terapia con hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona del crecimiento se trata mediante la administración de una dosis de reemplazo de la hormona del crecimiento. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

La lonapegsomatropina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2021. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La Sociedad Endocrina ha recomendado que a los pacientes adultos diagnosticados con deficiencia de hormona del crecimiento (GHd) se les administre un régimen de tratamiento con GH individualizado. ^{[ 6 ]} Con respecto al diagnóstico, sus directrices establecen que "los pacientes adultos con enfermedad hipotalámica/hipofisaria estructural, cirugía o radiación en estas áreas, traumatismo craneoencefálico o evidencia de otras deficiencias de hormonas hipofisarias deben ser considerados para una evaluación de GHd adquirida" y que "la GHd idiopática en adultos es muy rara, y se necesitan criterios estrictos para realizar este diagnóstico. Debido a que, en ausencia de circunstancias clínicas sugestivas, existe una tasa significativa de falsos positivos en la respuesta a una sola prueba de estimulación con GH, sugerimos el uso de dos pruebas antes de realizar este diagnóstico". ^{[ 6 ]}

La terapia de reemplazo de GH puede proporcionar una serie de beneficios medibles a los adultos con deficiencia de GH. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]} Estos incluyen una mejor densidad ósea , ^{[ 7 ]} un aumento de la masa muscular, una disminución del tejido adiposo , un crecimiento más rápido del cabello y las uñas, un sistema inmunitario fortalecido , un sistema circulatorio mejorado y mejores niveles de lípidos en sangre , pero aún no se ha demostrado un beneficio a largo plazo en la mortalidad. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Un artículo revisado por pares publicado en 2010 indica que "la terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento (GH) beneficia inequívocamente el crecimiento, la composición corporal, los factores de riesgo cardiovascular y la calidad de vida. Se sabe menos sobre los efectos de la GH en el aprendizaje y la memoria". ^{[ 12 ]}

Desde 2004, la hormona del crecimiento (GH) ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA ) para el tratamiento de otras afecciones como:

• En adultos, emaciación (o caquexia ) causada por el SIDA. ^{[ 13 ]}
• El síndrome de Turner ejemplifica la respuesta de baja estatura no deficiente. Con dosis un 20 % superiores a las utilizadas en la deficiencia de GH, el crecimiento se acelera. Tras varios años de tratamiento, el aumento medio de la estatura adulta es de aproximadamente 5-8 cm con esta dosis. Los aumentos parecen depender de la dosis. ^{[ 14 ]} Se ha utilizado con éxito en niñas pequeñas con síndrome de Turner, ^{[ 15 ]} así como en niñas mayores. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 16 ]}
• Deficiencia del gen homeobox de baja estatura ^{[ 1 ]}
• La insuficiencia renal crónica produce muchos problemas, incluido el retraso del crecimiento. El tratamiento con GH durante varios años, tanto antes como después del trasplante, puede prevenir una mayor desaceleración del crecimiento y puede reducir el déficit de estatura, aunque incluso con el tratamiento la pérdida neta de estatura en la edad adulta puede ser de unos 10 cm ^{[ 1 ] [ 2 ].}
• El síndrome de Prader-Willi , una afección genética generalmente no hereditaria, es un caso en el que se prescribe GH para obtener beneficios además de la estatura. La GH es una de las opciones de tratamiento que un endocrinólogo experimentado puede utilizar al tratar a un niño con PWS. ^{[ 17 ]} La GH puede ayudar a los niños con PWS en estatura, peso, masa corporal, fuerza y ​​agilidad. Los informes han indicado un aumento en la tasa de crecimiento (especialmente en el primer año de tratamiento) y una variedad de otros efectos positivos, incluyendo una mejor composición corporal (mayor masa muscular, menor masa grasa); mejor control del peso; mayor energía y actividad física; mejor fuerza, agilidad y resistencia; y mejor función respiratoria. La Asociación del Síndrome de Prader-Willi (EE. UU.) recomienda que se realice un estudio del sueño antes de iniciar el tratamiento con GH en un niño con PWS. En este momento no hay evidencia directa de un vínculo causal entre la hormona del crecimiento y los problemas respiratorios observados en PWS (tanto en aquellos que reciben como en aquellos que no reciben tratamiento con GH), incluyendo la muerte súbita. También puede estar indicado un estudio de sueño de seguimiento después de un año de tratamiento con GH. La GH (específicamente la versión de Pfizer, Genotropin) es el único tratamiento que ha recibido la aprobación de la FDA para niños con síndrome de Prader-Willi. La aprobación de la FDA solo se aplica a niños. ^{[ 3 ]}
• Los niños con baja estatura debido a un retraso del crecimiento intrauterino presentan un tamaño inferior al esperado para su edad gestacional al nacer por diversas razones. Si no se produce un crecimiento compensatorio temprano y su estatura se mantiene por debajo del tercer percentil a los 2 o 3 años de edad, es probable que su estatura adulta sea igualmente baja. Se ha demostrado que el tratamiento con altas dosis de hormona del crecimiento (GH) acelera el crecimiento, pero los datos sobre los beneficios y riesgos a largo plazo son limitados. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 18 ]}
• La baja estatura idiopática (BEI) es una de las indicaciones más controvertidas para la GH, ya que los endocrinólogos pediátricos no se ponen de acuerdo sobre su definición, criterios diagnósticos o límites. ^{[ 19 ]} El término se ha aplicado a niños con baja estatura severa inexplicada que resultará en una altura adulta por debajo del percentil 3. A finales de la década de 1990, el fabricante farmacéutico Eli Lilly and Company patrocinó ensayos de su marca de rHGH (Humatrope) en niños con BEI extrema, aquellos al menos 2,25 desviaciones estándar por debajo de la media (en el 1,2 por ciento más bajo de la población). Estos niños y niñas parecían encaminarse hacia alturas inferiores a 160  cm y 150  cm respectivamente. Fueron tratados durante aproximadamente cuatro años y ganaron 4-8 cm en altura adulta. Ha surgido controversia sobre si todos estos niños eran realmente niños "bajos normales", ya que el IGF1 promedio era bajo. La aprobación de la HGH para el tratamiento de este grado extremo de baja estatura provocó un aumento en el número de padres que buscaban su uso para que niños que, por lo demás, eran normales, fueran un poco más altos. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 20 ]}

La hormona de crecimiento extraída se utilizó desde finales de la década de 1950 hasta finales de la década de 1980, cuando su uso fue reemplazado por la hormona de crecimiento recombinante.

A finales de la década de 1950, Maurice Raben purificó suficiente hormona del crecimiento (GH) de la hipófisis humana para tratar con éxito a un niño con deficiencia de GH. Algunos endocrinólogos comenzaron a ayudar a los padres de niños con deficiencia grave de GH a coordinar con patólogos locales la obtención de hipófisis humanas tras su extracción durante la autopsia . Posteriormente, los padres contrataban a un bioquímico para purificar la hormona del crecimiento necesaria para tratar a su hijo. Pocas familias podían afrontar una tarea tan compleja.

En 1960, se creó la Agencia Nacional de la Hipófisis como una rama de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos . El propósito de esta agencia era supervisar la recolección de glándulas pituitarias humanas durante las autopsias, organizar la extracción y purificación a gran escala de la hormona del crecimiento (GH) y distribuirla a un número limitado de endocrinólogos pediátricos para el tratamiento de niños con deficiencia de GH bajo protocolos de investigación. Canadá, Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda, Francia, Israel y otros países establecieron agencias gubernamentales similares para recolectar hipófisis, purificar la GH y distribuirla para el tratamiento de niños con deficiencia grave de GH.

El suministro de esta "hormona de crecimiento de cadáver" era limitado, y solo se trataba a los niños con deficiencia más grave. Entre 1963 y 1985, aproximadamente 7700 niños en Estados Unidos y 27 000 en todo el mundo recibieron hormona de crecimiento extraída de la hipófisis humana para tratar la deficiencia grave de esta hormona. La mayor parte de esta atención la proporcionaron médicos especializados en la relativamente nueva especialidad de endocrinología pediátrica , pero a finales de la década de 1960 solo existían un centenar de estos médicos en unas pocas docenas de los centros médicos universitarios más grandes del mundo.

En 1977, el procedimiento de extracción y purificación de la hormona del crecimiento (GH) de la NPA fue perfeccionado y mejorado.

La escasez de hormona del crecimiento (GH) de cadáveres se agravó a finales de la década de 1970, a medida que disminuía la tasa de autopsias en Estados Unidos y aumentaba el número de endocrinólogos pediátricos capacitados para diagnosticar y tratar la deficiencia de GH. La GH se racionaba. A menudo, el tratamiento se interrumpía cuando un niño alcanzaba una estatura mínima arbitraria, como 1,52 m ( 5 pies ) . A los niños de baja estatura por razones distintas a una deficiencia grave de GH se les mentía y se les decía que no se beneficiarían del tratamiento. Solo los endocrinólogos pediátricos que permanecían en centros médicos universitarios con departamentos capaces de financiar un programa de investigación tenían acceso a la hormona del crecimiento del NPA.   

A finales de la década de 1970, la farmacéutica sueca Kabi firmó contratos con varios hospitales europeos para la compra de glándulas pituitarias destinadas al primer producto comercial de hormona del crecimiento (GH), Crescormon. Si bien se acogió con satisfacción la disponibilidad de una fuente adicional de GH, Crescormon fue recibido con ambivalencia por los endocrinólogos pediátricos en Estados Unidos. La primera preocupación era que Kabi comenzara a comprar glándulas pituitarias en EE. UU., lo que socavaría rápidamente la Ley Nacional de Proteínas (NPA, por sus siglas en inglés), que dependía de un sistema de donación similar a la transfusión de sangre. La segunda preocupación fue la campaña de marketing de Kabi-Pharmacia, dirigida a médicos de atención primaria con el lema "Ahora, usted decide", dando a entender que ya no se necesitaban los servicios de un especialista para el tratamiento con hormona del crecimiento y que cualquier niño de baja estatura podría ser candidato al tratamiento. Aunque la controversia de Crescormon en EE. UU. ya no existe, el programa de compra de glándulas pituitarias de Kabi siguió generando escándalo en Europa hasta el año 2000.

En 1981, la nueva corporación estadounidense Genentech, tras colaborar con Kabi, desarrolló e inició ensayos de la hormona de crecimiento humana recombinante (rHGH) producida mediante una nueva tecnología ( ADN recombinante ) en la que se insertaron genes humanos en bacterias para que pudieran producir cantidades ilimitadas de la proteína. Debido a que se trataba de una tecnología novedosa, la aprobación se retrasó mientras continuaban los extensos ensayos de seguridad durante los siguientes cuatro años. ^{[ 28 ]}

En 1985, cuatro adultos jóvenes en Estados Unidos que habían recibido hormona de crecimiento NPA en la década de 1960 desarrollaron ECJ ( enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ). La relación se reconoció en pocos meses y el uso de GH hipofisaria humana cesó rápidamente. Entre 1985 y 2003, se registraron un total de 26 casos de ECJ en adultos que habían recibido GH NPA antes de 1977 (de un total de 7700), y se observaron cifras similares en todo el mundo. Para 2003, no se había registrado ningún caso en personas que solo habían recibido GH purificada mediante los métodos mejorados de 1977.

La interrupción del uso de la hormona de crecimiento humana derivada de cadáveres propició la rápida aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de la hormona de crecimiento humana recombinante de Genentech, que se introdujo en Estados Unidos en 1985 con el nombre de Protropin . Si bien este producto, antes escaso, estuvo disponible repentinamente en abundancia, el precio del tratamiento (entre 10 000 y 30 000 dólares estadounidenses al año) era el más alto de la época. Genentech lo justificó por la prolongada inversión en investigación y desarrollo, la designación de medicamento huérfano y un registro pionero de farmacovigilancia posterior a la comercialización para el seguimiento de la seguridad y la eficacia ( Estudio Nacional Cooperativo de Crecimiento ).

En pocos años, el tratamiento con GH se había vuelto más común y los competidores entraron al mercado. Eli Lilly lanzó una hormona de crecimiento de secuencia natural competidora (Humatrope). Pharmacia (antes Kabi, ahora Pfizer ) introdujo Genotropin. Novo Nordisk introdujo Norditropin. Serono (ahora EMD Serono) introdujo Saizen y Serostim. Ferring ha introducido Zomacton. Genentech finalmente introdujo otro producto de HGH, Nutropin, y dejó de fabricar Protropin en 2004. La competencia de precios había comenzado. Teva que es principalmente una empresa de genéricos ha introducido Tev-tropin. Las empresas chinas también han entrado al mercado e introducido más competencia de precios: NeoGenica BioScience Ltd. introdujo Hypertropin, GeneScience introdujo Jintropin, Anhui Anke Biotechnology introdujo Ansomone, Shanghai United Kefei Biotechnology introdujo Kefei HGH, ^{[ 29 ]} y Hygene BioPharm introdujo Hygetropin. Todos estos son productos de hormona de crecimiento humana recombinante y han competido con diversas estrategias de marketing. En los países desarrollados, la mayoría de los niños con deficiencia grave tienen ahora acceso a un endocrinólogo pediátrico, donde se les diagnostica y se les ofrece tratamiento.

La endocrinología pediátrica se consolidó como especialidad en la década de 1950, pero no obtuvo la certificación profesional en Estados Unidos hasta finales de la década de 1970. Incluso diez años después, como especialidad cognitiva, sin procedimientos, que se ocupaba principalmente de enfermedades raras, seguía siendo una de las especialidades médicas más pequeñas, peor pagadas y menos conocidas . Los endocrinólogos pediátricos eran los únicos médicos interesados ​​en los entresijos del metabolismo de la hormona del crecimiento y el crecimiento infantil , pero sus argumentos, antes académicos, adquirieron una nueva relevancia práctica con importantes implicaciones económicas.

Los principales argumentos científicos se remontan a la época de escasez de la hormona del crecimiento:

• Todos coinciden en la naturaleza y el diagnóstico de la deficiencia grave de GH , pero ¿cuáles son los límites y las variaciones?
• ¿Cómo se debe distinguir un retraso constitucional marcado de una deficiencia parcial de GH?
• ¿Hasta qué punto la " baja estatura normal " se debe a que los niños de baja estatura producen naturalmente menos hormona del crecimiento?
• ¿Puede un niño producir hormona del crecimiento (GH) en respuesta a una prueba de estimulación, pero no producir la cantidad suficiente en su vida diaria para crecer con normalidad?
• Si se utiliza una prueba de estimulación para definir la deficiencia, ¿qué valor de corte de GH se debe utilizar para definir la normalidad?

Las cuestiones éticas eran novedosas. Se dedicaban reuniones enteras a estas cuestiones; la endocrinología pediátrica se había convertido en una especialidad con sus propios problemas de bioética .

A pesar del precio, la década de 1990 se convirtió en una era de experimentación para ver qué otras aplicaciones podría tener la hormona del crecimiento. La literatura médica de la década contiene cientos de informes de pequeños ensayos sobre el uso de la GH en casi todos los tipos de retraso del crecimiento y baja estatura imaginables. En la mayoría de los casos, las respuestas de crecimiento fueron modestas . Para afecciones con un mercado potencial suficientemente grande, las compañías farmacéuticas que producían la hormona del crecimiento patrocinaron ensayos más rigurosos para obtener la aprobación para su comercialización en esas indicaciones específicas. El síndrome de Turner y la insuficiencia renal crónica fueron las primeras de estas "causas de baja estatura no relacionadas con la deficiencia de GH" en recibir la aprobación de la FDA para el tratamiento con GH, seguidas por el síndrome de Prader-Willi y el retraso del crecimiento intrauterino . Una expansión similar de su uso ocurrió en Europa.

Un mercado potencial evidente era el de la deficiencia de hormona del crecimiento (GH) en adultos. A mediados de la década de 1990, varias compañías de GH habían patrocinado o divulgado investigaciones sobre la calidad de vida de adultos con deficiencia grave de GH . La mayoría eran personas que habían recibido tratamiento con GH en la infancia por deficiencia grave . Muchos de ellos dejaron de recibir inyecciones al alcanzar sus niveles finales en el rango normal bajo . Sin embargo, como adultos de entre 30 y 40 años, estas personas, que habían sido niños con deficiencia de hormona del crecimiento, ahora eran adultos con deficiencia de hormona del crecimiento y presentaban más problemas comunes en la edad adulta: menor energía física, mental y social, exceso de grasa y disminución de la masa muscular, disminución de la libido, baja densidad ósea, niveles elevados de colesterol y mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los ensayos de investigación pronto confirmaron que unos pocos meses de GH podían mejorar casi todos estos parámetros. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de marketing, la mayoría de los adultos con deficiencia de GH siguen sin recibir tratamiento.

Aunque la aceptación del uso de GH entre los adultos con deficiencia de GH fue lenta, investigaciones similares para determinar si el tratamiento con GH podría ralentizar o revertir algunos de los efectos del envejecimiento atrajeron mucho interés público. El ensayo más difundido fue publicado por Daniel Rudman en 1990. ^{[ 30 ]} Al igual que con otros tipos de suplementación hormonal para el envejecimiento ( testosterona , estrógeno , DHEA ), la confirmación de los beneficios y la comprensión precisa de los riesgos han evolucionado lentamente.

En 1997, Ronald Klatz de la Academia Estadounidense de Medicina Antienvejecimiento publicó Grow Young With HGH: The Amazing Medically Proven Plan To Reverse the Effects Of Aging , ^{[ 31 ]} una promoción acrítica de la GH como la respuesta al envejecimiento. ^{[ 32 ][ 33 ]} Esta vez, internet amplificó la propuesta y generó cientos de fraudes y estafas. Sin embargo, su adopción del término "HGH" ha proporcionado una manera fácil de distinguir la exageración de la evidencia. En 2003, la hormona del crecimiento volvió a ser noticia cuando la FDA de EE. UU. otorgó a Eli Lilly la aprobación para comercializar Humatrope para el tratamiento de labaja estatura idiopática. La indicación fue controvertida por varias razones, la principal de ellas la dificultad de definir la baja estatura extrema con resultados normales en las pruebas como una enfermedad en lugar de como el extremo del rango de altura normal ^{[ 34 ]}

Entre las hormonas de crecimiento recombinantes disponibles en EE. UU. (y sus fabricantes) se incluyen Nutropin ( Genentech ), Humatrope (Eli Lilly and Company), Genotropin (Pfizer), Norditropin (Novo Nordisk), Tev-Tropin ( Teva ) y Saizen ( Merck Serono ). Estos productos son prácticamente idénticos en composición, eficacia y precio, diferenciándose principalmente en las formulaciones y los dispositivos de administración.

Somapacitan-beco (Sogroya) es la primera terapia de hormona de crecimiento humana (hGH) subcutánea de una vez por semana que fue aprobada en los Estados Unidos. ^{[ 35 ]} Fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020. ^{[ 35 ] [ 36 ]}