Receptor (bioquímica)

En bioquímica y farmacología , los receptores son proteínas que reciben y transducen señales que pueden integrarse en sistemas biológicos. ^{[ 1 ]} Estas señales suelen ser mensajeros químicos ^{[ nb 1 ]} que se unen a un receptor y producen respuestas fisiológicas , como un cambio en la actividad eléctrica de una célula . Por ejemplo, el GABA , un neurotransmisor inhibidor , inhibe la actividad eléctrica de las neuronas al unirse a los receptores GABA _A. ^{[ 2} ] Existen tres formas principales de clasificar la acción del receptor: relevo de la señal, amplificación o integración. ^{[ 3 ]} El relevo envía la señal hacia adelante, la amplificación aumenta el efecto de un solo ^ligando y la integración permite que la señal se incorpore a otra vía bioquímica. ^{[ 3 ]}

Las proteínas receptoras se pueden clasificar según su ubicación. Los receptores de la superficie celular , también conocidos como receptores transmembrana, incluyen canales iónicos regulados por ligando , receptores acoplados a proteínas G y receptores hormonales ligados a enzimas . ^{[ 1 ]} Los receptores intracelulares son aquellos que se encuentran dentro de la célula e incluyen receptores citoplasmáticos y receptores nucleares . ^{[ 1 ]} Una molécula que se une a un receptor se llama ligando y puede ser una proteína, un péptido (proteína corta) u otra molécula pequeña , como un neurotransmisor , una hormona , un fármaco, una toxina, un ion calcio o partes de la superficie de un virus o un microbio. Una sustancia producida endógenamente que se une a un receptor particular se denomina su ligando endógeno. Por ejemplo, el ligando endógeno para el receptor nicotínico de acetilcolina es la acetilcolina , pero también puede ser activado por la nicotina ^{[ 4 ] [ 5 ]} y bloqueado por el curare . ^{[ 6 ]} Los receptores de un tipo particular están vinculados a vías bioquímicas celulares específicas que corresponden a la señal. Si bien la mayoría de las células contienen numerosos receptores, cada uno solo se une a ligandos de una estructura particular. Esto se ha comparado, por analogía, con el hecho de que las cerraduras solo aceptan llaves con una forma específica . Cuando un ligando se une a un receptor correspondiente, activa o inhibe la vía bioquímica asociada a dicho receptor, la cual también puede ser altamente especializada.

Las proteínas receptoras también pueden clasificarse según las propiedades de sus ligandos. Dichas clasificaciones incluyen quimiorreceptores , mecanorreceptores , receptores gravitrópicos , fotorreceptores , magnetorreceptores y gasorreceptores.

Las estructuras de los receptores son muy diversas e incluyen, entre otras, las siguientes categorías principales:

• Tipo 1: Canales iónicos regulados por ligando (receptores ionotrópicos): Estos receptores suelen ser el objetivo de neurotransmisores rápidos como la acetilcolina (nicotínica) y el GABA . La activación de estos receptores produce cambios en el movimiento de iones a través de la membrana. Tienen una estructura heteromérica, ya que cada subunidad consta de un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio transmembrana que incluye cuatro hélices alfa transmembrana . Las cavidades de unión al ligando se localizan en la interfaz entre las subunidades.
• Tipo 2: Receptores acoplados a proteínas G (receptores metabotrópicos): Esta es la familia más grande de receptores e incluye los receptores de varias hormonas y neurotransmisores lentos, por ejemplo, dopamina, glutamato metabotrópico. Están compuestos por siete hélices alfa transmembrana. Los bucles que conectan las hélices alfa forman dominios extracelulares e intracelulares. El sitio de unión para ligandos peptídicos más grandes generalmente se encuentra en el dominio extracelular, mientras que el sitio de unión para ligandos no peptídicos más pequeños a menudo se encuentra entre las siete hélices alfa y un bucle extracelular. [ ^{7 ] Los} receptores mencionados están acoplados a diferentes sistemas efectores intracelulares a través de proteínas G. ^{[ 8 ]} Las proteínas G son heterotrímeros formados por 3 subunidades: α (alfa), β (beta) y γ (gamma). En el estado inactivo, las tres subunidades se asocian entre sí y la subunidad α se une al GDP. ^{[ 9 ]} La activación de la proteína G provoca un cambio conformacional que conduce al intercambio de GDP por GTP. La unión de GTP a la subunidad α provoca la disociación de las subunidades β y γ. ^{[ 10 ]} Además, las tres subunidades, α, β y γ, tienen cuatro clases principales adicionales basadas en su secuencia primaria. Estas incluyen G _s , G _i , G _q y G ₁₂ . ^{[ 11 ]}
• Tipo 3: Receptores ligados a quinasas y relacionados (véase " Receptor tirosina quinasa " y " Receptor ligado a enzimas "): están compuestos por un dominio extracelular que contiene el sitio de unión del ligando y un dominio intracelular, a menudo con función enzimática, unidos por una única hélice alfa transmembrana. El receptor de insulina es un ejemplo.
• Tipo 4: Receptores nucleares – Aunque se les denomina receptores nucleares, muchos se localizan en el citoplasma y migran al núcleo tras unirse a sus ligandos. Están compuestos por una región C-terminal de unión al ligando, un dominio central de unión al ADN (DBD) y un dominio N-terminal que contiene la región AF1 (función de activación 1). La región central posee dos dedos de zinc responsables del reconocimiento de las secuencias de ADN específicas de este receptor. El extremo N interactúa con otros factores de transcripción celulares de forma independiente del ligando; y, según estas interacciones, puede modificar la unión/actividad del receptor. Los receptores de esteroides y hormonas tiroideas son ejemplos de este tipo de receptores. ^{[ 12 ]}

Los receptores de membrana pueden aislarse de las membranas celulares mediante procedimientos de extracción complejos que utilizan disolventes , detergentes y/o purificación por afinidad .

Las estructuras y acciones de los receptores pueden estudiarse mediante métodos biofísicos como la cristalografía de rayos X , la RMN , el dicroísmo circular y la interferometría de doble polarización . Se han utilizado simulaciones por ordenador del comportamiento dinámico de los receptores para comprender sus mecanismos de acción.

La unión de ligandos es un proceso de equilibrio . Los ligandos se unen a los receptores y se disocian de ellos según la ley de acción de masas, tal como se muestra en la siguiente ecuación, para un ligando L y un receptor R. Los corchetes alrededor de las especies químicas indican sus concentraciones.

${\displaystyle {[{\ce {L}}]+[{\ce {R}}]{\ce {<=>[{K_{d}}]}}[{\text{LR}}]}}$

Una medida de la afinidad de unión de una molécula a un receptor es su afinidad de unión, que es inversamente proporcional a la constante de disociación K _d . Un buen ajuste se corresponde con una alta afinidad y una baja K _d . La respuesta biológica final (por ejemplo, la cascada de segundos mensajeros o la contracción muscular) solo se produce tras la activación de un número significativo de receptores.

La afinidad es una medida de la tendencia de un ligando a unirse a su receptor. La eficacia es la medida de la capacidad del ligando unido para activar su receptor.

Agonistas versus antagonistas

No todos los ligandos que se unen a un receptor también activan dicho receptor. Existen las siguientes clases de ligandos:

• Los agonistas (completos) son capaces de activar el receptor y generar una fuerte respuesta biológica. El ligando endógeno natural con mayor eficacia para un receptor determinado es, por definición, un agonista completo (100 % de eficacia).
• Los agonistas parciales no activan los receptores con la máxima eficacia, incluso con la máxima unión, lo que provoca respuestas parciales en comparación con las de los agonistas completos (eficacia entre el 0 y el 100%).
• Los antagonistas se unen a los receptores, pero no los activan. Esto produce un bloqueo del receptor, inhibiendo la unión de agonistas y agonistas inversos. Los antagonistas de receptores pueden ser competitivos (o reversibles) y competir con el agonista por el receptor, o pueden ser antagonistas irreversibles que forman enlaces covalentes (o enlaces no covalentes de altísima afinidad) con el receptor y lo bloquean por completo. El omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones , es un ejemplo de antagonista irreversible. Los efectos del antagonismo irreversible solo pueden revertirse mediante la síntesis de nuevos receptores.
• Los agonistas inversos reducen la actividad de los receptores al inhibir su actividad constitutiva (eficacia negativa).
• Moduladores alostéricos : No se unen al sitio de unión del agonista en el receptor, sino a sitios de unión alostéricos específicos, a través de los cuales modifican el efecto del agonista. Por ejemplo, las benzodiazepinas (BZD) se unen al sitio BZD del receptor GABA _A y potencian el efecto del GABA endógeno.

Cabe señalar que la idea de agonismo y antagonismo de receptores se refiere únicamente a la interacción entre receptores y ligandos, y no a sus efectos biológicos.

Las células pueden aumentar ( regular positivamente ) o disminuir ( regular negativamente ) el número de receptores para una hormona o neurotransmisor determinado , alterando así su sensibilidad a diferentes moléculas. Este es un mecanismo de retroalimentación de acción local .

• Cambio en la conformación del receptor de tal manera que la unión del agonista no lo activa. Esto se observa en los receptores de canales iónicos.
• En los receptores acoplados a proteínas G se observa un desacoplamiento de las moléculas efectoras del receptor.
• Secuestro de receptores (internalización), ^{[ 18 ]} por ejemplo en el caso de los receptores hormonales.

Los ligandos de los receptores son tan diversos como los propios receptores. Los GPCR (7TM) constituyen una familia particularmente extensa, con al menos 810 miembros. También existen LGIC para al menos una docena de ligandos endógenos, y muchos más receptores son posibles gracias a las diferentes composiciones de subunidades. Algunos ejemplos comunes de ligandos y receptores incluyen: ^{[ 19 ]}

• Base de datos K _i
• Receptores acoplados a canales iónicos
• Neuropsicofarmacología
• Regresión de Schild para la inhibición del receptor de ligando
• transducción de señales
• Marcador de células madre
• Lista de códigos MeSH (D12.776)
• Teoría del receptor

• Base de datos de GPCR y compendio de canales iónicos de IUPHAR archivados el 23/03/2019 en Wayback Machine .
• Receptoma de la membrana plasmática humana. Archivado el 15 de septiembre de 2019 en Wayback Machine.
• Receptores de superficie celular en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.