11717003B . doi : 10.1073/pnas.2008030117 . PMC 7382272. PMID 32632011 .   
  20. ↑ Wang T, Wong KK, Hong W (febrero de 2004). "Una región única de RILP la distingue de sus proteínas relacionadas en su regulación de la morfología lisosomal y la interacción con Rab7 y Rab34" . Biología Molecular de la Célula . 15 (2): 815–826 . doi : 10.1091/mbc.E03-06-0413 . PMC 329395. PMID 14668488 .  
  21. ↑ Uusi-Rauva K, Kyttälä A, van der Kant R, Vesa J, Tanhuanpää K, Neefjes J, et al. (junio de 2012). "La proteína CLN3 de la lipofuscinosis ceroide neuronal interactúa con proteínas motoras y modifica la ubicación de los compartimentos endosomales tardíos" . Cellular and Molecular Life Sciences . 69 (12): 2075–2089 . doi : 10.1007/s00018-011-0913-1 . PMC 11114557. PMID 22261744. S2CID 5733226 .    
  22. ↑ Rojas R, van Vlijmen T, Mardones GA, Prabhu Y, Rojas AL, Mohammed S, et al. (noviembre de 2008). "Regulación del reclutamiento de retromeros a endosomas mediante la acción secuencial de Rab5 y Rab7" . The Journal of Cell Biology . 183 (3): 513– 526. doi : 10.1083/jcb.200804048 . PMC 2575791. PMID 18981234 .   
  23. 1 2 Alonso-Curbelo D, Riveiro-Falkenbach E, Pérez-Guijarro E, Cifdaloz M, Karras P, Osterloh L, et al. (Julio de 2014). "RAB7 controla la progresión del melanoma explotando un cableado específico del linaje de la vía endolisosomal" . Célula cancerosa . 26 (1): 61– 76. doi : 10.1016/j.ccr.2014.04.030 . PMID 24981740 .  
  24. ↑ Kedlaya D (6 de febrero de 2023). Panchbhavi VK (ed.). "Medicina física y rehabilitación para la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth" . Medscape . Recuperado el 4 de noviembre de 2014 .
  25. ↑ Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Garbern J, et al. (julio de 2000). "Disfunción neurológica y degeneración axonal en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A". Brain . 123 (7): 1516– 1527. doi : 10.1093/brain/123.7.1516 . PMID 10869062 .  
  26. ↑ Janssens K, Goethals S, Atkinson D, Ermanoska B, Fransen E, Jordanova A, et al. (mayo de 2014). "La mutación humana Rab7 imita características de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B en Drosophila". Neurobiology of Disease . 65 : 211–219 . doi : 10.1016/j.nbd.2014.01.021 . PMID 24521780. S2CID 140204654 .   
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2