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fluoración radicalaria

La fluoración radicalaria es un tipo de reacción de fluoración , complementaria a los enfoques nucleofílicos y electrofílicos . [ 1 ] Implica la reacción de un radical centrado ...

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La fluoración radicalaria es un tipo de reacción de fluoración , complementaria a los enfoques nucleofílicos y electrofílicos . [ 1 ] Implica la reacción de un radical centrado en carbono generado independientemente con una fuente de flúor atómico y produce un compuesto organofluorado .

Históricamente, solo se disponía de tres fuentes atómicas de flúor para la fluoración radicalaria: flúor (F₂ ) , hipofluoritos ( reactivos basados ​​en O–F) y XeF₂ . Su alta reactividad y la dificultad de manipulación del F₂ y los hipofluoritos limitaron el desarrollo de la fluoración radicalaria en comparación con los métodos electrofílicos y nucleofílicos. [ 2 ] El descubrimiento de la capacidad de los agentes fluorantes electrofílicos N–F para actuar como fuente atómica de flúor [ 3 ] propició un renacimiento de la fluoración radicalaria. [ 2 ]

Desde entonces, se han desarrollado diversas metodologías para la formación radicalaria de enlaces C–F. [ 1 ] Los intermedios radicalarios se han generado a partir de ácidos carboxílicos y derivados de ácidos borónicos, mediante adición radicalaria a alquenos o activaciones de enlaces C–H y C–C. Actualmente están surgiendo nuevas fuentes de flúor atómico, como los complejos de fluoruro metálico.

Fuentes de flúor atómico

Gas flúor

El gas flúor (F₂ ) puede actuar como fuente electrofílica y atómica de flúor. [ 4 ] La débil energía del enlace F–F ( 36 kcal/mol (150 kJ/mol) [ 5 ] ) permite la ruptura homolítica . Sin embargo, la reacción del F₂ con compuestos orgánicos es altamente exotérmica y puede conducir a fluoraciones no selectivas y ruptura de enlaces C–C, así como a explosiones. [ 6 ] Solo se han reportado unos pocos métodos selectivos de fluoración radicalaria. [ 7 ] [ 8 ] El uso de flúor para la fluoración radicalaria se limita principalmente a reacciones de perfluoración. [ 5 ]  

reactivos O–F

El enlace O–F de los hipofluoritos es relativamente débil. Para el hipofluorito de trifluorometilo (CF₃OF ) , se ha estimado en 43,5 kcal/mol (182 kJ/mol) . [ 9 ] La capacidad del hipofluorito de trifluorometilo para transferir flúor a radicales alquilo se demuestra notablemente al hacer reaccionar radicales etilo generados independientemente a partir de eteno y tritio en presencia de CF₃OF . [ 10 ] La alta reactividad de los hipofluoritos ha limitado su aplicación a la fluoración radicalaria selectiva. Sin embargo, pueden utilizarse como iniciadores radicalarios para la polimerización . [ 11 ]  

XeF 2

El difluoruro de xenón (XeF₂ ) se ha utilizado principalmente para la fluoración radicalaria en reacciones de fluoración descarboxilativa radicalaria. [ 12 ] En esta reacción de tipo Hunsdiecker , el difluoruro de xenón se utiliza para generar el intermedio radicalario, así como la fuente de transferencia de flúor. [ 13 ]

El XeF₂ también puede utilizarse para generar radicales arilo a partir de arilsilanos y actuar como fuente de flúor atómico para obtener fluoruros de arilo. [ 14 ]

reactivos N–F

Selectfluor y N -fluorobencenosulfonimida (NFSI) se utilizan tradicionalmente como fuentes electrófilas de flúor , pero recientemente se ha demostrado su capacidad para transferir flúor a radicales alquilo. [ 3 ] Ahora se utilizan comúnmente como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo. [ 1 ]

Otros

Se han publicado ejemplos de fluoración radicalaria utilizando trifluoruro de bromo (BrF₃ ) [ 15 ] y disolventes fluorados [ 16 ] . Ejemplos recientes de fluoración radicalaria sugieren que los complejos de fluoruro metálico generados in situ también pueden actuar como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo.

Metodologías de fluoración por radicales libres

Fluoración descarboxilativa

La termólisis de perésteres de t -butilo se ha utilizado para generar radicales alquilo en presencia de NFSI y Selectfluor. [ 3 ] Los intermedios de los radicales se fluoraron eficientemente, lo que demuestra la capacidad de los dos agentes fluorantes electrófilos para transferir flúor a los radicales alquilo.

Los ácidos carboxílicos pueden utilizarse como precursores de radicales en métodos de fluoración radicalaria. Se han empleado catalizadores metálicos como la plata [ 17 ] y el manganeso [ 18 ] para inducir la fluorodescarboxilación. La fluorodescarboxilación de ácidos carboxílicos también puede desencadenarse mediante fotocatálisis redox [ 19 ] [ 20 ] . Más específicamente, se ha demostrado que los derivados del ácido fenoxiacético experimentan fluorodescarboxilación al exponerse directamente a la irradiación ultravioleta [ 21 ] o mediante el uso de un fotosensibilizador [ 22 ] .

Fluoración radicalaria de alquenos

Los radicales alquilo generados a partir de adiciones radicalarias a alquenos también se han fluorado. Se han empleado hidruros [ 23 ] y radicales centrados en nitrógeno, [ 24 ] carbono, [ 25 ] y fósforo [ 26 ] , obteniéndose una amplia gama de compuestos difuncionalizados fluorados.

Fluoración de derivados del ácido borónico

Los fluoruros de alquilo se han sintetizado mediante radicales generados a partir de derivados del ácido borónico utilizando plata . [ 27 ]

Fluoración de C(sp 3 )–H

Una de las principales ventajas de la fluoración radicalaria es que permite la fluoración directa de enlaces C–H distantes. Se han utilizado catalizadores metálicos como el manganeso , [ 28 ] el cobre [ 29 ] y el tungsteno [ 30 ] para promover la reacción. Las fluoraciones C( sp3 )–H sin metales se basan en el uso de iniciadores radicalarios ( trietilborano , [ 31 ] persulfatos [ 32 ] o radicales N -oxilo [ 33 ] ) o fotocatalizadores orgánicos . [ 33 ]

También se han desarrollado algunos métodos para fluorar selectivamente los enlaces C–H bencílicos . [ 34 ]

activación del enlace C–C

Los ciclobutanoles y ciclopropanoles se han utilizado como precursores de radicales para la síntesis de β- o γ-fluorocetonas. Los anillos tensionados experimentan la ruptura del enlace C–C en presencia de un catalizador de plata [ 35 ] [ 36 ] o de hierro [ 36 ] o cuando se exponen a luz ultravioleta en presencia de un fotosensibilizador . [ 37 ]

Aplicaciones potenciales

Una posible aplicación de la fluoración radicalaria es el acceso eficiente a nuevas fracciones que sirven como bloques de construcción en química medicinal . [ 38 ] Los derivados de propelano con grupos funcionales reactivos, como la sal de hidrocloruro de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina, son accesibles mediante este método. [ 38 ]

Referencias

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