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Articulo de referencia

vesícula sináptica

'''1'''. [[Mitochondrion]]; '''2'''. Synaptic vesicle with [[neurotransmitters]]; '''3'''. Autoreceptor '''4'''. [[Synapse]] with neurotransmitter released (...

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En una neurona , las vesículas sinápticas (o vesículas de neurotransmisores ) almacenan diversos neurotransmisores que se liberan en la sinapsis . La liberación está regulada por un canal de calcio dependiente de voltaje . Las vesículas son esenciales para la propagación de impulsos nerviosos entre neuronas y la célula las regenera constantemente . El área del axón que contiene grupos de vesículas es un terminal axónico o "botón terminal". Se pueden liberar hasta 130 vesículas por botón durante un período de estimulación de diez minutos a 0,2  Hz. [ 1 ] En la corteza visual del cerebro humano, las vesículas sinápticas tienen un diámetro promedio de 39,5 nanómetros (nm) con una desviación estándar de 5,1 nm. [ 2 ]  

Estructura

Neuronas primarias del hipocampo observadas a los 10 días in vitro mediante microscopía confocal . En ambas imágenes, las neuronas están teñidas con un marcador somatodendrítico, la proteína asociada a microtúbulos (rojo). En la imagen de la derecha, las vesículas sinápticas están teñidas de verde (amarillo donde se superponen el verde y el rojo). Barra de escala = 25 μm. [ 3 ]

Las vesículas sinápticas son relativamente simples porque solo un número limitado de proteínas cabe dentro de una esfera de 40  nm de diámetro. Las vesículas purificadas tienen una relación proteína : fosfolípido de 1:3 con una composición lipídica de 40% de fosfatidilcolina , 32% de fosfatidiletanolamina , 12% de fosfatidilserina , 5% de fosfatidilinositol y 10% de colesterol . [ 4 ]

Las vesículas sinápticas contienen dos clases de componentes obligatorios: proteínas de transporte implicadas en la captación de neurotransmisores y proteínas de tráfico que participan en la exocitosis , la endocitosis y el reciclaje de las vesículas sinápticas.

  • Las proteínas transportadoras están compuestas por bombas de protones que generan gradientes electroquímicos , los cuales permiten la captación de neurotransmisores, y transportadores de neurotransmisores que regulan dicha captación. El gradiente de protones necesario es creado por la V-ATPasa , que descompone el ATP para obtener energía. Los transportadores vesiculares trasladan los neurotransmisores desde el citoplasma celular hacia las vesículas sinápticas. Los transportadores vesiculares de glutamato , por ejemplo, secuestran el glutamato en las vesículas mediante este proceso.
  • Las proteínas de transporte son más complejas. Incluyen proteínas de membrana intrínsecas , proteínas unidas periféricamente y proteínas como las SNARE . Estas proteínas no comparten una característica que permita identificarlas como proteínas de vesículas sinápticas, y se sabe poco sobre cómo se depositan específicamente en dichas vesículas. Muchas, pero no todas, las proteínas de vesículas sinápticas conocidas interactúan con proteínas no vesiculares y están vinculadas a funciones específicas. [ 4 ]

La estequiometría para el movimiento de diferentes neurotransmisores hacia el interior de una vesícula se muestra en la siguiente tabla.

Recientemente, se ha descubierto que las vesículas sinápticas también contienen pequeñas moléculas de ARN, incluidos fragmentos de ARN de transferencia , fragmentos de ARN Y y mirRNAs . [ 5 ] Se cree que este descubrimiento tendrá un amplio impacto en el estudio de las sinapsis químicas.

Efectos de las neurotoxinas

La toxina tetánica daña las proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP), un tipo de v-SNARE , mientras que las toxinas botulínicas dañan las t-SNARE S y las v-SNARE, inhibiendo así la transmisión sináptica. [ 6 ] Una toxina de araña llamada alfa-latrotoxina se une a las neurexinas , dañando las vesículas y provocando una liberación masiva de neurotransmisores. [ 7 ]

charcos de vesículas

Las vesículas en la terminal nerviosa se agrupan en tres compartimentos: el compartimento de liberación inmediata , el compartimento de reciclaje y el compartimento de reserva. [ 8 ] Estos compartimentos se distinguen por su función y posición en la terminal nerviosa. El compartimento de liberación inmediata está anclado a la membrana celular , lo que lo convierte en el primer grupo de vesículas que se liberan tras la estimulación. Este compartimento es pequeño y se agota rápidamente. El compartimento de reciclaje está próximo a la membrana celular y tiende a reciclarse con una estimulación moderada, de modo que la tasa de liberación de vesículas es igual o inferior a la tasa de formación de vesículas. Este compartimento es mayor que el de liberación inmediata, pero tarda más en movilizarse. El compartimento de reserva contiene vesículas que no se liberan en condiciones normales. Este compartimento de reserva puede ser bastante grande (~50%) en neuronas cultivadas en un sustrato de vidrio, pero es muy pequeño o inexistente en sinapsis maduras en tejido cerebral intacto. [ 9 ] [ 10 ]

Fisiología

ciclo de vesículas sinápticas

Los eventos del ciclo de la vesícula sináptica se pueden dividir en unos pocos pasos clave: [ 11 ]

1. Tráfico hacia la sinapsis

Los componentes de las vesículas sinápticas en la neurona presináptica se transportan inicialmente a la sinapsis mediante miembros de la familia de motores kinesina . En C. elegans, el principal motor para las vesículas sinápticas es UNC-104. [ 12 ] También hay evidencia de que otras proteínas, como UNC-16/Sunday Driver, regulan el uso de motores para el transporte de vesículas sinápticas. [ 13 ]

2. Carga del transmisor

Una vez en la sinapsis, las vesículas sinápticas se cargan con un neurotransmisor. La carga del neurotransmisor es un proceso activo que requiere un transportador de neurotransmisores y una ATPasa de bomba de protones que proporciona un gradiente electroquímico. Estos transportadores son selectivos para diferentes clases de neurotransmisores. Hasta la fecha, se ha descrito la caracterización de unc-17 y unc-47, que codifican el transportador vesicular de acetilcolina y el transportador vesicular de GABA . [ 14 ]

3. Acoplamiento

Las vesículas sinápticas cargadas deben acoplarse cerca de los sitios de liberación; sin embargo, el acoplamiento es una etapa del ciclo sobre la que se sabe poco. Se han identificado muchas proteínas en las vesículas sinápticas y en los sitios de liberación; sin embargo, ninguna de las interacciones proteicas identificadas entre las proteínas de la vesícula y las proteínas del sitio de liberación puede explicar la fase de acoplamiento del ciclo. Las mutaciones en rab-3 y munc-18 alteran el acoplamiento de las vesículas o la organización de las vesículas en los sitios de liberación, pero no interrumpen completamente el acoplamiento. [ 15 ] Las proteínas SNARE también parecen estar involucradas en la etapa de acoplamiento del ciclo. [ 16 ]

4. Preparación

Después de que las vesículas sinápticas se acoplan inicialmente, deben ser preparadas antes de que puedan comenzar la fusión. La preparación prepara la vesícula sináptica para que puedan fusionarse rápidamente en respuesta a un influjo de calcio. Se cree que este paso de preparación implica la formación de complejos SNARE parcialmente ensamblados. Las proteínas Munc13 , RIM y RIM-BP participan en este evento. [ 17 ] Se cree que Munc13 estimula el cambio de la sintaxina t-SNARE de una conformación cerrada a una conformación abierta, lo que estimula el ensamblaje de complejos v-SNARE/t-SNARE. [ 18 ] RIM también parece regular la preparación, pero no es esencial para el paso.

5. Fusión

Las vesículas preparadas se fusionan muy rápidamente con la membrana celular en respuesta a los aumentos de calcio en el citoplasma. Esto libera el neurotransmisor almacenado en la hendidura sináptica . Se cree que el evento de fusión está mediado directamente por las proteínas SNARE y es impulsado por la energía proporcionada por el ensamblaje de SNARE. El desencadenante de este evento, sensible al calcio, es la sinaptotagmina, una proteína de vesícula sináptica que se une al calcio. La capacidad de las proteínas SNARE para mediar la fusión de manera dependiente del calcio se ha reconstituido recientemente in vitro. En consonancia con la importancia de las proteínas SNARE para el proceso de fusión, los mutantes v-SNARE y t-SNARE de C. elegans son letales. De manera similar, los mutantes en Drosophila y los knockouts en ratones indican que estas proteínas SNARE desempeñan un papel fundamental en la exocitosis sináptica. [ 11 ]

6. Endocitosis

Esto explica la recaptación de vesículas sinápticas en el modelo de fusión por contacto completo. Sin embargo, otros estudios han recopilado evidencia que sugiere que este tipo de fusión y endocitosis no siempre se produce.

Reciclaje de vesículas

Se cree que dos mecanismos de acción principales son responsables del reciclaje de vesículas sinápticas: la fusión por colapso total y el método de "beso y fuga". Ambos mecanismos comienzan con la formación del poro sináptico que libera el neurotransmisor al espacio extracelular. Tras la liberación del neurotransmisor, el poro puede dilatarse completamente, de modo que la vesícula se colapsa por completo dentro de la membrana sináptica, o puede cerrarse rápidamente y separarse de la membrana para generar la fusión por "beso y fuga". [ 19 ]

Fusión de colapso total

Se ha demostrado que los periodos de estimulación intensa en las sinapsis neuronales reducen el número de vesículas y aumentan la capacitancia y la superficie celular. [ 20 ] Esto indica que, después de que las vesículas sinápticas liberan su carga de neurotransmisores, se fusionan con la membrana celular y se integran a ella. Tras marcar las vesículas sinápticas con HRP ( peroxidasa de rábano picante ), Heuser y Reese descubrieron que porciones de la membrana celular en la unión neuromuscular de la rana eran captadas por la célula y reconvertidas en vesículas sinápticas. [ 21 ] Los estudios sugieren que el ciclo completo de exocitosis, recuperación y reformación de las vesículas sinápticas requiere menos de 1 minuto. [ 22 ]

En la fusión por colapso total, la vesícula sináptica se fusiona y se incorpora a la membrana celular. La formación de la nueva membrana es un proceso mediado por proteínas y solo puede ocurrir bajo ciertas condiciones. Tras un potencial de acción , el Ca²⁺ inunda la membrana presináptica. El Ca²⁺ se une a proteínas específicas en el citoplasma, una de las cuales es la sinaptotagmina , que a su vez desencadena la fusión completa de la vesícula sináptica con la membrana celular. Esta fusión completa del poro es asistida por proteínas SNARE . Esta gran familia de proteínas media el acoplamiento de las vesículas sinápticas de forma dependiente de ATP. Con la ayuda de la sinaptobrevina en la vesícula sináptica, el complejo t-SNARE en la membrana, compuesto por sintaxina y SNAP-25 , puede acoplar, preparar y fusionar la vesícula sináptica con la membrana. [ 23 ]

Se ha demostrado que el mecanismo detrás de la fusión por colapso total es el objetivo de las toxinas botulínica y tetánica . La toxina botulínica tiene actividad proteolítica que degrada la proteína SNAP-25 . La proteína SNAP-25 es necesaria para la fusión de vesículas que libera neurotransmisores, en particular acetilcolina. [ 24 ] La toxina botulínica esencialmente escinde estas proteínas SNARE y, al hacerlo, impide que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana sináptica celular y liberen sus neurotransmisores. La toxina tetánica sigue una vía similar, pero ataca la proteína sinaptobrevina en la vesícula sináptica. A su vez, estas neurotoxinas impiden que las vesículas sinápticas completen la fusión por colapso total. Sin este mecanismo en funcionamiento, pueden ocurrir espasmos musculares, parálisis y muerte.

"Besar y salir corriendo"

El segundo mecanismo por el cual se reciclan las vesículas sinápticas se conoce como fusión de beso y fuga . En este caso, la vesícula sináptica "besa" la membrana celular, abriendo un pequeño poro para que se libere su carga de neurotransmisor, luego cierra el poro y se recicla de vuelta a la célula. [ 19 ] El mecanismo de beso y fuga ha sido un tema muy debatido. Sus efectos se han observado y registrado; sin embargo, la razón de su uso en contraposición a la fusión de colapso completo todavía se está explorando. Se ha especulado que el beso y fuga se emplea a menudo para conservar los escasos recursos vesiculares, así como para responder a entradas de alta frecuencia. [ 25 ] Los experimentos han demostrado que los eventos de beso y fuga ocurren. Observado por primera vez por Katz y del Castillo, más tarde se observó que el mecanismo de beso y fuga era diferente de la fusión de colapso completo en que la capacitancia celular no aumentaba en los eventos de beso y fuga. [ 25 ] Esto refuerza la idea de un estilo de beso y fuga, la vesícula sináptica libera su carga útil y luego se separa de la membrana.

Modulación

Por lo tanto, las células parecen tener al menos dos mecanismos para el reciclaje de la membrana. Bajo ciertas condiciones, las células pueden alternar entre ambos mecanismos. La fusión por colapso completo, lenta y convencional, predomina en la membrana sináptica cuando los niveles de Ca²⁺ son bajos, mientras que el mecanismo rápido de fusión por contacto se activa cuando los niveles de Ca²⁺ son altos.

Ales et al. demostraron que las concentraciones elevadas de iones de calcio extracelular modifican el modo preferido de reciclaje y liberación de vesículas sinápticas hacia el mecanismo de "beso y fuga" de manera dependiente de la concentración de calcio. Se ha propuesto que, durante la secreción de neurotransmisores en las sinapsis, el modo de exocitosis se modula mediante el calcio para alcanzar las condiciones óptimas para la exocitosis y endocitosis acopladas según la actividad sináptica. [ 26 ]

La evidencia experimental sugiere que el mecanismo de liberación sináptica rápida (kiss-and-run) es el modo dominante al inicio de los trenes de estímulos. En este contexto, el mecanismo de liberación rápida refleja una alta probabilidad de liberación de vesículas. La incidencia de este mecanismo también aumenta con la activación rápida y la estimulación de la neurona, lo que sugiere que la cinética de este tipo de liberación es más rápida que otras formas de liberación de vesículas. [ 27 ]

Historia

Con la llegada del microscopio electrónico a principios de la década de 1950, se descubrió que las terminaciones nerviosas contenían un gran número de vesículas electrón-lúcidas (transparentes a los electrones). [ 28 ] [ 29 ] El término vesícula sináptica fue introducido por primera vez por De Robertis y Bennett en 1954. [ 30 ] Esto ocurrió poco después de que se descubriera que la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular de la rana inducía potenciales miniatura postsinápticos de la placa terminal que se atribuyeron a la liberación de paquetes discretos de neurotransmisor (cuantos) desde la terminal nerviosa presináptica. [ 31 ] [ 32 ] Por lo tanto, era razonable hipotetizar que la sustancia transmisora ​​( acetilcolina ) estaba contenida en dichas vesículas, las cuales, mediante un mecanismo secretor, liberarían su contenido en la hendidura sináptica (hipótesis de la vesícula). [ 33 ] [ 34 ]

El eslabón perdido fue la demostración de que el neurotransmisor acetilcolina se encuentra realmente en las vesículas sinápticas. Aproximadamente diez años después, la aplicación de técnicas de fraccionamiento subcelular al tejido cerebral permitió el aislamiento primero de terminaciones nerviosas ( sinaptosomas ) [ 35 ] y posteriormente de vesículas sinápticas del cerebro de mamíferos. Dos laboratorios que competían entre sí participaron en este trabajo: el de Victor P. Whittaker en el Instituto de Fisiología Animal, Consejo de Investigación Agrícola, Babraham, Cambridge, Reino Unido, y el de Eduardo de Robertis en el Instituto de Anatomía General y Embriología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. [ 36 ] El trabajo de Whittaker que demostraba la presencia de acetilcolina en fracciones de vesículas del cerebro de cobaya se publicó por primera vez en forma de resumen en 1960 y luego con más detalle en 1963 y 1964, [ 37 ] [ 38 ] y el artículo del grupo de Robertis que demostraba un enriquecimiento de acetilcolina unida en fracciones de vesículas sinápticas del cerebro de rata apareció en 1963. [ 39 ] Ambos grupos liberaron vesículas sinápticas de sinaptosomas aislados mediante choque osmótico . El contenido de acetilcolina en una vesícula se estimó originalmente en 1000–2000 moléculas. [ 40 ] Trabajos posteriores identificaron la localización vesicular de otros neurotransmisores, como aminoácidos , catecolaminas , serotonina y ATP . Más tarde, también se pudieron aislar vesículas sinápticas de otros tejidos como el ganglio cervical superior [ 41 ] o el cerebro del pulpo [ 42 ] . El aislamiento de fracciones altamente purificadas de vesículas sinápticas colinérgicas del órgano eléctrico de la raya Torpedo [ 43 ] [ 44 ] fue un paso importante en el estudio de la bioquímica y la función de las vesículas.

Véase también

Referencias

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  • Synaptic Vesicles – Cell Centered Database