Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor de activación asesina

Cuando un KAR se une a las moléculas MICA y MICB en la superficie de una célula infectada (o una célula tumoral), un KIR examina los niveles de MHC de clase I de esta célula dia...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Cuando un KAR se une a las moléculas MICA y MICB en la superficie de una célula infectada (o una célula tumoral), un KIR examina los niveles de MHC de clase I de esta célula diana. Si los niveles de MHC de clase I son suficientes, no se produce la muerte de la célula (izquierda), pero si no lo son, se produce la señal de muerte y se elimina la célula (derecha).

Los receptores de activación de células asesinas (KAR) son receptores expresados ​​en la membrana plasmática (membrana celular) de las células asesinas naturales ( células NK ). Los KAR trabajan junto con los receptores inhibidores de células asesinas (abreviados como KIR en el texto), que inactivan los KAR para regular las funciones de las células NK en las células hospedadas o transformadas [1] . Estos receptores tienen una amplia especificidad de unión y son capaces de transmitir señales opuestas. Es el equilibrio entre estas señales en competencia lo que determina si se produce la actividad citotóxica de la célula NK y la apoptosis de la célula en dificultades. [2]

Receptor inhibidor de células asesinas frente a receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas

A veces existe confusión con respecto al acrónimo KIR . El término KIR ha comenzado a usarse en paralelo tanto para los receptores de inmunoglobulina similares a células asesinas (KIR) como para los receptores inhibidores de células asesinas. Los receptores de inmunoglobulina similares a células asesinas involucran tanto receptores de activación como receptores inhibidores. [3] Los receptores inhibidores de células asesinas involucran tanto receptores de tipo inmunoglobulina como receptores de tipo lectina tipo C. [ 4]

Receptores activadores de células asesinas frente a receptores inhibidores de células asesinas

Los KAR y los KIR tienen algunas características morfológicas en común, como ser proteínas transmembrana . Las similitudes se encuentran especialmente en los dominios extracelulares . [1]

Las diferencias entre los KAR y los KIR suelen estar en los dominios intracelulares . Pueden tener motivos de activación o inhibidores que contienen tirosina en la parte intracelular de la molécula del receptor (se denominan ITAM e ITIM ).

Al principio, se pensaba que solo había un receptor KAR y un receptor KIR presentes en la célula NK, conocido como el modelo de dos receptores. [2] En la última década, se han descubierto muchos KAR y KIR diferentes, como NKp46 o NKG2D , creando el modelo de señales opuestas. [1] NKG2D es activado por los ligandos de la superficie celular MICA y ULBP2 . [5]

Cuando el ligando se une al KAR, los ITAM en la cola citoplasmática del receptor son fosforilados por la quinasa PTK y se produce la señal de transducción. La molécula de señalización accesoria CD3ζ y la proteína adaptadora DAP10 o DAP12 se han simplificado para una mejor comprensión.

Aunque los KAR y los KIR son receptores con efectos antagónicos sobre las células NK, tienen algunas características estructurales en común. Ambos receptores suelen ser proteínas transmembrana . Además , los dominios extracelulares de estas proteínas tienden a tener características moleculares similares y son responsables del reconocimiento de ligandos .

Las funciones opuestas de estos receptores se deben a diferencias en sus dominios intracelulares. Las proteínas KAR poseen residuos transmembrana cargados positivamente y colas citoplasmáticas cortas que contienen pocos dominios de señalización intracelular. Por el contrario, las proteínas KIR suelen tener colas citoplasmáticas largas.

Como las cadenas de los KAR no son capaces de mediar ninguna transducción de señales de forma aislada, una característica común de dichos receptores es la presencia de subunidades unidas de forma no covalente que contienen motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en sus colas citoplasmáticas. Los ITAM están compuestos por una secuencia conservada de aminoácidos , que incluye dos elementos Tyr-xx-Leu/Ile (donde x es cualquier aminoácido) separados por seis a ocho residuos de aminoácidos. Cuando se produce la unión de un ligando de activación a un complejo receptor de activación , los residuos de tirosina de los ITAM en la cadena asociada son fosforilados por quinasas y se transmite una señal que promueve la citotoxicidad natural al interior de la célula NK. Por lo tanto, los ITAM están involucrados en la facilitación de la transducción de señales. Estas subunidades están compuestas además por una molécula de señalización accesoria como CD3ζ , la cadena γc o una de las dos proteínas adaptadoras llamadas DAP10 y DAP12 . Todas estas moléculas poseen dominios transmembrana cargados negativamente . [6]

Una característica común de los miembros de todos los KIR es la presencia de motivos de inhibición basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITIM) en sus colas citoplasmáticas. Los ITIM están compuestos por la secuencia Ile/Val/Leu/Ser-x-Tyr-xx-Leu/Val, donde x denota cualquier aminoácido. Estos últimos son esenciales para las funciones de señalización de estas moléculas. Cuando un receptor inhibidor es estimulado por la unión del MHC de clase I , las quinasas y fosfatasas son reclutadas al complejo receptor. Así es como los ITIM contrarrestan el efecto de las quinasas iniciado por los receptores activadores y logran inhibir la transducción de señales dentro de la célula NK.

Tipos de receptores de activación de células asesinas

Según su estructura, existen tres grupos diferentes de receptores KARS. El primer grupo de receptores se denomina Receptores de Citotoxicidad Natural (NCR), que solo incluye receptores de activación. Las otras dos clases son: el Grupo Natural Killer 2 ( NKG2 ), que incluye receptores de activación e inhibición, y algunos KIR que no tienen un papel inhibidor. [7]

Los tres receptores que se incluyen en la clase NCR son NKp46, NKp44 y NKp30 . Se ha determinado la estructura cristalina de NKp46, que es representativa de los tres NCR. Tiene dos dominios de inmunoglobulina C2-set , y es probable que el sitio de unión para su ligando esté cerca de la bisagra interdominio. [8]

Existen dos tipos de receptores de la clase NKG2: NKG2D y CD94/NKG2C. El NKG2D, que no se une al CD94 , es un receptor homodimérico similar a una lectina . El CD94/NKG2C consiste en un complejo formado por la proteína CD94, que es una molécula de lectina de tipo C unida a la proteína NKG2C. Esta molécula puede unirse a cinco clases de NKG2 (A, B, C, E y H), pero la unión puede desencadenar una respuesta de activación o de inhibición, dependiendo de la molécula NKG2 (el CD94/NKG2A, por ejemplo, es un complejo inhibidor). [8]

La mayoría de los KIR tienen una función inhibidora, sin embargo, también existen algunos KIR que tienen una función activadora. Uno de estos KIR activadores es KIR2DS1 , que tiene una estructura similar a la de las Ig, como los KIR en general.

Por último, está el CD16 , un receptor Fc de baja afinidad (FcγRIII) que contiene sitios de N-glicosilación ; por lo tanto, es una glicoproteína .

Los receptores de activación de células asesinas están asociados con cadenas intracelulares de señalización. De hecho, estos dominios intracelulares determinan las funciones opuestas de los receptores de activación e inhibidores. Los receptores de activación están asociados con una molécula de señalización accesoria (por ejemplo, CD3ζ) o con una proteína adaptadora, que puede ser DAP10 o DAP12 . Todas estas moléculas de señalización contienen motivos activados basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITAM), que están fosforilados y, en consecuencia, facilitan la transducción de señales.

Cada uno de estos receptores tiene un ligando específico, aunque algunos receptores que pertenecen a la misma clase, como el NCR, reconocen moléculas similares.

¿Cómo funcionan?

Los KAR pueden detectar un tipo específico de moléculas: MICA y MICB . Estas moléculas están en el MHC de clase I de las células humanas y están relacionadas con el estrés celular: es por eso que MICA y MICB aparecen en células infectadas o transformadas pero no son muy comunes en células sanas. Los KAR reconocen MICA y MICB cuando están en una gran proporción y se unen. Esta unión activa la célula asesina natural para atacar a las células transformadas o infectadas. Esta acción se puede realizar de diferentes maneras. Las células NK pueden matar directamente a la célula hospedada, pueden hacerlo segregando citocinas , IFN-β e IFN-α , o haciendo ambas cosas.

Existen otros ligandos menos comunes, como los dominios de carbohidratos , que son reconocidos por un grupo de receptores: las lectinas de tipo C (llamadas así porque tienen dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes del calcio ).

Además de las lectinas, existen otras moléculas implicadas en la activación de las células NK. Estas proteínas adicionales son: CD2 y CD16. La CD16 actúa en el reconocimiento mediado por anticuerpos.

Por último, existe un grupo de proteínas que se relacionan con la activación de forma desconocida, estas son NKp30, Nkp44 y Nkp46. [8]

Estos ligandos activan la célula NK, sin embargo, antes de la activación, los Receptores de Inhibición de Killer (KIRs) reconocen ciertas moléculas en el MHC clase I de la célula hospedada y se acoplan a ellas. Estas moléculas son típicas de las células sanas pero algunas de estas moléculas son reprimidas en las células infectadas o transformadas. Por esta razón cuando la célula hospedada está realmente infectada la proporción de KARs acoplados a ligandos es mayor que la proporción de KIRs acoplados a moléculas MHC I. Cuando esto sucede la NK se activa y la célula hospedada se destruye. Por otro lado, si hay más KIRs acoplados a moléculas MHC clase I que KARs acoplados a ligandos, la NK no se activa y la célula hospedada sospechosa permanece viva. [2]

KAR y KIR: su papel en el cáncer

Una forma en la que las células NK pueden distinguir entre células normales e infectadas o transformadas es mediante el control de la cantidad de moléculas MHC de clase I que tienen las células en su superficie. Cuando se trata de una célula infectada y una tumoral , la expresión de MHC de clase I disminuye. [2]

En los cánceres , un receptor de activación de células asesinas (KAR), ubicado en la superficie de la célula NK, se une a ciertas moléculas que solo aparecen en células que están pasando por situaciones de estrés. En los humanos, este KAR se llama NKG2D y las moléculas que reconoce son MICA y MICB. Esta unión proporciona una señal que induce a la célula NK a matar a la célula diana. [9]

Luego, los receptores inhibidores de células asesinas (KIR) examinan la superficie de la célula tumoral para determinar los niveles de moléculas MHC de clase I que posee. Si los KIR se unen lo suficiente a las moléculas MHC de clase I, la “señal de muerte” se anula para evitar la muerte de la célula. Sin embargo, si los KIR no se unen lo suficiente a las moléculas MHC de clase I, se produce la muerte de la célula diana. [2]

Referencias

  1. ^ abc Flaherty, Dennis K. (2012). Inmunología para farmacia. Elsevier/Mosby. ISBN 978-0-323-06947-2. Consultado el 27 de febrero de 2024 .
  2. ^ abcde Coico, Richard; Sunshine, Geoffrey (2015). Inmunología: un curso breve (7.ª ed.). Chichester: Wiley Blackwell. ISBN 978-1-118-39689-6.
  3. ^ Parham, Peter (marzo de 2004). "Diversidad de receptores de inmunoglobulina similares a los de las células asesinas: señales de equilibrio en la respuesta de las células asesinas naturales". Immunology Letters . 92 (1–2): 11–13. doi :10.1016/j.imlet.2003.11.016. PMID  15081521.
  4. ^ Radaev, Sergei; Sun, Peter D. (junio de 2003). "Estructura y función de los receptores de superficie de las células asesinas naturales". Revisión anual de biofísica y estructura biomolecular . 32 (1): 93–114. doi :10.1146/annurev.biophys.32.110601.142347. PMID  12471063.
  5. ^ Song P, Zhao Q, Zou M (2020). "Apuntar a las células senescentes para atenuar la progresión de la enfermedad cardiovascular". Ageing Research Reviews . 60 : 101072. doi :10.1016/j.arr.2020.101072. PMC 7263313 . PMID  32298812. 
  6. ^ James, John (22 de mayo de 2018). "El ajuste de la multiplicidad de ITAM en los receptores de células T puede controlar la potencia y la selectividad de la densidad de ligandos". Science Signaling . 11 (531): eaan1088. doi :10.1126/scisignal.aan1088. PMC 6517276 . PMID  29789296. 
  7. ^ Sivori, Simona; Vacca, Paola; Del Zotto, Genny; Munari, Enrico; Mingari, Maria Cristina; Moretta, Lorenzo (mayo de 2019). "Células NK humanas: receptores de superficie, puntos de control inhibidores y aplicaciones translacionales - Inmunología celular y molecular". Inmunología celular y molecular . 16 (5): 430–441. doi :10.1038/s41423-019-0206-4. PMC 6474200 . PMID  30778167. 
  8. ^ abc Moretta, Lorenzo; Moretta, Alessandro (28 de enero de 2004). "Descifrando la función de las células asesinas naturales: receptores NK humanos desencadenantes e inhibidores". The EMBO Journal . 23 (2): 255–259. doi :10.1038/sj.emboj.7600019. ISSN  0261-4189. PMC 1271745 . PMID  14685277. 
  9. ^ Chu, Junfeng; Gao, Fengcai; Yan, Meimei; Zhao, Shuang; Yan, Zheng; Shi, Bian; Liu, Yanyan (23 de mayo de 2022). "Células asesinas naturales: una inmunoterapia prometedora para el cáncer". Revista de medicina traslacional . 20 (1): 240. doi : 10.1186/s12967-022-03437-0 . ISSN  1479-5876. PMC 9125849 . PMID  35606854. 

Lectura adicional

  • Richard, A. GOLDSBY; KINDT, Thomas J.; et al. (2003). Inmunología (5ª ed.). Nueva york: hombre libre. págs. 331–3. ISBN 0-7167-4947-5.
  • ROIT. S (2008). Inmunología Fundamentos (11ª ed.). Buenos Aires: Editorial Médica panamericana. págs. 94–95. ISBN 978-950-06-0899-2.
  • Murphy, Kenneth P.; Murphy, Kenneth M.; Travers, Paul; Walport, Mark; Janeway, Charles; Ehrenstein, Michael (2008). Inmunobiología de Janeway . Garland Science. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  • Yokoyama, Wayne M. (2008). "Células asesinas naturales". En Paul, William E. (ed.). Inmunología fundamental . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 483–517. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  • Doan, Thao; Celada Cotarelo, Antonio; Tecnologías Ovidio (2013). Inmunología (en español). Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. págs. 38–42. OCLC  932805424.
  • Abbas, Abul K; Lichtman, Andrew H; Baker, David L; Baker, Alexandra (2005). Inmunología celular y molecular . Elsevier Saunders. ISBN 978-1-4160-2389-0.OCLC 981398164  .
  • Complejos de asesinos naturales y receptores de leucocitos . Munksgaard. 2001. págs. 53, 115 y 123. OCLC  248460612.
  • TAK W., Mak; SAUNDERS, Mary (2010). Introducción a la respuesta inmunitaria: edición actualizada de Academic Cell . Academic Press. págs. 174, 176, 379, 415, 431 y 437. ISBN 978-0-12-384743-0.
  • DOAN, Thao; MELVOLD, Roger (2005). Inmunología médica concisa . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 32–34. ISBN 978-0-7817-5741-6.
  • Sentman, Charles L.; Barber, Melissa A.; Barber, Amorette; Zhang, Tong (2006). "Receptores de células NK como herramientas en la inmunoterapia del cáncer". Avances en la investigación del cáncer . Vol. 95. págs. 249–292. doi :10.1016/S0065-230X(06)95007-6. ISBN . 9780120066957. Número de identificación personal  16860660.
  • Sullivan, Lucy C.; Clements, Craig S.; Beddoe, Travis; Johnson, Darryl; Hoare, Hilary L.; Lin, Jie; Huyton, Trevor; Hopkins, Emma J.; Reid, Hugh H.; Wilce, Matthew CJ; Kabat, Juraj; Borrego, Francisco; Coligan, John E.; Rossjohn, Jamie; Brooks, Andrew G. (diciembre de 2007). "El ensamblaje heterodimérico de la familia de receptores CD94-NKG2 y las implicaciones para el reconocimiento del antígeno leucocitario humano E". Inmunidad . 27 (6): 900–911. doi : 10.1016/j.immuni.2007.10.013 . PMID  18083576.
  • Foster, Christine E.; Colonna, Marco; Sun, Peter D. (14 de noviembre de 2003). "La estructura cristalina del receptor activador de células asesinas naturales (NK) humanas NKp46 revela una relación estructural con otros inmunorreceptores del complejo receptor de leucocitos". Journal of Biological Chemistry . 278 (46): 46081–46086. doi : 10.1074/jbc.M308491200 . PMID  12960161.
  • Hibbs, ML; Classon, BJ; Walker, ID; McKenzie, IF; Hogarth, PM (1988). "La estructura del receptor Fc murino para IgG. Asignación de enlaces disulfuro intracadena, identificación de sitios de glicosilación ligados a N y evidencia de una cuarta forma del receptor Fc". Journal of Immunology . 140 (2): 544–50. doi : 10.4049/jimmunol.140.2.544 . PMID  2961814. S2CID  24096230.
  • Agüera-González, Sonia; Gross, Catharina C.; Fernández-Messina, Lola; Ashiru, Omodele; Esteso, Gloria; Hang, Howard C.; Reyburn, Hugh T.; Long, Eric O.; Valés-Gómez, Mar (diciembre de 2011). "La palmitoilación de MICA, un ligando para NKG2D, media su reclutamiento a microdominios de membrana y promueve su desprendimiento". Revista Europea de Inmunología . 41 (12): 3667–3676. doi :10.1002/eji.201141645. PMC  3709245 . PMID  21928280.
  • Bolanos, Fred D.; Tripathy, Sandeep K. (1 de marzo de 2011). "La tolerancia inducida por el receptor de activación de las células NK maduras in vivo requiere señalización a través del receptor y es reversible". The Journal of Immunology . 186 (5): 2765–2771. doi :10.4049/jimmunol.1003046. PMC  3256587 . PMID  21263069.
  • López-Botet, M. "Activación Celulas NK". Archivado desde el original el 8 de agosto de 2011 . Consultado el 8 de noviembre de 2011 .
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_de_activación_asesina&oldid=1246237131"