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Ensayo controlado aleatorizado

Diagrama de flujo de cuatro fases (inscripción, asignación, intervención, seguimiento y análisis de datos) de un ensayo aleatorio paralelo de dos grupos (en un ensayo controlado...

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Diagrama de flujo de cuatro fases (inscripción, asignación, intervención, seguimiento y análisis de datos) de un ensayo aleatorio paralelo de dos grupos (en un ensayo controlado, una de las intervenciones sirve como control), modificado de la Declaración CONSORT (Estándares Consolidados para la Notificación de Ensayos) 2010 [ 1 ].

Un ensayo controlado aleatorizado ( ECA ) es un tipo de experimento estadístico diseñado para evaluar la eficacia o seguridad de una intervención minimizando el sesgo mediante la asignación aleatoria de participantes a uno o más grupos de comparación. [ 2 ]

En este enfoque, al menos un grupo recibe la intervención o el proceso en estudio (como un fármaco, un procedimiento quirúrgico, un dispositivo médico o una dieta), mientras que los otros grupos reciben un tratamiento alternativo, un placebo o la atención estándar. [ 3 ] [ 4 ]

Los ECA son una metodología fundamental en los ensayos clínicos modernos y se consideran ampliamente una de las fuentes de evidencia de mayor calidad en la medicina basada en la evidencia , debido a su capacidad para reducir el sesgo de selección y la influencia de los factores de confusión. Sin embargo, también se les ha criticado por no lograr reducir el sesgo en algunos casos. [ 5 ]

Los participantes que se inscriben en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) difieren entre sí en aspectos conocidos y desconocidos que pueden influir en los resultados del estudio, pero que no pueden controlarse directamente. Al asignar aleatoriamente a los participantes a los tratamientos comparados, un ECA permite el control estadístico de estas influencias. Si está bien diseñado, se lleva a cabo correctamente y cuenta con un número suficiente de participantes, un ECA puede lograr un control adecuado de estos factores de confusión para ofrecer una comparación útil de los tratamientos estudiados.

Definición y ejemplos

Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en investigación clínica generalmente compara un nuevo tratamiento propuesto con un tratamiento estándar existente ; estos se denominan, respectivamente, tratamiento experimental y tratamiento de control. Cuando no se dispone de un tratamiento generalmente aceptado, se puede utilizar un placebo en el grupo de control para que los participantes desconozcan el tratamiento que se les ha asignado. Idealmente, este principio de enmascaramiento se extiende también, en la medida de lo posible, a otras partes involucradas, como investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. Un enmascaramiento efectivo aísla experimentalmente los efectos fisiológicos de los tratamientos de diversas fuentes psicológicas de sesgo .

La aleatoriedad en la asignación de participantes a los tratamientos reduce el sesgo de selección y el sesgo de asignación, equilibrando los factores pronósticos conocidos y desconocidos en la asignación de tratamientos. [ 6 ] El enmascaramiento reduce otras formas de sesgo del experimentador y del sujeto .

Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) bien enmascarado se considera el estándar de oro para los ensayos clínicos. Los ECA enmascarados se utilizan comúnmente para evaluar la eficacia de las intervenciones médicas y, además, pueden proporcionar información sobre efectos adversos, como reacciones adversas a los medicamentos . Un ensayo clínico aleatorizado puede proporcionar evidencia convincente de que el tratamiento en estudio tiene un efecto en la salud humana. [ 7 ]

Los términos «ECA» y «ensayo aleatorizado» se utilizan a veces como sinónimos, pero este último omite la mención de los controles y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan múltiples grupos de tratamiento entre sí en ausencia de un grupo de control. [ 8 ] De manera similar, la sigla se expande a veces como «ensayo clínico aleatorizado» o «ensayo comparativo aleatorizado», lo que genera ambigüedad en la literatura científica . [ 9 ] [ 10 ] No todos los ECA son ensayos controlados aleatorizados (y algunos de ellos nunca podrían serlo, como en los casos en que el uso de controles sería impráctico o poco ético). El término ensayo clínico controlado aleatorizado es un término alternativo utilizado en la investigación clínica; [ 11 ] sin embargo, los ECA también se emplean en otras áreas de investigación, incluidas muchas de las ciencias sociales .

Historia

En la obra Ortus Medicinae (1648), publicada póstumamente, Jan Baptist van Helmont propuso por primera vez un ensayo clínico aleatorizado (ECA) para probar dos tratamientos para la fiebre. Un tratamiento sería realizado por practicantes de la medicina galénica, que incluía sangrías y purgas, y el otro por el propio van Helmont. Es probable que nunca realizara el ensayo, sino que simplemente lo propusiera como un experimento que podría llevarse a cabo. [ 12 ]

El primer ensayo clínico documentado fue realizado por James Lind en 1747 para identificar un tratamiento para el escorbuto , [ 13 ] y los principios para realizar ensayos controlados fueron desarrollados posteriormente por el médico irlandés James Henry en 1843. [ 14 ] El primer experimento a ciegas fue realizado por la Comisión Real Francesa sobre Magnetismo Animal en 1784 para investigar las afirmaciones del mesmerismo . Un ensayo temprano que abogaba por el enmascaramiento de los investigadores provino de Claude Bernard en la segunda mitad del siglo XIX. Bernard recomendó que el observador de un experimento no tuviera conocimiento de la hipótesis que se estaba probando. Esta sugerencia contrastaba marcadamente con la actitud predominante de la Ilustración de que la observación científica solo puede ser objetivamente válida cuando la lleva a cabo un científico bien educado e informado. [ 15 ] El primer estudio registrado con un investigador enmascarado fue publicado en 1907 por WHR Rivers y HN Webber para investigar los efectos de la cafeína. [ 16 ]

Los experimentos aleatorios aparecieron por primera vez en psicología , donde fueron introducidos por Charles Sanders Peirce y Joseph Jastrow en la década de 1880, [ 17 ] y en educación . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Los primeros experimentos que comparaban grupos de tratamiento y control fueron publicados por Robert Woodworth y Edward Thorndike en 1901, [ 21 ] y por John E. Coover y Frank Angell en 1907. [ 22 ] [ 23 ]

A principios del siglo XX, los experimentos aleatorios aparecieron en la agricultura gracias a Jerzy Neyman [ 24 ] y Ronald A. Fisher . La investigación experimental y los escritos de Fisher popularizaron los experimentos aleatorios. [ 25 ]

El primer ensayo controlado aleatorizado publicado en medicina apareció en el artículo de 1948 titulado " Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar ", que describía una investigación del Consejo de Investigación Médica . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Uno de los autores de ese artículo fue Austin Bradford Hill , a quien se le atribuye la concepción del ECA moderno. [ 29 ]

El diseño del ensayo se vio influenciado además por los ensayos a gran escala del ISIS sobre tratamientos para el infarto de miocardio que se llevaron a cabo en la década de 1980. [ 30 ]

A finales del siglo XX, los ECA se reconocieron como el método estándar para la "terapéutica racional" en medicina. [ 31 ] En 2004, la Biblioteca Cochrane contaba con más de 150 000 ECA . [ 29 ] Para mejorar la presentación de informes de ECA en la literatura médica, un grupo internacional de científicos y editores publicó las Declaraciones de Estándares Consolidados para la Presentación de Informes de Ensayos (CONSORT) en 1996, 2001 y 2010, las cuales han sido ampliamente aceptadas. [ 1 ] [ 6 ]

Ética

Aunque los sujetos casi siempre dan su consentimiento informado para participar en un ECA, estudios desde 1982 han documentado que los sujetos de ECA pueden creer que recibirán con certeza el tratamiento que es mejor para ellos personalmente; es decir, no entienden la diferencia entre investigación y tratamiento. [ 32 ] [ 33 ] Determinar la cantidad de información necesaria para garantizar el consentimiento informado puede ser difícil, [ 34 ] y es necesario realizar más investigaciones para determinar la prevalencia y las formas de abordar la concepción errónea terapéutica . [ 33 ]

Los ensayos controlados con placebo se han considerado poco éticos en casos donde no recibir tratamiento puede causar daño al paciente, como un agravamiento de los síntomas o riesgo de muerte. Se han utilizado ensayos cruzados , ensayos controlados con tratamiento activo y otros enfoques para mitigar este problema, aunque estas opciones no siempre son adecuadas para el estudio y han recibido sus propias críticas. [ 34 ]

Los ensayos controlados activos, en particular, pueden plantear consideraciones éticas con respecto al equilibrio clínico . Si bien el principio de equilibrio ("incertidumbre genuina dentro de la comunidad médica experta... sobre el tratamiento preferido") es común a los ensayos clínicos y se ha aplicado a los ECA, el equilibrio puede ser difícil de determinar, [ 34 ] y la ética de los ECA tiene consideraciones especiales. Se ha argumentado que el equilibrio por sí solo es insuficiente para justificar los ECA. [ 35 ] El "equilibrio colectivo" también puede entrar en conflicto con la falta de equilibrio personal (es decir, la creencia personal de que una intervención es efectiva), [ 36 ] incluyendo la del paciente. [ 34 ] El diseño de Zelen , que se ha utilizado para algunos ECA, aleatoriza a los sujetos antes de que den su consentimiento informado, lo que puede ser ético para los ECA de cribado y terapias seleccionadas, pero probablemente no sea ético "para la mayoría de los ensayos terapéuticos". [ 37 ] [ 38 ] Si bien se han utilizado algunos enfoques de aleatorización para minimizar el riesgo de que los pacientes estén expuestos a un tratamiento menos eficaz, como aleatorizar a los pacientes con tasas desiguales o adaptar las tasas durante la duración del ensayo en función de los resultados, estas soluciones han sido criticadas por plantear más problemas éticos de los que resuelven. [ 34 ]

Si bien los problemas mencionados anteriormente han dado lugar a sólidas directrices de práctica clínica en torno a la realización de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), formular regulaciones equilibradas suele ser difícil. Las protecciones estrictas pueden favorecer a las poblaciones indígenas, pero podrían fracasar en un contexto globalizado, ya que su imposición incentiva la subcontratación de ensayos a países con estándares más deficientes y poblaciones económicamente más vulnerables. Algunos también han criticado los marcos que hacen gran hincapié en el bienestar del paciente por considerarlos paternalistas . [ 34 ]

Las variaciones en el método de los ECA también pueden generar efectos culturales que no se han comprendido bien. [ 39 ] Por ejemplo, los pacientes con enfermedades terminales pueden participar en ensayos con la esperanza de curarse, incluso cuando es poco probable que los tratamientos tengan éxito.

Registro de ensayos médicos

En 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) anunció que todos los ensayos que comenzaran a reclutar participantes después del 1 de julio de 2005 debían registrarse antes de ser considerados para su publicación en una de las 12 revistas miembros del comité. [ 40 ] Sin embargo, el registro de los ensayos aún puede ocurrir tarde o no ocurrir en absoluto. [ 41 ] [ 42 ] Las revistas médicas han tardado en adoptar políticas que exigen el registro obligatorio de ensayos clínicos como requisito previo para la publicación. [ 43 ]

Clasificaciones

Por diseño del estudio

Una forma de clasificar los ECA es por diseño de estudio . De más a menos comunes en la literatura sanitaria, las principales categorías de diseños de estudios de ECA son: [ 44 ]

  • Grupos paralelos : cada participante es asignado aleatoriamente a un grupo, y todos los participantes del grupo reciben (o no reciben) una intervención. [ 45 ] [ 46 ]
  • Diseño cruzado : con el tiempo, cada participante recibe (o no recibe) una intervención en una secuencia aleatoria. [ 47 ] [ 48 ]
  • Ensayo de cuña escalonada : "implica un cruce aleatorio y secuencial de grupos (de sujetos) del grupo de control al de intervención hasta que todos los grupos estén expuestos". [ 49 ] En el pasado, este diseño se ha denominado "diseño de lista de espera" o "implementaciones por fases". [ 49 ]
  • Grupo : se seleccionan aleatoriamente grupos preexistentes de participantes (por ejemplo, aldeas, escuelas) para recibir (o no recibir) una intervención. [ 50 ] [ 51 ]
  • Diseño factorial : cada participante es asignado aleatoriamente a un grupo que recibe una combinación particular de intervenciones o no intervenciones (por ejemplo, el grupo 1 recibe vitamina X y vitamina Y, el grupo 2 recibe vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y).

Un análisis de los 616 ECA indexados en PubMed durante diciembre de 2006 encontró que el 78% eran ensayos de grupos paralelos, el 16% eran cruzados, el 2% eran de cuerpo dividido, el 2% eran de conglomerados y el 2% eran factoriales. [ 44 ]

Según el resultado de interés (eficacia frente a efectividad)

Los ECA se pueden clasificar como "explicativos" o "pragmáticos". [ 52 ] Los ECA explicativos evalúan la eficacia en un entorno de investigación con participantes altamente seleccionados y bajo condiciones altamente controladas. [ 52 ] Por el contrario, los ECA pragmáticos (ECP) evalúan la efectividad en la práctica diaria con participantes relativamente no seleccionados y bajo condiciones flexibles; de esta manera, los ECA pragmáticos pueden "informar decisiones sobre la práctica". [ 52 ]

Por hipótesis (superioridad vs. no inferioridad vs. equivalencia)

Otra clasificación de los ECA los categoriza como "ensayos de superioridad", "ensayos de no inferioridad" y "ensayos de equivalencia", que difieren en metodología e informes. [ 53 ] La mayoría de los ECA son ensayos de superioridad, en los que se plantea la hipótesis de que una intervención es superior a otra de manera estadísticamente significativa . [ 53 ] Algunos ECA son ensayos de no inferioridad "para determinar si un nuevo tratamiento no es peor que un tratamiento de referencia". [ 53 ] Otros ECA son ensayos de equivalencia en los que la hipótesis es que dos intervenciones son indistinguibles entre sí. [ 53 ]

Aleatorización

Las ventajas de una aleatorización adecuada en los ECA incluyen: [ 54 ]

  • "Elimina el sesgo en la asignación del tratamiento", específicamente el sesgo de selección y los factores de confusión .
  • "Facilita que los investigadores, los participantes y los evaluadores desconozcan la identidad de los tratamientos."
  • "Permite utilizar la teoría de la probabilidad para expresar la probabilidad de que cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de tratamiento simplemente indique azar."

La asignación aleatoria de pacientes a diferentes intervenciones implica dos procesos. El primero consiste en elegir un procedimiento de aleatorización que genere una secuencia impredecible de asignaciones; este puede ser una asignación aleatoria simple de pacientes a cualquiera de los grupos con igual probabilidad, puede ser "restringida" o "adaptativa". Un segundo aspecto, más práctico, es el enmascaramiento de la asignación , que se refiere a las estrictas precauciones tomadas para garantizar que la asignación de los pacientes a los grupos no se revele antes de su asignación definitiva. Los métodos de asignación de grupos "sistemáticos" no aleatorios, como la alternancia de sujetos entre un grupo y otro, pueden causar "posibilidades de contaminación ilimitadas" y provocar una violación del enmascaramiento de la asignación. [ 55 ]

Sin embargo, ha sido difícil detectar evidencia empírica de que una aleatorización adecuada cambia los resultados en relación con una aleatorización inadecuada. [ 56 ]

Procedimientos

La asignación del tratamiento es la proporción deseada de pacientes en cada grupo de tratamiento.

Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos: [ 57 ]

  • Maximizar la potencia estadística , especialmente en análisis de subgrupos . Generalmente, los tamaños de grupo iguales maximizan la potencia estadística; sin embargo, los tamaños de grupo desiguales pueden ser más potentes para algunos análisis (por ejemplo, comparaciones múltiples de placebo frente a varias dosis utilizando el procedimiento de Dunnett [ 58 ] ), y a veces se desean por razones no analíticas (por ejemplo, los pacientes pueden estar más motivados para participar si hay una mayor probabilidad de recibir el tratamiento de prueba, o las agencias reguladoras pueden requerir un número mínimo de pacientes expuestos al tratamiento). [ 59 ]
  • Minimizar el sesgo de selección. Esto puede ocurrir si los investigadores pueden, consciente o inconscientemente, asignar preferentemente a los pacientes a uno u otro grupo de tratamiento. Un buen procedimiento de aleatorización será impredecible, de modo que los investigadores no puedan adivinar la asignación del siguiente sujeto a un grupo basándose en las asignaciones de tratamiento previas. El riesgo de sesgo de selección es mayor cuando se conocen las asignaciones de tratamiento previas (como en los estudios no enmascarados) o se pueden adivinar (por ejemplo, si un fármaco tiene efectos secundarios distintivos).
  • Minimizar el sesgo de asignación (o confusión). Esto puede ocurrir cuando las covariables que afectan el resultado no se distribuyen equitativamente entre los grupos de tratamiento, y el efecto del tratamiento se confunde con el efecto de las covariables (es decir, un "sesgo accidental" [ 54 ] [ 60 ] ). Si el procedimiento de aleatorización provoca un desequilibrio en las covariables relacionadas con el resultado entre los grupos, las estimaciones del efecto pueden estar sesgadas si no se ajustan para las covariables (que pueden no medirse y, por lo tanto, ser imposibles de ajustar).

Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización por sí solo cumple esos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.

Simple

Este es un procedimiento intuitivo y de uso común, similar al "lanzamiento repetido de una moneda justa". [ 54 ] También conocido como aleatorización "completa" o "sin restricciones", es robusto frente a sesgos de selección y accidentales. Sin embargo, su principal inconveniente es la posibilidad de tamaños de grupo desequilibrados en ECA pequeños. Por lo tanto, se recomienda solo para ECA con más de 200 sujetos. [ 61 ]

Restringido

Para equilibrar el tamaño de los grupos en los ECA más pequeños, se recomienda alguna forma de aleatorización "restringida" . [ 61 ] Los principales tipos de aleatorización restringida utilizados en los ECA son:

  • Aleatorización por bloques permutados o aleatorización por bloques: se especifica un "tamaño de bloque" y una "proporción de asignación" (número de sujetos en un grupo frente al otro grupo), y los sujetos se asignan aleatoriamente dentro de cada bloque. [ 55 ] Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una proporción de asignación de 2:1 darían lugar a la asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 al otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con la " aleatorización estratificada ", por ejemplo, por centro en un ensayo multicéntrico , para "garantizar un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo". [ 6 ] Un caso especial de aleatorización por bloques permutados es la asignación aleatoria , en la que toda la muestra se trata como un solo bloque. [ 55 ] La principal desventaja de la aleatorización por bloques permutados es que, incluso si los tamaños de los bloques son grandes y varían aleatoriamente, el procedimiento puede dar lugar a un sesgo de selección. [ 57 ] Otra desventaja es que el análisis "adecuado" de los datos de los ECA aleatorizados por bloques permutados requiere estratificación por bloques. [ 61 ]
  • Métodos adaptativos de aleatorización con monedas sesgadas (de los cuales la aleatorización con urnas es el tipo más conocido): En estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerrepresentado y aumenta si el grupo está infrarrepresentado. [ 55 ] Se cree que estos métodos se ven menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización por bloques permutados. [ 61 ]

Adaptado

En los ensayos clínicos aleatorizados se han utilizado al menos dos tipos de procedimientos de aleatorización "adaptativos", pero con mucha menos frecuencia que la aleatorización simple o restringida:

  • Aleatorización adaptativa a covariables, de la cual un tipo es la minimización : la probabilidad de ser asignado a un grupo varía para minimizar el "desequilibrio de covariables". [ 61 ] Se informa que la minimización tiene "partidarios y detractores" [ 55 ] porque solo la asignación de grupo del primer sujeto se elige verdaderamente al azar, el método no necesariamente elimina el sesgo en factores desconocidos. [ 6 ]
  • Aleatorización adaptativa a la respuesta, también conocida como aleatorización adaptativa al resultado: La probabilidad de ser asignado a un grupo aumenta si las respuestas de los pacientes previos en el grupo fueron favorables. [ 61 ] Aunque se ha argumentado que este enfoque es más ético que otros tipos de aleatorización cuando la probabilidad de que un tratamiento sea efectivo o ineficaz aumenta durante el curso de un ECA, los especialistas en ética aún no han estudiado el enfoque en detalle. [ 62 ]

ocultamiento de asignación

La "ocultación de la asignación" (definida como "el procedimiento para proteger el proceso de aleatorización de modo que el tratamiento que se asignará no se conozca antes de que el paciente ingrese al estudio") es importante en los ECA. [ 63 ] En la práctica, a los investigadores clínicos en los ECA a menudo les resulta difícil mantener la imparcialidad. Abundan las historias de investigadores que muestran sobres sellados a contraluz o registran oficinas para determinar las asignaciones de grupo con el fin de dictar la asignación de su siguiente paciente. [ 55 ] Estas prácticas introducen sesgo de selección y factores de confusión (ambos los cuales deben minimizarse mediante la aleatorización), lo que podría distorsionar los resultados del estudio. [ 55 ] Una ocultación adecuada de la asignación debería impedir que los pacientes y los investigadores descubran la asignación del tratamiento una vez que el estudio esté en marcha y después de que haya concluido. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la asignación a los investigadores o pacientes, introduciendo así un sesgo o influyendo en cualquier parámetro subjetivo recopilado por los investigadores o solicitado a los sujetos.

Algunos métodos estándar para garantizar el enmascaramiento de la asignación incluyen sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE); contenedores numerados secuencialmente; aleatorización controlada por farmacia; y aleatorización central. [ 55 ] Se recomienda que los métodos de enmascaramiento de la asignación se incluyan en el protocolo de un ECA y que se informen en detalle en la publicación de los resultados del ECA; sin embargo, un estudio de 2005 determinó que la mayoría de los ECA tienen un enmascaramiento de la asignación poco claro en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos. [ 64 ] Por otro lado, un estudio de 2008 de 146 metaanálisis concluyó que los resultados de los ECA con un enmascaramiento de la asignación inadecuado o poco claro tendían a estar sesgados hacia efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos . [ 65 ]

Tamaño de la muestra

El número de unidades de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignadas a los grupos de control y tratamiento afecta la fiabilidad de un ECA. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquiera de los grupos puede ser insuficiente para rechazar la hipótesis nula en la prueba estadística correspondiente . No rechazar la hipótesis nula implicaría que el tratamiento no muestra un efecto estadísticamente significativo en los tratados en una prueba determinada. Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo ECA puede demostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si este efecto es pequeño. [ 66 ]

Cegador

Un ECA puede ser ciego (también llamado "enmascarado") mediante "procedimientos que impiden que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores de resultados sepan qué intervención se recibió". [ 65 ] A diferencia del ocultamiento de la asignación, el enmascaramiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en un ECA; por ejemplo, si un ECA implica un tratamiento en el que es necesaria la participación activa del paciente (por ejemplo, fisioterapia ), los participantes no pueden ser enmascarados respecto a la intervención.

Tradicionalmente, los ECA ciegos se han clasificado como "ciego simple", "ciego doble" o "ciego triple"; sin embargo, en 2001 y 2006 dos estudios demostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas. [ 67 ] [ 68 ] La Declaración CONSORT de 2010 especifica que los autores y editores no deben usar los términos "ciego simple", "ciego doble" y "ciego triple"; en cambio, los informes de ECA ciegos deben discutir "Si se realizó, quién fue cegado después de la asignación a las intervenciones (por ejemplo, participantes, proveedores de atención, quienes evaluaron los resultados) y cómo". [ 6 ]

Los ECA sin enmascaramiento se denominan "no enmascarados" [ 69 ] , "abiertos" [ 70 ] o (si la intervención es un medicamento) " de etiqueta abierta " [ 71 ] . En 2008, un estudio concluyó que los resultados de los ECA no enmascarados tendían a estar sesgados hacia los efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos [ 65 ] ; por ejemplo, en un ECA de tratamientos para la esclerosis múltiple , los neurólogos no enmascarados (pero no los neurólogos enmascarados) consideraron que los tratamientos eran beneficiosos [ 72 ] . En los ECA pragmáticos, aunque los participantes y los proveedores a menudo no están enmascarados, "sigue siendo deseable y a menudo posible enmascarar al evaluador u obtener una fuente objetiva de datos para la evaluación de los resultados" [ 52 ] .

Análisis de datos

Los tipos de métodos estadísticos utilizados en los ECA dependen de las características de los datos e incluyen:

Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, algunas consideraciones importantes en el análisis de datos de ensayos clínicos aleatorizados incluyen:

Presentación de resultados

La Declaración CONSORT 2010 es "un conjunto mínimo de recomendaciones basadas en la evidencia para la presentación de informes de ECA". [ 77 ] La lista de verificación CONSORT 2010 contiene 25 elementos (muchos con subelementos) que se centran en "ensayos aleatorizados individualmente, de dos grupos y paralelos", que son el tipo más común de ECA. [ 1 ]

Para otros diseños de estudios de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se han publicado " extensiones CONSORT ", algunos ejemplos son:

  • Declaración de CONSORT 2010: Extensión a los ensayos aleatorizados por conglomerados [ 78 ]
  • Declaración de CONSORT 2010: Intervenciones de tratamiento no farmacológicas [ 79 ] [ 80 ]
  • "Informe de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorizados (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" [ 81 ]

Importancia relativa y estudios observacionales

Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine en 2000 encontraron que los estudios observacionales y los ECA en general produjeron resultados similares. [ 82 ] [ 83 ] Los autores de los hallazgos de 2000 cuestionaron la creencia de que "los estudios observacionales no deberían usarse para definir la atención médica basada en la evidencia" y que los resultados de los ECA son "evidencia del más alto grado". [ 82 ] [ 83 ] Sin embargo, un estudio de 2001 publicado en Journal of the American Medical Association concluyó que "ocurren discrepancias más allá del azar y las diferencias en la magnitud estimada del efecto del tratamiento son muy comunes" entre los estudios observacionales y los ECA. [ 84 ] Según una revisión Cochrane de 2014 (actualizada en 2024), hay poca evidencia de diferencias significativas en el efecto entre los estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorizados. [ 85 ] Para evaluar las diferencias es necesario considerar otros aspectos además del diseño, como la heterogeneidad, la población, la intervención o el comparador. [ 85 ]

Otras dos líneas de razonamiento cuestionan la contribución de los ECA al conocimiento científico más allá de otros tipos de estudios:

  • Si los diseños de estudio se clasifican según su potencial para nuevos descubrimientos, la evidencia anecdótica estaría en la cima de la lista, seguida de los estudios observacionales y, por último, los ECA. [ 86 ]
  • Los ECA pueden ser innecesarios para tratamientos que tienen efectos drásticos y rápidos en relación con el curso natural esperado, estable o progresivamente peor, de la afección tratada. [ 87 ] [ 88 ] Un ejemplo es la quimioterapia combinada que incluye cisplatino para el cáncer testicular metastásico , que aumentó la tasa de curación del 5 % al 60 % en un estudio no aleatorizado de 1977. [ 88 ] [ 89 ]

Interpretación de los resultados estadísticos

Como todos los métodos estadísticos, los ECA están sujetos a errores estadísticos de tipo I ("falso positivo") y de tipo II ("falso negativo") . En cuanto a los errores de tipo I, un ECA típico utilizará 0,05 (es decir, 1 de cada 20) como probabilidad de que el ECA encuentre erróneamente dos tratamientos igualmente efectivos significativamente diferentes. [ 90 ] En cuanto a los errores de tipo II, a pesar de la publicación de un artículo en 1978 que señalaba que los tamaños de muestra de muchos ECA "negativos" eran demasiado pequeños para llegar a conclusiones definitivas sobre los resultados negativos, [ 91 ] para 2005-2006 una proporción considerable de ECA todavía tenía cálculos de tamaño de muestra inexactos o informados de forma incompleta. [ 92 ]

Revisión por pares

La revisión por pares de los resultados es una parte importante del método científico . Los revisores examinan los resultados del estudio en busca de posibles problemas de diseño que podrían conducir a resultados poco fiables (por ejemplo, al crear un sesgo sistemático ), evalúan el estudio en el contexto de estudios relacionados y otras evidencias, y evalúan si el estudio puede considerarse razonablemente probado en sus conclusiones. Para subrayar la necesidad de la revisión por pares y el peligro de generalizar demasiado las conclusiones, dos investigadores médicos del área de Boston realizaron un ensayo controlado aleatorizado en el que asignaron aleatoriamente un paracaídas o una mochila vacía a 23 voluntarios que saltaron desde un biplano o un helicóptero. El estudio pudo informar con precisión que los paracaídas no reducen las lesiones en comparación con las mochilas vacías. El contexto clave que limitó la aplicabilidad general de esta conclusión fue que las aeronaves estaban estacionadas en tierra y los participantes solo habían saltado unos 60 centímetros. [ 93 ]

Ventajas

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se consideran la forma más fiable de evidencia científica en la jerarquía de la evidencia que influye en las políticas y prácticas sanitarias, ya que reducen la causalidad espuria y los sesgos. Los resultados de los ECA pueden combinarse en revisiones sistemáticas , que se utilizan cada vez más en la práctica basada en la evidencia . Algunos ejemplos de organizaciones científicas que consideran los ECA o las revisiones sistemáticas de ECA como la evidencia de mayor calidad disponible son:

Entre los ensayos clínicos aleatorizados más destacados con resultados inesperados que contribuyeron a cambios en la práctica clínica se incluyen:

  • Tras la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) , los agentes antiarrítmicos flecainida y encainida llegaron al mercado en 1986 y 1987, respectivamente. [ 98 ] Los estudios no aleatorizados sobre estos fármacos se caracterizaron como "proyectantes", [ 99 ] y sus ventas aumentaron hasta alcanzar un total combinado de aproximadamente 165 000 recetas al mes a principios de 1989. [ 98 ] Sin embargo, ese mismo año, un informe preliminar de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) concluyó que ambos fármacos aumentaban la mortalidad. [ 100 ] Posteriormente, las ventas de los fármacos disminuyeron. [ 98 ]
  • Antes de 2002, según estudios observacionales, era rutinario que los médicos prescribieran terapia de reemplazo hormonal a mujeres posmenopáusicas para prevenir el infarto de miocardio . [ 99 ] Sin embargo, en 2002 y 2004, los ECA publicados por la Iniciativa para la Salud de la Mujer afirmaron que las mujeres que tomaban terapia de reemplazo hormonal con estrógeno más progestina tenían una tasa más alta de infartos de miocardio que las mujeres que recibían placebo, y que la terapia de reemplazo hormonal solo con estrógeno no causaba ninguna reducción en la incidencia de enfermedad coronaria. [ 75 ] [ 101 ] Las posibles explicaciones de la discrepancia entre los estudios observacionales y los ECA involucraron diferencias en la metodología, en los regímenes hormonales utilizados y en las poblaciones estudiadas. [ 102 ] [ 103 ] El uso de la terapia de reemplazo hormonal disminuyó después de la publicación de los ECA. [ 104 ]

Desventajas

Muchos artículos analizan las desventajas de los ECA. [ 87 ] [ 105 ] [ 106 ] Entre los inconvenientes más citados se encuentran:

Tiempo y costos

Los ECA pueden ser costosos; [ 106 ] un estudio encontró 28 ECA de fase III financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares antes del año 2000 con un costo total de US$335 millones, [ 107 ] para un costo promedio de US$12 millones por ECA. Sin embargo, el retorno de la inversión de los ECA puede ser alto, ya que el mismo estudio proyectó que los 28 ECA produjeron un "beneficio neto para la sociedad a los 10 años" de 46 veces el costo del programa de ensayos, basado en la evaluación de un año de vida ajustado por calidad como igual al producto interno bruto per cápita promedio vigente . [ 107 ]

La realización de un ECA tarda varios años hasta su publicación; por lo tanto, los datos permanecen restringidos para la comunidad médica durante largos años y pueden tener menor relevancia en el momento de la publicación. [ 108 ]

Es costoso mantener los ECA durante los años o décadas que serían ideales para evaluar algunas intervenciones. [ 87 ] [ 106 ]

Las intervenciones para prevenir eventos que ocurren con poca frecuencia (por ejemplo, el síndrome de muerte súbita del lactante ) y resultados adversos poco comunes (por ejemplo, un efecto secundario raro de un medicamento) requerirían ensayos clínicos aleatorizados con tamaños de muestra extremadamente grandes y, por lo tanto, podrían evaluarse mejor mediante estudios observacionales. [ 87 ]

Debido a los costos de realizar ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estos generalmente solo examinan una variable o muy pocas variables, rara vez reflejando el panorama completo de una situación médica compleja; mientras que el informe de caso , por ejemplo, puede detallar muchos aspectos de la situación médica del paciente (por ejemplo, historial del paciente , examen físico , diagnóstico , aspectos psicosociales , seguimiento). [ 108 ]

Peligros del conflicto de intereses

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en los estudios de investigación subyacentes utilizados para metaanálisis médicos revisó 29 metaanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metaanálisis rara vez se revelaban. Los 29 metaanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general; 15 de revistas de medicina especializada y 3 de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Los 29 metaanálisis revisaron un conjunto de 509 ensayos controlados aleatorizados (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación, con 219 (69%) financiados por la industria. 132 de los 509 ECA informaron declaraciones de conflictos de intereses de los autores, con 91 estudios (69%) revelando vínculos financieros con la industria con uno o más autores. Sin embargo, la información rara vez se reflejó en los metaanálisis. Solo dos (7%) informaron fuentes de financiación de ECA y ninguno informó vínculos entre autores de ECA e industria. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de los conflictos de intereses debido a la financiación de la industria o los vínculos financieros de los autores con la industria en los ECA incluidos en los metaanálisis, la comprensión y la evaluación de la evidencia del metaanálisis por parte de los lectores pueden verse comprometidas". [ 109 ]

Algunos ECA son financiados total o parcialmente por la industria de la salud (por ejemplo, la industria farmacéutica ) en lugar de por el gobierno, organizaciones sin fines de lucro u otras fuentes. Una revisión sistemática publicada en 2003 encontró cuatro artículos de 1986 a 2002 que comparaban ECA patrocinados por la industria y no patrocinados por la industria, y en todos los artículos hubo una correlación entre el patrocinio de la industria y el resultado positivo del estudio. [ 110 ] Un estudio de 2004 de ECA de 1999 a 2001 publicados en revistas médicas y quirúrgicas líderes determinó que los ECA financiados por la industria "tienen más probabilidades de estar asociados con hallazgos proindustria estadísticamente significativos". [ 111 ] Estos resultados se han reflejado en ensayos en cirugía, donde, si bien la financiación de la industria no afectó la tasa de interrupción del ensayo, sí se asoció con una menor probabilidad de publicación para los ensayos completados. [ 112 ] Una posible razón para los resultados proindustria en los ECA publicados financiados por la industria es el sesgo de publicación . [ 111 ] Otros autores han citado los diferentes objetivos de la investigación académica y la patrocinada por la industria como factores que contribuyen a esta diferencia. Los patrocinadores comerciales pueden estar más centrados en realizar ensayos de fármacos que ya han mostrado resultados prometedores en ensayos de fase temprana y en replicar resultados positivos previos para cumplir con los requisitos regulatorios para la aprobación de fármacos. [ 113 ]

Ética y viabilidad

Si bien los ECA se consideran el estándar de oro de la investigación en medicina basada en la evidencia, pueden resultar inapropiados para el estudio en ciertos contextos. Por ejemplo, los ECA pueden ser inadecuados para estudiar intervenciones médicas con beneficios "obvios" para los pacientes, [ 87 ] ya que tal práctica negaría de manera poco ética al grupo de control un tratamiento efectivo. [ 34 ] También pueden surgir dificultades en casos donde un tratamiento requiere la participación activa de los participantes, como la psicoterapia o los enfoques basados ​​en el desarrollo comunitario. [ 87 ]

Históricamente, ha sido difícil utilizar eficazmente los ECA para el estudio de procedimientos quirúrgicos. A diferencia del estudio de medicamentos, donde el enmascaramiento suele ser relativamente fácil mediante placebos, el enmascaramiento del cirujano investigador puede ser imposible en un ensayo quirúrgico, [ 114 ] y los evidentes efectos fisiológicos de la cirugía pueden comprometer el enmascaramiento por parte de los sujetos sin el uso de controles simulados, que solo se consideran posibles para un rango limitado de intervenciones quirúrgicas. [ 115 ]

Los ECA también pueden considerarse inviables o poco éticos para estudiar los impactos en la salud mental de intervenciones con efectos físicos evidentes, especialmente cuando estos son muy buscados por los pacientes, como en el caso del aborto y la atención médica para adolescentes transgénero . [ 116 ] Además de comprometer el enmascaramiento, es probable que los diseños de estudio de ECA para algunas de estas intervenciones también den lugar a una alta probabilidad de abandono, falta de adherencia y sesgo de respuesta en los grupos de control, lo que hace que los ECA sean potencialmente poco fiables. [ 116 ]

En ciencias sociales

Debido a la reciente aparición de los ECA en las ciencias sociales, su aplicación en estos campos sigue siendo un tema controvertido entre los académicos. Algunos autores del ámbito médico o sanitario han argumentado que la investigación existente en diversas disciplinas de las ciencias sociales carece de rigor y debería mejorarse mediante un mayor uso de los ECA. [ 117 ] Del mismo modo, muchos economistas han considerado que los ECA son el método de referencia para garantizar que los resultados representen inferencias causales y no solo correlaciones . [ 118 ] En general, la adaptación de los ECA a las ciencias sociales se ha vuelto significativa en las últimas décadas.

Ciencias económicas

Los ECA se han convertido en un elemento fundamental para identificar inferencias causales en estudios microeconómicos, particularmente en economía del desarrollo . En 1994, Paul Glewwe , Michael Kremer (posteriormente ganador del Premio Nobel) y Sylvie Moulin iniciaron uno de los primeros ECA en un contexto económico al realizar una intervención a largo plazo en una escuela de Kenia , publicando los resultados quince años después. [ 119 ] Tres años más tarde, en 1997, el mayor experimento de campo en un contexto en desarrollo, el programa PROGRESA en México , fue estudiado por multitud de investigadores económicos. [ 120 ] [ 121 ] El impacto de los ECA en la disciplina no ha hecho más que crecer, ya que los economistas han encontrado en este método un enfoque óptimo para la identificación de inferencias causales. Si bien no se encuentran a la vanguardia, el uso de los ECA ha contribuido a fortalecer la revolución de la credibilidad en la microeconomía empírica, además de popularizarse como resultado de la necesidad de una identificación más rigurosa.

A pesar del cambio hacia el uso de ECA en la investigación, aún persiste la división entre los economistas sobre su uso. [ 118 ] John A. List , defensor de los experimentos de campo, en particular de los ECA, encuentra que este método difiere significativamente de los experimentos de laboratorio y, por lo tanto, proporciona medidas más sólidas para la identificación. [ 122 ] Los ECA también ofrecen la ventaja de proporcionar datos observacionales verdaderos que pueden usarse cuando la ausencia de datos dificultaría la construcción de un modelo causal.

La Asociación Estadounidense de Economía mantiene un registro de todos los ECA activos y completados dentro de la disciplina. [ 123 ] El registro es de uso gratuito y está diseñado para garantizar que los investigadores puedan compartir información sobre el trabajo de campo en curso, así como sobre los fallos o limitaciones de los entornos de estudio. [ 124 ] Desde su fundación en 2013, la AEA ha realizado un seguimiento de más de 7400 experimentos de campo en 100 países, y los registros anuales de ECA crecen año tras año. [ 125 ]

Ciencia del transporte

Investigadores en ciencias del transporte argumentan que el gasto público en programas como los planes de transporte escolar no se justifica a menos que su eficacia se demuestre mediante ensayos controlados aleatorios. [ 126 ] Graham-Rowe y sus colegas [ 127 ] revisaron 77 evaluaciones de intervenciones de transporte encontradas en la literatura, clasificándolas en 5 "niveles de calidad". Concluyeron que la mayoría de los estudios eran de baja calidad y abogaron por el uso de ensayos controlados aleatorios siempre que sea posible en futuras investigaciones sobre transporte.

El Dr. Steve Melia [ 128 ] cuestionó estas conclusiones, argumentando que las afirmaciones sobre las ventajas de los ECA, para establecer causalidad y evitar sesgos, han sido exageradas. Propuso los siguientes ocho criterios para el uso de ECA en contextos donde las intervenciones deben cambiar el comportamiento humano para ser efectivas:

La intervención:

  1. No se ha aplicado a todos los miembros de un grupo único de personas (por ejemplo, la población de un país entero, todos los empleados de una organización única, etc.).
  2. Se aplica en un contexto o entorno similar al que se aplica al grupo de control.
  3. Puede aislarse de otras actividades, y el propósito del estudio es evaluar este efecto aislado.
  4. Tiene un corto plazo entre su implementación y la madurez de sus efectos.

Y los mecanismos causales:

  2. O bien son conocidas por los investigadores, o bien se pueden probar todas las alternativas posibles.
  3. No implican mecanismos de retroalimentación significativos entre el grupo de intervención y los entornos externos.
  4. Tener una relación estable y predecible con factores exógenos.
  5. Actuarían de la misma manera si se invirtieran el grupo de control y el grupo de intervención.

Criminología

Una revisión de 2005 encontró 83 experimentos aleatorios en criminología publicados entre 1982 y 2004, en comparación con solo 35 publicados entre 1957 y 1981. [ 129 ] Los autores clasificaron los estudios que encontraron en cinco categorías: "policía", "prevención", "correcciones", "tribunales" y "comunidad". [ 129 ] Centrándose solo en programas de comportamiento delictivo, Hollin (2008) argumentó que los ECA pueden ser difíciles de implementar (por ejemplo, si un ECA requiriera "dictar sentencias que asignaran aleatoriamente a los delincuentes a programas") y, por lo tanto, que los experimentos con diseño cuasiexperimental siguen siendo necesarios. [ 130 ]

Educación

Los ECA se han utilizado para evaluar diversas intervenciones educativas. Entre 1980 y 2016, se publicaron más de 1000 informes de ECA. [ 131 ] Por ejemplo, un estudio de 2009 asignó aleatoriamente 260 aulas de maestros de primaria para recibir o no un programa de detección de conducta, intervención en el aula y capacitación para padres, y luego midió el desempeño conductual y académico de sus estudiantes. [ 132 ] Otro estudio de 2009 asignó aleatoriamente aulas de 678 niños de primer grado para recibir una intervención centrada en el aula, una intervención centrada en los padres o ninguna intervención, y luego siguió sus resultados académicos hasta los 19 años. [ 133 ]

Crítica

Una revisión de 2018 de los 10 ensayos controlados aleatorizados más citados señaló una distribución deficiente de las características basales, dificultades con el enmascaramiento y analizó otros supuestos y sesgos inherentes a los ensayos controlados aleatorizados. Estos incluyen el "sesgo de evaluación del período de tiempo único", el "supuesto de que las características basales permanecen constantes", la "limitación de los efectos promedio del tratamiento", la "limitación del tratamiento simple a nivel individual", el "supuesto de que se cumplen todas las condiciones previas", la "limitación de la variable cuantitativa" y la "limitación de solo placebo o solo tratamiento convencional". [ 5 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Schulz KF, Altman DG, Moher D, et  al. (Grupo CONSORT) (marzo de 2010). "Declaración CONSORT 2010: directrices actualizadas para la presentación de informes de ensayos aleatorizados de grupos paralelos" . BMJ . 340 : c332. doi : 10.1136/bmj.c332 . PMC 2844940. PMID 20332509 .  
  2. ↑ Chalmers TC, Smith H, Blackburn B, et al. (mayo de 1981). "Un método para evaluar la calidad de un ensayo controlado aleatorizado". Controlled Clinical Trials . 2 (1): 31– 49. doi : 10.1016/0197-2456(81)90056-8 . PMID 7261638 .  
  3. ↑ "¿Qué son los ensayos y estudios clínicos?" . Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. 22 de marzo de 2023. Archivado del original el 14 de noviembre de 2023. Consultado el 9 de marzo de 2024 .
  4. ↑ "¿Cuáles son los diferentes tipos de investigación clínica?" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 4 de enero de 2018. Archivado del original el 12 de junio de 2019. Consultado el 9 de marzo de 2024 .
  5. 1 2 Krauss A (junio de 2018). "Por qué todos los ensayos controlados aleatorios producen resultados sesgados" . Annals of Medicine . 50 (4): 312– 322. doi : 10.1080/07853890.2018.1453233 . PMID 29616838 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. (marzo de 2010). "Consort 2010: explicación y elaboración: directrices actualizadas para la presentación de informes de ensayos aleatorizados de grupos paralelos" . BMJ . 340 : c869. doi : 10.1136/bmj.c869 . PMC 2844943. PMID 20332511 .   
  7. ↑ Hannan EL (junio de 2008). "Ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales: directrices para evaluar sus respectivas fortalezas y limitaciones" . JACC. Cardiovascular Interventions . 1 (3): 211– 217. doi : 10.1016/j.jcin.2008.01.008 . PMID 19463302 . 
  8. ↑ Ranjith G (2005). "Depresión inducida por interferón alfa: cuando un ensayo aleatorizado no es un ensayo controlado aleatorizado". Psicoterapia y psicosomática . 74 (6): 387, respuesta del autor 387-387, respuesta del autor 388. doi : 10.1159/000087787 . PMID 16244516. S2CID 143644933 .  
  9. ↑ Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. (diciembre de 1976). "Diseño y análisis de ensayos clínicos aleatorizados que requieren observación prolongada de cada paciente. I. Introducción y diseño" . British Journal of Cancer . 34 (6): 585– 612. doi : 10.1038/bjc.1976.220 . PMC 2025229. PMID 795448 .   
  10. ↑ Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. (enero de 1977). "Diseño y análisis de ensayos clínicos aleatorizados que requieren una observación prolongada de cada paciente. II. Análisis y ejemplos" . British Journal of Cancer . 35 (1): 1– 39. doi : 10.1038/bjc.1977.1 . PMC 2025310. PMID 831755 .   
  11. ↑ Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al. (2004). "Transferencia intracoronaria de células de médula ósea autólogas después de un infarto de miocardio: el ensayo clínico aleatorizado y controlado BOOST". Lancet . 364 ( 9429): 141– 148. doi : 10.1016/S0140-6736(04)16626-9 . PMID 15246726. S2CID 24361586 .   
  12. ↑ Donaldson I (septiembre de 2016). "Propuesta de Van Helmont para una comparación aleatorizada del tratamiento de las fiebres con o sin sangría y purga" . Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh . 46 (3): 206– 213. doi : 10.4997/jrcpe.2016.313 . ISSN 1478-2715 . PMID 27959358 .  
  13. ↑ Dunn PM (enero de 1997). "James Lind (1716-94) de Edimburgo y el tratamiento del escorbuto" . Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition . 76 (1): F64– F65. doi : 10.1136 / fn.76.1.f64 . PMC 1720613. PMID 9059193 .  
  14. ↑ Cooper M, Middleton J, Cooper S (18 de agosto de 2025). "Agua fría, azufre y 'la picazón': principios de James Henry para realizar ensayos controlados (1843)" . Irish Journal of Medical Science (1971-) . 194 (6): 2303–2305 . doi : 10.1007/s11845-025-04027-x . ISSN 1863-4362 . 
  15. ↑ Daston L (2005). "Error científico y el ethos de la creencia". Investigación social . 72 (1): 18. doi : 10.1353/sor.2005.0016 . S2CID 141036212 . 
  16. ↑ Rivers WH, Webber HN (agosto de 1907). "La acción de la cafeína sobre la capacidad de trabajo muscular" . The Journal of Physiology . 36 (1): 33– 47. doi : 10.1113/jphysiol.1907.sp001215 . PMC 1533733. PMID 16992882 .  
  17. ↑ Peirce CS , Jastrow J (1885). "Sobre pequeñas diferencias en la sensación" . Memorias de la Academia Nacional de Ciencias . 3 : 73–83 .http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
  18. ↑ Hacking I (septiembre de 1988). " Telepatía: Orígenes de la aleatorización en el diseño experimental". Isis . Número especial sobre artefactos y experimentos. 79 ( 3): 427–451 . doi : 10.1086/354775 . JSTOR 234674. MR 1013489. S2CID 52201011 .   
  19. ↑ Stigler SM (noviembre de 1992). "Una perspectiva histórica de los conceptos estadísticos en psicología e investigación educativa". American Journal of Education . 101 (1): 60– 70. doi : 10.1086/444032 . S2CID 143685203 . 
  20. ↑ Dehue T (diciembre de 1997). "Engaño, eficiencia y grupos aleatorios. Psicología y el origen gradual del diseño de grupos aleatorios" ( PDF) . Isis; una revista internacional dedicada a la historia de la ciencia y sus influencias culturales . 88 (4): 653– 673. doi : 10.1086/383850 . PMID 9519574. S2CID 23526321 .  
  21. ↑ Woodworth RS, Thorndike EL (1901). "La influencia de la mejora en una función mental sobre la eficiencia de otras funciones (I)" (PDF) . Psychological Review . 8 (3): 247. doi : 10.1037/h0074898 .
  22. ↑ Coover JE, Angell F (1907). "Efecto general de la práctica del ejercicio especial". The American Journal of Psychology . 18 (3): 328– 340. doi : 10.2307/1412596 . ISSN 0002-9556 . JSTOR 1412596 .  
  23. ↑ Dehue T (2000). "De los ensayos de engaño a los reactivos de control: La introducción del grupo de control hace aproximadamente un siglo" (PDF) . American Psychologist . 55 (2): 264– 268. doi : 10.1037/0003-066X.55.2.264 . ISSN 1935-990X . Archivado del original el 12 de julio de 2024. 
  24. ↑ Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. "Sobre la aplicación de la teoría de la probabilidad a los experimentos agrícolas. Ensayo sobre principios. Sección 9." Statistical Science 5 (4): 465–472. Trad. Dorota M. Dabrowska y Terence P. Speed.
  25. ↑ Según Denis Conniffe:
    Ronald A. Fisher estaba interesado en la aplicación y la popularización de los métodos estadísticos, y su primer libro, Métodos estadísticos para investigadores , publicado en 1925, tuvo numerosas ediciones e influyó en el uso práctico de la estadística en muchos campos de estudio. Su obra Diseño de experimentos (1935) promovió la técnica y la aplicación estadística. En ella, Fisher hizo hincapié en los ejemplos y en cómo diseñar experimentos sistemáticamente desde un punto de vista estadístico. No se destacó la justificación matemática de los métodos descritos y, de hecho, las demostraciones a menudo se esbozaban o se omitían por completo, lo que llevó a H. B. Mann a subsanar estas deficiencias con un tratamiento matemático riguroso en su conocido tratado, Mann (1949) .
    Conniffe D (1990–1991). «RA Fisher y el desarrollo de la estadística: una perspectiva en su centenario» . Journal of the Statistical and Social Inquiry Society of Ireland . Vol.  XXVI, n.º  3. Dublín: Statistical and Social Inquiry Society of Ireland . p.  87. hdl : 2262/2764 . ISSN 0081-4776 . 
    Mann HB (1949). Análisis y diseño de experimentos: Análisis de varianza y diseños de análisis de varianza . Nueva York: Dover Publications. MR 0032177 . 
  26. ↑ Comité de Ensayos de Estreptomicina en Tuberculosis (octubre de 1948). "Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar" . British Medical Journal . 2 (4582): 769– 782. doi : 10.1136/bmj.2.4582.769 . PMC 2091872. PMID 18890300 .  
  27. ↑ Brown D (1998-11-02). "Un estudio histórico hizo que la investigación fuera resistente a los sesgos". Washington Post .
  28. ↑ Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, et al. (noviembre de 2006). "Comparación de efectos en ensayos controlados aleatorios con estudios observacionales en cirugía digestiva" . Annals of Surgery . 244 (5): 668– 676. doi : 10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc . PMC 1856609. PMID 17060757 .   
  29. 1 2 Stolberg HO, Norman G, Trop I (diciembre de 2004). " Ensayos controlados aleatorios". AJR. American Journal of Roentgenology . 183 (6): 1539– 1544. doi : 10.2214/ajr.183.6.01831539 . PMID 15547188. S2CID 5376391 .  
  30. ↑ Ferry G (2 de noviembre de 2020). "Obituario de Peter Sleight" . The Guardian . Consultado el 3 de noviembre de 2020 .
  31. ↑ Meldrum ML (agosto de 2000). "Una breve historia del ensayo controlado aleatorizado. De naranjas y limones al estándar de oro" . Hematology/Oncology Clinics of North America . 14 (4): 745– 60, vii. doi : 10.1016/S0889-8588(05)70309-9 . PMID 10949771 . 
  32. ↑ Appelbaum PS, Roth LH, Lidz C (1982). "El concepto erróneo terapéutico: el consentimiento informado en la investigación psiquiátrica". Revista Internacional de Derecho y Psiquiatría . 5 ( 3– 4): 319– 329. doi : 10.1016/0160-2527(82)90026-7 . PMID 6135666 . 
  33. 1 2 Henderson GE, Churchill LR, Davis AM, et al. (noviembre de 2007). "Ensayos clínicos y atención médica: definiendo el concepto erróneo terapéutico" . PLOS Medicine . 4 (11) e324. doi : 10.1371/journal.pmed.0040324 . PMC 2082641. PMID 18044980 .   
  34. 1 2 3 4 5 6 7 Nardini C (2014). "La ética de los ensayos clínicos" . ecancermedicalscience . 8 : 387. doi : 10.3332/ecancer.2014.387 . ISSN 1754-6605 . PMC 3894239. PMID 24482672 .   
  35. ↑ Gifford F (abril de 1995). "Equilibrio comunitario y la ética de los ensayos clínicos aleatorizados". Bioética . 9 (2): 127– 148. doi : 10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x . PMID 11653056 . 
  36. ↑ Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J (octubre de 1998). "La ética de los ensayos controlados aleatorios desde las perspectivas de los pacientes, el público y los profesionales sanitarios" . BMJ . 317 ( 7167): 1209–1212 . doi : 10.1136/bmj.317.7167.1209 . PMC 1114158. PMID 9794861 .  
  37. ↑ Zelen M (mayo de 1979). "Un nuevo diseño para ensayos clínicos aleatorizados". The New England Journal of Medicine . 300 (22): 1242– 1245. doi : 10.1056/NEJM197905313002203 . PMID 431682 . 
  38. ↑ Torgerson DJ, Roland M (febrero de 1998). "¿Cuál es el diseño de Zelen?" . BMJ . 316 (7131): 606. doi : 10.1136/bmj.316.7131.606 . PMC 1112637 . PMID 9518917 .  
  39. ↑ Jain SL (2010). "El efecto de la mortalidad: contar a los muertos en el ensayo clínico sobre el cáncer" (PDF) . Public Culture . 21 (1): 89–117 . doi : 10.1215/08992363-2009-017 . S2CID 143641293. Archivado del original (PDF) el 20 de febrero de 2020. 
  40. ↑ De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. (septiembre de 2004). "Registro de ensayos clínicos: una declaración del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas" . The New England Journal of Medicine . 351 (12): 1250– 1251. doi : 10.1056/NEJMe048225 . PMID 15356289 .  
  41. ↑ Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG (diciembre de 2011). "A pesar de la ley, menos de uno de cada ocho estudios completados de fármacos y productos biológicos se informan a tiempo en ClinicalTrials.gov" . Health Affairs . 30 (12): 2338–2345 . doi : 10.1377/hlthaff.2011.0172 . PMID 22147862 . 
  42. ↑ Mathieu S, Boutron I, Moher D, et al. (septiembre de 2009). "Comparación de resultados primarios registrados y publicados en ensayos controlados aleatorizados" . JAMA . 302 (9): 977– 984. doi : 10.1001/jama.2009.1242 . PMID 19724045 .  
  43. ↑ Bhaumik S, Biswas T (marzo de 2013). "Políticas editoriales de las revistas indias indexadas en MEDLINE sobre el registro de ensayos clínicos". Indian Pediatrics . 50 (3): 339– 340. doi : 10.1007/s13312-013-0092-2 . PMID 23680610. S2CID 40317464 .  
  44. 1 2 Hopewell S, Dutton S, Yu LM, et al. (marzo de 2010). "La calidad de los informes de ensayos aleatorizados en 2000 y 2006: estudio comparativo de artículos indexados en PubMed" . BMJ . 340 : c723. doi : 10.1136/bmj.c723 . PMC 2844941. PMID 20332510 .   
  45. ↑ Kaiser J, Niesen W, Probst P, et al. (junio de 2019). "Drenaje abdominal versus ausencia de drenaje después de pancreatectomía distal: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorizado" . Trials . 20 ( 1) 332. doi : 10.1186/s13063-019-3442-0 . PMC 6555976. PMID 31174583 .   
  46. ↑ Farag SM, Mohammed MO, El-Sobky TA, et al. (marzo de 2020). "Inyección de toxina botulínica A en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios" . JBJS Reviews . 8 (3) e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716. PMID 32224633 .   
  47. ↑ Jones B, Kenward MG (2003). Diseño y análisis de ensayos cruzados (Segunda edición). Londres: Chapman and Hall. {{cite book}}: CS1 mantenimiento: ubicación del editor ( enlace )
  48. ↑ Vonesh EF, Chinchilli VG (1997). "Experimentos cruzados". Modelos lineales y no lineales para el análisis de mediciones repetidas . Londres: Chapman and Hall. págs. 111–202 . {{cite book}}: CS1 mantenimiento: ubicación del editor ( enlace )
  49. 1 2 Hemming K, Haines TP, Chilton PJ, et al. (febrero de 2015). "El ensayo aleatorizado por conglomerados con diseño de cuña escalonada: fundamentos, diseño, análisis e informe" . BMJ . 350 : h391. doi : 10.1136/bmj.h391 . PMID 25662947 .  
  50. ↑ Gall S, Adams L, Joubert N, et al. (8 de noviembre de 2018). "Efecto de una intervención de actividad física de 20 semanas sobre la atención selectiva y el rendimiento académico en niños que viven en barrios desfavorecidos: un ensayo controlado aleatorizado por conglomerados" . PLOS ONE . 13 (11) e0206908. Bibcode : 2018PLoSO..1306908G . doi : 10.1371/journal.pone.0206908 . PMC 6224098. PMID 30408073 .   
  51. ↑ Gladstone MJ, Chandna J, Kandawasvika G, et al. (marzo de 2019). "Efectos independientes y combinados de la mejora del agua, el saneamiento y la higiene (WASH) y la mejora de la alimentación complementaria en el neurodesarrollo temprano en niños nacidos de madres VIH negativas en zonas rurales de Zimbabue: Subestudio de un ensayo aleatorizado por conglomerados" . PLOS Medicine . 16 (3) e1002766. doi : 10.1371/journal.pmed.1002766 . PMC 6428259. PMID 30897095 .   
  52. 1 2 3 4 Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, et al. (noviembre de 2008). "Mejora de la presentación de informes de ensayos pragmáticos: una extensión de la declaración CONSORT" . BMJ . 337 a2390 . doi : 10.1136/bmj.a2390 . PMC 3266844. PMID 19001484 .   
  53. 1 2 3 4 Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, et al. (marzo de 2006). "Informe de ensayos aleatorizados de no inferioridad y equivalencia: una extensión de la declaración CONSORT" (PDF) . JAMA . 295 (10): 1152– 1160. doi : 10.1001/jama.295.10.1152 . PMID 16522836 .  
  54. 1 2 3 Schulz KF, Grimes DA (febrero de 2002). "Generación de secuencias de asignación en ensayos aleatorios: azar, no elección". Lancet . 359 ( 9305): 515– 519. doi : 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 . PMID 11853818. S2CID 291300 .  
  55. 1 2 3 4 5 6 7 8 Schulz KF, Grimes DA (febrero de 2002). "Ocultación de la asignación en ensayos aleatorizados: defensa contra el descifrado" ( PDF) . Lancet . 359 (9306): 614– 618. doi : 10.1016/S0140-6736(02)07750-4 . PMID 11867132. S2CID 12902486. Archivado del original (PDF) el 11 de septiembre de 2012.  
  56. ↑ Howick J, Mebius A (diciembre de 2014). "En busca de justificación para la paradoja de la imprevisibilidad" . Trials . 15 480. doi : 10.1186 /1745-6215-15-480 . PMC 4295227. PMID 25490908 .  
  57. 1 2 Lachin JM (diciembre de 1988). "Propiedades estadísticas de la aleatorización en ensayos clínicos". Controlled Clinical Trials . 9 (4): 289– 311. doi : 10.1016/0197-2456(88)90045-1 . PMID 3060315 . 
  58. ↑ Rosenberger J. "STAT 503 - Diseño de experimentos" . Universidad Estatal de Pensilvania . Consultado el 24 de septiembre de 2012 .
  59. ↑ Avins AL (diciembre de 1998). "¿Puede la desigualdad ser más justa? Ética, asignación de sujetos y ensayos clínicos aleatorizados" . Journal of Medical Ethics . 24 (6): 401– 408. doi : 10.1136/jme.24.6.401 . PMC 479141. PMID 9873981 .  
  60. ↑ Buyse ME (diciembre de 1989). "Análisis de los resultados de los ensayos clínicos: algunos comentarios sobre los análisis de subgrupos". Controlled Clinical Trials . 10 (4 Suppl): 187S– 194S. doi : 10.1016/0197-2456(89)90057-3 . PMID 2605967 . 
  61. 1 2 3 4 5 6 Lachin JM, Matts JP, Wei LJ (diciembre de 1988). "Aleatorización en ensayos clínicos: conclusiones y recomendaciones". Controlled Clinical Trials . 9 (4): 365– 374. doi : 10.1016/0197-2456(88)90049-9 . hdl : 2027.42/27041 . PMID 3203526 . 
  62. ↑ Rosenberger WF, Lachin JM (diciembre de 1993). "El uso de diseños adaptativos a la respuesta en ensayos clínicos". Controlled Clinical Trials . 14 (6): 471– 484. doi : 10.1016/0197-2456(93)90028-C . PMID 8119063 . 
  63. ↑ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC (enero de 2005). "Ocultación y ceguera en la asignación: cuando la ignorancia es felicidad". The Medical Journal of Australia . 182 (2): 87– 89. doi : 10.5694/j.1326-5377.2005.tb06584.x . PMID 15651970. S2CID 202149 .  
  64. ↑ Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, et al. (mayo de 2005). "Comparación de las descripciones de ocultamiento de la asignación en los protocolos de los ensayos y los informes publicados: estudio de cohorte" . BMJ . 330 ( 7499): 1049. doi : 10.1136/bmj.38414.422650.8F . PMC 557221. PMID 15817527 .   
  65. 1 2 3 Wood L, Egger M, Gluud LL, et al. (marzo de 2008). "Evidencia empírica de sesgo en las estimaciones del efecto del tratamiento en ensayos controlados con diferentes intervenciones y resultados: estudio metaepidemiológico" . BMJ . 336 ( 7644): 601– 605. doi : 10.1136/bmj.39465.451748.AD . PMC 2267990. PMID 18316340 .   
  66. ^ Glennerster R, Kudzai T (2013). ""Capítulo 6"« Realización de evaluaciones aleatorias: una guía práctica ». Princeton: Princeton University Press. doi : 10.2307/j.ctt4cgd52 . ISBN 978-0-691-15924-9. JSTOR j.ctt4cgd52 . 
  67. ↑ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, et al. (abril de 2001). "Interpretaciones médicas y definiciones de libros de texto de la terminología de enmascaramiento en ensayos controlados aleatorios" . JAMA . 285 (15): 2000– 2003. doi : 10.1001/jama.285.15.2000 . PMID 11308438 .  
  68. ↑ Haahr MT, Hróbjartsson A (2006). "¿Quién está cegado en los ensayos clínicos aleatorizados? Un estudio de 200 ensayos y una encuesta a autores". Clinical Trials . 3 (4): 360– 365. doi : 10.1177/1740774506069153 . PMID 17060210. S2CID 23818514 .  
  69. ↑ Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al. (marzo de 2007). "El estudio SANAD sobre la eficacia del valproato, la lamotrigina o el topiramato para la epilepsia generalizada e inclasificable: un ensayo controlado aleatorizado no enmascarado" . Lancet . 369 ( 9566): 1016–1026 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)60461-9 . PMC 2039891. PMID 17382828 .   
  70. ↑ Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, et al. (mayo de 1995). "Antibióticos orales versus intravenosos para la infección del tracto respiratorio inferior adquirida en la comunidad en un hospital general: ensayo controlado aleatorizado abierto" . BMJ . 310 ( 6991): 1360–1362 . doi : 10.1136/bmj.310.6991.1360 . PMC 2549744. PMID 7787537 .   
  71. ↑ Fukase K, Kato M, Kikuchi S, et al. (agosto de 2008). "Efecto de la erradicación de Helicobacter pylori en la incidencia de carcinoma gástrico metacrónico después de la resección endoscópica de cáncer gástrico temprano: un ensayo controlado aleatorizado abierto". Lancet . 372 (9636): 392–397 . doi : 10.1016/S0140-6736( 08 )61159-9 . hdl : 2115/34681 . PMID 18675689. S2CID 13741892 .   
  72. ↑ Noseworthy JH , Ebers GC, Vandervoort MK, et al. (enero de 1994). "El impacto del enmascaramiento en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, sobre esclerosis múltiple" . Neurology . 44 (1): 16–20 . doi : 10.1212/wnl.44.1.16 . PMID 8290055. S2CID 2663997. Archivado del original el 10 de mayo de 2005. Recuperado el 25 de marzo de 2010 .   
  73. ↑ Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. (septiembre de 2001). "Peginterferón alfa-2b más ribavirina comparado con interferón alfa-2b más ribavirina para el tratamiento inicial de la hepatitis C crónica: un ensayo aleatorizado". Lancet . 358 ( 9286): 958– 965. doi : 10.1016/S0140-6736(01)06102-5 . PMID 11583749. S2CID 14583372 .   
  74. ↑ Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. (abril de 2001). "Efectos de la atorvastatina en eventos isquémicos recurrentes tempranos en síndromes coronarios agudos: el estudio MIRACL: un ensayo controlado aleatorizado" . JAMA . 285 (13): 1711– 1718. doi : 10.1001/jama.285.13.1711 . PMID 11277825 .  
  75. 1 2 Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. (julio de 2002). "Riesgos y beneficios del estrógeno más progestina en mujeres posmenopáusicas sanas: resultados principales del ensayo controlado aleatorizado de la Iniciativa para la Salud de la Mujer" . JAMA . 288 ( 3): 321– 333. doi : 10.1001/jama.288.3.321 . PMID 12117397. S2CID 20149703 .   
  76. ↑ Hollis S, Campbell F (septiembre de 1999). " ¿Qué se entiende por análisis por intención de tratar? Encuesta de ensayos controlados aleatorizados publicados" . BMJ . 319 (7211): 670–674 . doi : 10.1136/bmj.319.7211.670 . PMC 28218. PMID 10480822 .  
  77. ↑ Grupo CONSORT. "Bienvenido al sitio web de la declaración CONSORT" . Archivado del original el 9 de mayo de 2019. Consultado el 29 de marzo de 2010 .
  78. ↑ Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, et al. (septiembre de 2012). "Declaración CONSORT 2010: extensión a ensayos aleatorizados por conglomerados" . BMJ . 345 e5661 . doi : 10.1136/bmj.e5661 . hdl : 2164/2742 . PMC 381234. PMID 22951546 .   
  79. ↑ Boutron I, Moher D, Altman DG, et al. (febrero de 2008). "Ampliación de la declaración CONSORT a ensayos aleatorizados de tratamiento no farmacológico: explicación y elaboración" . Annals of Internal Medicine . 148 (4): 295– 309. doi : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008 . PMID 18283207 .  
  80. ↑ Boutron I, Moher D, Altman DG, et al. (febrero de 2008). "Métodos y procesos del Grupo CONSORT: ejemplo de una extensión para ensayos que evalúan tratamientos no farmacológicos" . Annals of Internal Medicine . 148 (4): W60– W66. doi : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008-w1 . PMID 18283201 .  
  81. ↑ Manyara AM, Davies P, Stewart D, et al. (julio de 2024). "Informe de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorizados (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" . BMJ . 386 e078524 . doi : 10.1136/bmj-2023-078524 . PMC 11231881. PMID 38981645 .   
  82. 1 2 Benson K, Hartz AJ (junio de 2000). "Una comparación de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorizados" . The New England Journal of Medicine . 342 (25): 1878– 1886. doi : 10.1056/NEJM200006223422506 . PMID 10861324 . 
  83. 1 2 Concato J, Shah N, Horwitz RI (junio de 2000). "Ensayos controlados aleatorizados, estudios observacionales y la jerarquía de los diseños de investigación" . The New England Journal of Medicine . 342 (25): 1887– 1892. doi : 10.1056/NEJM200006223422507 . PMC 1557642. PMID 10861325 .  
  84. ↑ Ioannidis JP, Haidich AB, Pappa M, et al. (agosto de 2001). "Comparación de la evidencia de los efectos del tratamiento en estudios aleatorizados y no aleatorizados". JAMA . 286 (7): 821– 830. CiteSeerX 10.1.1.590.2854 . doi : 10.1001/jama.286.7.821 . PMID 11497536 .   
  85. 1 2 Toews I, Anglemyer A, Nyirenda JL, et al. (2024-01-04). "Resultados de atención médica evaluados con diseños de estudios observacionales comparados con los evaluados en ensayos aleatorizados: un estudio metaepidemiológico" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 1 (1): MR000034. doi : 10.1002/14651858.MR000034.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC 10765475. PMID 38174786 .    
  86. ↑ Vandenbroucke JP (marzo de 2008). " Investigación observacional, ensayos aleatorizados y dos visiones de la ciencia médica" . PLOS Medicine . 5 (3) e67. doi : 10.1371/journal.pmed.0050067 . PMC 2265762. PMID 18336067 .  
  87. 1 2 3 4 5 6 Black N (mayo de 1996). " Por qué necesitamos estudios observacionales para evaluar la efectividad de la atención médica" . BMJ . 312 (7040): 1215– 1218. doi : 10.1136/bmj.312.7040.1215 . PMC 2350940. PMID 8634569 .  
  88. 1 2 Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, et al. (febrero de 2007). "¿Cuándo son innecesarios los ensayos aleatorizados? Discernir la señal del ruido" . BMJ . 334 ( 7589): 349–351 . doi : 10.1136/bmj.39070.527986.68 . PMC 1800999. PMID 17303884 .   
  89. ↑ Einhorn LH (abril de 2002). "Curación del cáncer testicular metastásico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (7): 4592– 4595. doi : 10.1073/pnas.072067999 . PMC 123692. PMID 11904381 .  
  90. ↑ Wittes J (2002). "Cálculos del tamaño de la muestra para ensayos controlados aleatorios" . Epidemiologic Reviews . 24 (1): 39– 53. doi : 10.1093/epirev/24.1.39 . PMID 12119854 . 
  91. ↑ Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, et al. (septiembre de 1978). "La importancia de beta, el error de tipo II y el tamaño de la muestra en el diseño e interpretación del ensayo controlado aleatorizado. Encuesta de 71 ensayos "negativos". The New England Journal of Medicine . 299 (13): 690– 694. doi : 10.1056/NEJM197809282991304 . PMID 355881 .  
  92. ↑ Charles P, Giraudeau B, Dechartres A, et al. (mayo de 2009). "Informe del cálculo del tamaño de la muestra en ensayos controlados aleatorizados: revisión" . BMJ . 338 b1732. doi : 10.1136/bmj.b1732 . PMC 2680945. PMID 19435763 .   
  93. ↑ Harris R (22 de diciembre de 2018). "Investigadores demuestran que los paracaídas no funcionan, pero hay un inconveniente" . NPR . Archivado del original el 17 de enero de 2024.
  94. ↑ Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica (16 de noviembre de 1998). Guía para el desarrollo, la implementación y la evaluación de guías de práctica clínica (PDF) . Canberra: Commonwealth de Australia. pág. 56. ISBN  978-1-86496-048-8. Archivado del original (PDF) el 14-10-2017 . Consultado el 28-03-2010 .
  95. 1 2 Harris RP, Helfand M, Woolf SH, et al. (Grupo de Trabajo de Métodos; Tercer Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU.) (abril de 2001). "Métodos actuales del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU.: una revisión del proceso". American Journal of Preventive Medicine . 20 (3 Suppl): 21– 35. doi : 10.1016/S0749-3797(01)00261-6 . PMID 11306229 .  
  96. ↑ Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. (Grupo de Trabajo GRADE) (mayo de 2008). "¿Qué es la "calidad de la evidencia" y por qué es importante para los clínicos?" . BMJ . 336 (7651): 995– 998. doi : 10.1136/bmj.39490.551019.BE . PMC 2364804 . PMID 18456631 .   
  97. ↑ Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford (16 de septiembre de 2011). "Niveles de evidencia" . Consultado el 15 de febrero de 2012 .
  98. 1 2 3 Anderson JL, Pratt CM, Waldo AL, et al. (enero de 1997). "Impacto de la aprobación de la flecainida y la encainida por la Administración de Alimentos y Medicamentos en la mortalidad por enfermedad arterial coronaria: poniendo a prueba la "medicina mortal"". The American Journal of Cardiology . 79 (1): 43– 47. doi : 10.1016/S0002-9149(96)00673-X . PMID 9024734 .  
  99. 1 2 Rubin R (16 de octubre de 2006). "En medicina, la evidencia puede ser confusa: inundados de estudios, los médicos intentan discernir qué funciona y qué no" . USA Today . Consultado el 22 de marzo de 2010 .
  100. ↑ Investigadores del Ensayo de Supresión de Arritmias Cardíacas (CAST) (agosto de 1989). "Informe preliminar: efecto de la encainida y la flecainida sobre la mortalidad en un ensayo aleatorizado de supresión de arritmias después de un infarto de miocardio". The New England Journal of Medicine . 321 (6): 406– 412. doi : 10.1056/NEJM198908103210629 . PMID 2473403 . 
  101. ↑ Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. (abril de 2004). "Efectos de los estrógenos equinos conjugados en mujeres posmenopáusicas con histerectomía: el ensayo controlado aleatorizado de la Iniciativa para la Salud de la Mujer" . JAMA . 291 (14): 1701– 1712. Bibcode : 2004JAMA..291.1701. . doi : 10.1001/jama.291.14.1701 . PMID 15082697 .  
  102. ↑ Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE (febrero de 2003). "Comprender los datos divergentes sobre la terapia hormonal posmenopáusica". The New England Journal of Medicine . 348 (7): 645– 650. doi : 10.1056/NEJMsb022365 . PMID 12584376 . 
  103. ↑ Vandenbroucke JP (abril de 2009). "La controversia de la TRH: los estudios observacionales y los ECA coinciden". Lancet . 373 (9671): 1233– 1235. doi : 10.1016/S0140-6736(09)60708-X . PMID 19362661. S2CID 44991220 .  
  104. ↑ Hsu A, Card A, Lin SX, et al. (diciembre de 2009). "Cambios en el uso de terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica entre mujeres con alto riesgo cardiovascular" . American Journal of Public Health . 99 (12): 2184– 2187. doi : 10.2105/AJPH.2009.159889 . PMC 2775780. PMID 19833984 .   
  105. ↑ Bell SH, Peck LR (2012). "Obstáculos y limitaciones de los experimentos sociales: 15 falsas alarmas" . Serie de documentos de liderazgo intelectual de Abt . Archivado del original el 9 de abril de 2018. Recuperado el 13 de septiembre de 2016 .
  106. 1 2 3 Sanson-Fisher RW, Bonevski B, Green LW, et al. (agosto de 2007). "Limitaciones del ensayo controlado aleatorizado en la evaluación de intervenciones de salud basadas en la población". American Journal of Preventive Medicine . 33 (2): 155– 161. doi : 10.1016/j.amepre.2007.04.007 . PMID 17673104 .  
  107. 1 2 Johnston SC, Rootenberg JD, Katrak S, et al. (abril de 2006). "Efecto de un programa de ensayos clínicos de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. sobre la salud pública y los costos". Lancet . 367 ( 9519): 1319– 1327. doi : 10.1016/S0140-6736(06)68578-4 . PMID 16631910. S2CID 41035177 .   
  108. 1 2 Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y (mayo de 2011). "Informe de caso en juicio: ¿Jura usted, doctor, decir la verdad, toda la verdad y nada más que la verdad?" . Journal of Medical Case Reports . 5 (1) 179. doi : 10.1186/1752-1947-5-179 . PMC 3113995 . PMID 21569508 .  
  109. ↑ "¿Qué tan bien revelan los metaanálisis los conflictos de intereses en los estudios de investigación subyacentes? | La Colaboración Cochrane" . Cochrane.org. Archivado del original el 16 de diciembre de 2014. Consultado el 19 de agosto de 2011 .
  110. ↑ Bekelman JE, Li Y, Gross CP (2003). "Alcance e impacto de los conflictos de interés financieros en la investigación biomédica: una revisión sistemática". JAMA . 289 (4): 454– 465. Bibcode : 2003JAMA..289..454B . doi : 10.1001/jama.289.4.454 . PMID 12533125 . 
  111. 1 2 Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, et al. (febrero de 2004). "Asociación entre la financiación de la industria y los hallazgos estadísticamente significativos a favor de la industria en ensayos aleatorizados médicos y quirúrgicos" . CMAJ . 170 (4): 477– 480. PMC 332713. PMID 14970094. Archivado del original el 30 de agosto de 2016. Recuperado el 30 de marzo de 2010 .   
  112. ↑ Chapman SJ, Shelton B, Mahmood H, et al. (diciembre de 2014). "Interrupción y no publicación de ensayos controlados aleatorizados quirúrgicos: estudio observacional" . BMJ . 349 g6870 . doi : 10.1136/bmj.g6870 . PMC 4260649. PMID 25491195 .   
  113. ↑ Ridker PM, Torres J (mayo de 2006). "Resultados informados en los principales ensayos clínicos cardiovasculares financiados por organizaciones con y sin fines de lucro: 2000-2005" . JAMA . 295 (19): 2270–2274 . doi : 10.1001/jama.295.19.2270 . PMID 16705108 . 
  114. ↑ Ramchurn TP, Nundy S (enero de 2024). "Ensayos clínicos aleatorizados en cirugía: ¿estamos en una encrucijada?" . Annals of Medicine and Surgery (2012) . 86 (1): 3– 6. doi : 10.1097/MS9.0000000000001457 . ISSN 2049-0801 . PMC 10783374. PMID 38222736 .   
  115. ↑ Bothwell LE, Jones DS (1 de diciembre de 2021). "Innovación y tribulación en la historia de los ensayos controlados aleatorios en cirugía" . Annals of Surgery . 274 (6): e616– e624. doi : 10.1097/SLA.0000000000003631 . ISSN 1528-1140 . PMC 8600053. PMID 34784667 .   
  116. 1 2 Ashley F, Tordoff DM, Olson-Kennedy J, et al. (2024). "Los ensayos controlados aleatorios son metodológicamente inapropiados en la atención médica de adolescentes transgénero" . International Journal of Transgender Health . 25 (3): 407– 418. doi : 10.1080/26895269.2023.2218357 . ISSN 2689-5277 . PMC 11268232. PMID 39055634 .    
  117. ↑ Deaton A, Cartwright N (agosto de 2018). "Entendiendo y malinterpretando los ensayos controlados aleatorios" . Social Science & Medicine . Ensayos controlados aleatorios y políticas basadas en la evidencia: un diálogo multidisciplinario. 210 : 2–21 . doi : 10.1016/j.socscimed.2017.12.005 . PMC 6019115. PMID 29331519 .  
  118. 1 2 Banerjee A, Duflo E, Kremer M (11 de septiembre de 2016). "La influencia de los ensayos controlados aleatorios en la investigación en economía del desarrollo y en la política de desarrollo" (PDF) . Actas de la conferencia "El estado de la economía, el estado del mundo" : 3.
  119. ↑ Glewwe P, Kremer M, Moulin S (enero de 2009). "¿Muchos niños se quedan atrás? Libros de texto y resultados de exámenes en Kenia" . American Economic Journal: Applied Economics . 1 (1): 112– 135. doi : 10.1257/app.1.1.112 . ISSN 1945-7782 . 
  120. ↑ Parker SW, Todd PE (septiembre de 2017). "Transferencias monetarias condicionadas: El caso de Progresa/Oportunidades" . Journal of Economic Literature . 55 (3): 866– 915. doi : 10.1257/jel.20151233 . ISSN 0022-0515 . 
  121. ↑ "Retroceso de Progresa: ¿Qué sucedió cuando terminó el programa de transferencia de efectivo emblemático de México?" . VoxDev . Consultado el 8 de diciembre de 2025 .
  122. ↑ Harrison GW, List JA (diciembre de 2004). "Experimentos de campo" . Journal of Economic Literature . 42 (4): 1009– 1055. doi : 10.1257/0022051043004577 . ISSN 0022-0515 . 
  123. ↑ "Acerca del Registro de ECA de la AEA" . www.aeaweb.org . Consultado el 8 de diciembre de 2025 .
  124. ↑ Documentación AR. "Acerca de" . Documentación del Registro AEA RCT . Consultado el 08-12-2025 .
  125. ↑ "Celebrando una década del Registro de ECA de la AEA" . El Laboratorio de Acción contra la Pobreza Abdul Latif Jameel (J-PAL) . 26 de enero de 2024. Consultado el 8 de diciembre de 2025 .
  126. ↑ Rowland D, DiGuiseppi C, Gross M, et al. (enero de 2003). "Ensayo controlado aleatorizado de asesoramiento específico del sitio sobre patrones de viaje escolar" . Archives of Disease in Childhood . 88 (1): 8– 11. doi : 10.1136/adc.88.1.8 . PMC 1719287. PMID 12495948 .   
  127. ↑ Graham-Rowe E, Skippon S, Gardner B, et al. (2011). "¿Podemos reducir el uso del automóvil y, de ser así, cómo? Una revisión de la evidencia disponible". Transportation Research Part A: Policy and Practice . 44 (5): 401– 418. Bibcode : 2011TRPA...45..401G . doi : 10.1016/j.tra.2011.02.001 . 
  128. ↑ Melia S (2011). "¿Ofrecen los ensayos controlados aleatorios una solución a la investigación en transporte de 'baja calidad'?"" . Investigación en Transporte Parte A . Bristol: Universidad del Oeste de Inglaterra.
  129. 1 2 Farrington DP, Welsh BC (2005). "Experimentos aleatorios en criminología: ¿Qué hemos aprendido en las últimas dos décadas?". Journal of Experimental Criminology . 1 (1): 9– 38. doi : 10.1007/s11292-004-6460-0 . S2CID 145758503 . 
  130. ↑ Hollin CR (2008). "Evaluación de programas de modificación de conductas delictivas: ¿solo la aleatorización brilla?". Criminología y Justicia Penal . 8 (1): 89– 106. doi : 10.1177/1748895807085871 . hdl : 2381/16500 . S2CID 141222135 . 
  131. ↑ Connolly P, Keenan C, Urbanska K (2018-07-09). "Los ensayos de la práctica basada en la evidencia en educación: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios en investigación educativa 1980–2016" . Educational Research . 60 (3): 276–291 . doi : 10.1080/00131881.2018.1493353 . ISSN 0013-1881 . 
  132. ↑ Walker HM, Seeley JR, Small J, et al. (2009). "Un ensayo controlado aleatorizado de la intervención temprana First Step to Success. Demostración de los resultados de la eficacia del programa en un distrito escolar urbano diverso". Journal of Emotional and Behavioral Disorders . 17 (4): 197– 212. doi : 10.1177/1063426609341645 . S2CID 144571336 .  
  133. ↑ Bradshaw CP, Zmuda JH, Kellam SG, et al. (noviembre de 2009). "Impacto longitudinal de dos intervenciones preventivas universales en primer grado sobre los resultados educativos en la escuela secundaria" . Journal of Educational Psychology . 101 (4): 926– 937. doi : 10.1037/a0016586 . PMC 3678772. PMID 23766545 .   

Lecturas adicionales

  • Bland M (19 de marzo de 2008). "Directorio de software y servicios de aleatorización" . Universidad de York .
  • Evans I, Thornton H, Chalmers I (2010). Pruebas de tratamientos: mejor investigación para una mejor atención sanitaria (PDF) . Londres: Pinter & Martin. ISBN 978-1-905177-35-6Archivado del original (PDF) el 25 de diciembre de 2010.
  • Gelband H (1983). El impacto de los ensayos clínicos aleatorizados en la política sanitaria y la práctica médica: documento de antecedentes (PDF) . Washington, DC: Congreso de los Estados Unidos, Oficina de Evaluación Tecnológica. OTA-BP-H-22. Archivado del original (PDF) el 3 de marzo de 2016.
  • "Declaración REFLECT (Directrices para la presentación de informes de ensayos controlados aleatorizados sobre la inocuidad de los alimentos y la vida silvestre)" .
  • Wathen JK, Cook JD (12 de julio de 2006). "Poder y sesgo en ensayos clínicos aleatorizados adaptativos" (PDF) . MD Anderson Cancer Center, Universidad de Texas .
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