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Retinol

El retinol es un metabolito hidrolítico de ésteres de retinilo perteneciente al grupo de la vitamina A1 en forma de alcohol. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] El retinol u otras formas de vitam...

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El retinol es un metabolito hidrolítico de ésteres de retinilo perteneciente al grupo de la vitamina A1 en forma de alcohol. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] El retinol u otras formas de vitamina A son vitaminas liposolubles que se encuentran en los alimentos y se utilizan como suplemento dietético . [ 6 ] Cualquiera de ellas es necesaria para la visión, el desarrollo celular, el mantenimiento de la piel y las membranas mucosas , la función inmunitaria y el desarrollo reproductivo. [ 6 ] Las fuentes dietéticas incluyen pescado, productos lácteos y carne. [ 6 ]

Como suplemento, se utiliza para tratar y prevenir la deficiencia de vitamina A , especialmente la que produce xeroftalmía . [ 1 ] Se toma por vía oral o mediante inyección intramuscular . [ 1 ] Como ingrediente en productos para el cuidado de la piel, se utiliza tópicamente (externamente) para reducir las arrugas y otros efectos del envejecimiento cutáneo. [ 7 ]

El retinol en dosis normales se tolera bien. [ 1 ] Las dosis altas pueden causar agrandamiento del hígado , piel seca e hipervitaminosis A. [ 1 ] [ 8 ] Las dosis altas durante el embarazo pueden dañar al feto. [ 1 ] El cuerpo convierte el retinol en retinal y ácido retinoico , a través de los cuales actúa. [ 6 ]

El retinol fue descubierto en 1909, aislado en 1931 y fabricado por primera vez en 1947. [ 9 ] [ 10 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 11 ] El retinol está disponible como medicamento genérico y sin receta . [ 1 ] En 2021, la vitamina A fue el 298.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 500 000 recetas. [ 12 ] [ 13 ]

Usos médicos

El retinol se utiliza para tratar la deficiencia de vitamina A.

Se pueden utilizar tres enfoques cuando las poblaciones tienen niveles bajos de vitamina A: [ 14 ]

  1. Mediante la modificación de la dieta, ajustando la selección de alimentos de las personas afectadas a partir de las fuentes disponibles para optimizar el contenido de vitamina A.
  2. Enriquecer alimentos comunes y asequibles con vitamina A es un proceso llamado fortificación. Consiste en añadir vitamina A sintética a alimentos básicos como la margarina , el pan, la harina, los cereales y la leche de fórmula infantil durante su procesamiento.
  3. Mediante la administración de altas dosis de vitamina A a la población con deficiencia específica, un método conocido como suplementación. En regiones donde la deficiencia es común, se recomienda una dosis única elevada a las personas con alto riesgo dos veces al año. [ 15 ]

El retinol también se utiliza para reducir el riesgo de complicaciones en pacientes con sarampión . [ 15 ]

Efectos secundarios

La ingesta diaria recomendada (IDR) de vitamina A suplementaria preformada para hombres y mujeres adultos es de 900 y 700 unidades de actividad de retinol (RAE)/día, respectivamente, o aproximadamente 3000 UI y 2300 UI. [ 6 ] Durante el embarazo, la IDR de vitamina A es de 750–770 RAE/día (aproximadamente 2500–2550 UI). [ 6 ] Durante la lactancia , la IDR aumenta a 1200–1300 RAE/día (aproximadamente 4000–4300 UI, con diferencias según la edad). [ 6 ]

Las Unidades de Actividad de Retinol solo se pueden convertir a UI (Unidades Internacionales) cuando se conoce la fuente de la vitamina A. [ 6 ] Los valores de UI enumerados anteriormente no se aplican a las fuentes alimentarias de vitamina A. [ 6 ]

Un exceso de vitamina A en forma de retinoide puede ser perjudicial. El cuerpo convierte la forma dimerizada, el caroteno , en vitamina A según la necesita, por lo que los niveles altos de caroteno no son tóxicos, mientras que las formas éster (animales) sí lo son. Los hígados de ciertos animales, especialmente aquellos adaptados a ambientes polares, como los osos polares y las focas, [ 16 ] suelen contener cantidades de vitamina A que serían tóxicas para los humanos. Por lo tanto, la toxicidad por vitamina A se suele reportar en exploradores del Ártico y personas que toman grandes dosis de vitamina A sintética. La primera muerte documentada posiblemente causada por envenenamiento por vitamina A fue la de Xavier Mertz , un científico suizo , que murió en enero de 1913 en una expedición antártica que había perdido sus provisiones de alimentos y tuvo que comerse a sus perros de trineo. Mertz pudo haber consumido cantidades letales de vitamina A al comer los hígados de los perros. [ 17 ]

La toxicidad aguda por vitamina A ocurre cuando una persona ingiere vitamina A en grandes cantidades, más allá del valor diario recomendado (25 000 UI/kg o más). A menudo, el paciente consume entre 3 y 4 veces la cantidad especificada en la CDR. [ 18 ] Se cree que la toxicidad por vitamina A está asociada con los métodos para aumentar la vitamina A en el cuerpo, como la modificación de alimentos, la fortificación y la suplementación, todos los cuales se utilizan para combatir la deficiencia de vitamina A. [ 19 ] La toxicidad se clasifica en dos categorías: aguda y crónica. La primera ocurre unas horas o días después de la ingestión de una gran cantidad de vitamina A. La toxicidad crónica se produce cuando se consumen aproximadamente 4000 UI/kg o más de vitamina A durante un período prolongado. Los síntomas de ambas incluyen náuseas, visión borrosa, fatiga, pérdida de peso y anomalías menstruales. [ 20 ]

Se sospecha que el exceso de vitamina A contribuye a la osteoporosis . Esto parece ocurrir a dosis mucho más bajas que las necesarias para inducir una intoxicación aguda. Solo la vitamina A preformada puede causar estos problemas porque la conversión de carotenoides o ésteres de retinilo en vitamina A se reduce cuando se satisfacen las necesidades fisiológicas; [ 21 ] pero la absorción excesiva de carotenoides puede causar carotenosis .

El exceso de vitamina A preformada durante el inicio del embarazo se asocia con un aumento significativo de defectos congénitos. [ 22 ] Estos defectos pueden ser graves, incluso potencialmente mortales. Incluso el doble de la cantidad diaria recomendada puede causar defectos congénitos graves. [ 23 ] La FDA recomienda que las mujeres embarazadas obtengan su vitamina A de alimentos que contengan betacaroteno y que se aseguren de no consumir más de 5000 UI de vitamina A preformada (si la hay) por día. Aunque la vitamina A es necesaria para el desarrollo fetal, la mayoría de las mujeres tienen reservas suficientes de vitamina A en sus células hepáticas, [ 21 ] por lo que se debe evitar estrictamente la suplementación excesiva.

Una revisión de todos los ensayos controlados aleatorios en la literatura científica realizada por la Colaboración Cochrane y publicada en JAMA en 2007 encontró que la suplementación con betacaroteno o vitamina A aumentó la mortalidad en un 5 % y un 16 %, respectivamente. [ 24 ] Este efecto se ha atribuido al papel del retinol y el ácido retinoico en el aumento del colesterol y los triglicéridos circulantes, así como en la promoción de la incidencia de cáncer. [ 25 ]

Estudios provenientes de países en desarrollo como India, Bangladesh e Indonesia sugieren firmemente que, en poblaciones donde la deficiencia de vitamina A es común y la mortalidad materna es alta, la administración de retinol a mujeres embarazadas puede reducir significativamente la mortalidad materna. [ 26 ] De manera similar, la administración de 50 000 UI (15 mg) de vitamina A a recién nacidos  dentro de los dos días posteriores al nacimiento puede reducir significativamente la mortalidad neonatal. [ 27 ] [ 28 ]

Funciones biológicas

El retinol u otras formas de vitamina A son necesarias para la visión, el mantenimiento de la piel y el desarrollo humano. [ 1 ] Aparte de la visión, que requiere 11-cis retinal, el compuesto activo es el ácido retinoico, sintetizado a partir del retinal, que a su vez se sintetiza a partir del retinol. Las diferentes funciones biológicas del ácido retinoico dependen de su estereoquímica y de si está presente en las formas todo-trans, 9-cis o 13-cis. [ 25 ]

Embriología

El ácido retinoico, a través de su receptor, influye en el proceso de diferenciación celular y, por lo tanto, en el crecimiento y desarrollo de los embriones. Durante el desarrollo, existe un gradiente de concentración de ácido retinoico a lo largo del eje anteroposterior (cabeza-cola). Las células del embrión responden al ácido retinoico de forma diferente según su concentración. Por ejemplo, en los vertebrados, el rombencéfalo forma transitoriamente ocho rombómeros , cada uno con un patrón específico de expresión génica. Si no hay ácido retinoico, los últimos cuatro rombómeros no se desarrollan. En su lugar, los rombómeros 1 a 4 crecen hasta ocupar el mismo espacio que ocuparían los ocho juntos. El ácido retinoico ejerce sus efectos activando un patrón diferencial de genes homeobox (Hox), que codifican distintos factores de transcripción con homeodominio, los cuales, a su vez, pueden activar genes específicos de cada tipo celular. [ 29 ] La eliminación del gen Homeobox (Hox-1) del rombómero 4 hace que las neuronas que crecen en esa región se comporten como neuronas del rombómero 2. El ácido retinoico no es necesario para la formación de patrones en la retina como se propuso originalmente, pero el ácido retinoico sintetizado en la retina se secreta al mesénquima circundante , donde es necesario para prevenir el crecimiento excesivo del mesénquima perióptico, que puede causar microftalmia, defectos en la córnea y el párpado, y rotación de la copa óptica. [ 29 ]

Biología de células madre

El ácido retinoico sintético se utiliza en la diferenciación de células madre hacia destinos más específicos, lo que refleja la importancia del ácido retinoico en las vías naturales del desarrollo embrionario. Se cree que inicia la diferenciación en varios linajes celulares diferentes mediante la activación del receptor de ácido retinoico . Tiene numerosas aplicaciones en la inducción experimental de la diferenciación de células madre; entre ellas, la diferenciación de células madre embrionarias humanas hacia linajes del intestino anterior posterior. [ 29 ]

Visión

El retinol es un compuesto esencial en el ciclo de reacciones químicas activadas por la luz, denominado " ciclo visual ", que sustenta la visión de los vertebrados. La proteína RPE65 , presente en el epitelio pigmentario de la retina , convierte el retinol en 11- cis -retinal. Esta molécula se transporta a las células fotorreceptoras de la retina (las células bastones o conos en los mamíferos), donde se une a una proteína opsina y actúa como un interruptor molecular activado por la luz. Al absorber luz, el 11- cis -retinal se isomeriza en todo- trans- retinal. Este cambio en la forma de la molécula modifica la configuración de la opsina en una cascada que desencadena la activación neuronal , la cual indica la detección de la luz. [ 30 ] La opsina se divide entonces en el componente proteico (como la metarrodopsina ) y el cofactor todo- trans -retinal. La regeneración de la opsina activa requiere la conversión del todo- trans -retinal de nuevo a 11- cis -retinal a través del retinol. La regeneración del 11- cis -retinal ocurre en vertebrados a través de la conversión de todo -trans- retinol a 11- cis -retinol en una secuencia de transformaciones químicas que ocurren principalmente en las células del epitelio pigmentario. [ 31 ]

Sin cantidades adecuadas de retinol, la regeneración de la rodopsina es incompleta y se produce ceguera nocturna . La ceguera nocturna, la incapacidad de ver bien con poca luz, está asociada con una deficiencia de vitamina A , una clase de compuestos que incluye el retinol y el retinal. En las primeras etapas de la deficiencia de vitamina A , los bastones , que son más sensibles a la luz y abundantes y contienen rodopsina , tienen una sensibilidad reducida, mientras que los conos se ven menos afectados. Los conos son menos abundantes que los bastones y se presentan en tres tipos, cada uno con su propio tipo de iodopsina , las opsinas de los conos. Los conos median la visión del color y la visión con luz brillante (visión diurna).

Síntesis de glicoproteínas

La síntesis de glicoproteínas requiere un nivel adecuado de vitamina A. En casos de deficiencia grave de vitamina A, la falta de glicoproteínas puede provocar úlceras corneales o licuefacción. [ 32 ]

Sistema inmunitario

La vitamina A participa en el mantenimiento de varios tipos de células inmunitarias, tanto del sistema inmunitario innato como del adquirido. [ 33 ] Estas incluyen los linfocitos ( células B , células T y células asesinas naturales ), así como muchos mielocitos ( neutrófilos , macrófagos y células dendríticas mieloides ). La vitamina A mantiene las barreras inmunitarias en el intestino a través de su actividad como ácido retinoico. [ 34 ]

Piel

Las deficiencias de vitamina A y ácido retinoico se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones e inflamaciones de la piel. [ 35 ] La vitamina A parece modular la respuesta inmune innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (AR). Como parte del sistema inmunitario innato, los receptores tipo Toll en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular induciendo una respuesta inmune proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. [ 35 ] El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (PAM). La producción de los PAM resistina y catelicidina es promovida por el AR. [ 35 ] Otra forma en que la vitamina A ayuda a mantener un microbioma saludable de la piel y los folículos pilosos , especialmente en la cara, es mediante la reducción de la secreción de sebo , que es una fuente de nutrientes para las bacterias. [ 35 ]

El retinol se usa tópicamente, a menudo en aplicaciones cosméticas no reguladas, con la promesa de mitigar los efectos visibles del envejecimiento en la piel. Se observa una mejoría clínica e histológica, pero no se mantiene después de suspender la aplicación. Cuando se aplica tópicamente, la absorción sistémica a través de la piel es mínima. [ 36 ] El retinol ha sido objeto de estudios clínicos sobre su capacidad para reducir las arrugas finas y la aspereza en la cara y el cuello. [ 7 ] [ 36 ]

Un efecto secundario común de la terapia tópica con retinoides es la "dermatitis por retinoides", irritación o reacción caracterizada por eritema , descamación, sequedad y prurito . [ 36 ] El retinol tópico está regulado como ingrediente cosmético en la Unión Europea y el Reino Unido desde noviembre de 2025; según el Reglamento (UE) 2024/996 de la Comisión, el retinol se limitó a un máximo de 0,05 % de equivalente de retinol en lociones corporales y a 0,3 % en otros productos que se aplican y se enjuagan, con etiquetado obligatorio. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

glóbulos rojos

La vitamina A puede ser necesaria para la formación normal de glóbulos rojos ; [ 40 ] [ 41 ] su deficiencia causa anomalías en el metabolismo del hierro . [ 42 ] La vitamina A es necesaria para producir glóbulos rojos a partir de células madre mediante la diferenciación de retinoides. [ 43 ]

Unidades de medida

En lo que respecta a las recomendaciones dietéticas o la ciencia nutricional , el retinol se suele medir en unidades internacionales (UI). Las UI se refieren a la actividad biológica y, por lo tanto, son específicas de cada compuesto. Sin embargo, 1 UI de retinol equivale aproximadamente a 0,3 microgramos (300 nanogramos).

Nutrición

Esta vitamina desempeña un papel esencial en la visión, especialmente en la visión nocturna, el desarrollo normal de huesos y dientes, la reproducción y la salud de la piel y las membranas mucosas (la capa secretora de moco que recubre regiones del cuerpo como el tracto respiratorio). Si bien la vitamina A suele considerarse un antioxidante que previene el cáncer, no posee actividad antioxidante [ 44 ] y se ha demostrado que promueve el desarrollo de muchos tipos de cáncer. [ 45 ] [ 46 ]

Existen dos fuentes de vitamina A en la dieta: ésteres de retinilo o retinol, que el cuerpo absorbe de inmediato, y precursores del caroteno , también conocidos como provitaminas, que el cuerpo debe convertir en formas activas. Estos se obtienen de frutas y verduras que contienen pigmentos amarillos, naranjas y verde oscuro, conocidos como carotenoides , siendo el β-caroteno el más conocido. [ 47 ] Por esta razón, las cantidades de vitamina A se miden en Equivalentes de Retinol (ER). Un ER equivale a 0,001  mg de retinol, o 0,006  mg de β-caroteno, o 3,3 Unidades Internacionales de vitamina A.

La vitamina A es liposoluble y se almacena en el hígado y el tejido adiposo. [ 21 ] Cuando una parte específica del cuerpo la requiere, el hígado libera vitamina A, que es transportada por la sangre y entregada a las células y tejidos diana. [ 48 ]

Ingesta dietética

La ingesta de referencia dietética (IDR) de vitamina A para un hombre de 25 años es de 900 microgramos/día, o 3000 UI. Los valores diarios recomendados por el Servicio Nacional de Salud son ligeramente inferiores: 700 microgramos para hombres y 600 microgramos para mujeres. [ 49 ]

Durante el proceso de absorción en los intestinos , el retinol se incorpora a los quilomicrones como éster, y son estas partículas las que median el transporte al hígado . Las células hepáticas almacenan la vitamina A como éster, y cuando se necesita retinol en otros tejidos, se desesterifica y se libera en la sangre como alcohol. El retinol se une entonces a un transportador sérico, la proteína de unión al retinol , para transportarlo a los tejidos diana. [ 48 ] Una proteína de unión dentro de las células, la proteína de unión al ácido retinoico celular, sirve para almacenar y mover el ácido retinoico intracelularmente .

Deficiencia

Prevalencia de la deficiencia de vitamina A en 1995

La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo, pero rara vez se observa en los países desarrollados. Aproximadamente entre 250 000 y 500 000 niños desnutridos en el mundo en desarrollo quedan ciegos cada año debido a una deficiencia de vitamina A. [ 50 ] La deficiencia de vitamina A en mujeres embarazadas aumenta la tasa de mortalidad infantil poco después del parto. [ 51 ] La ceguera nocturna es uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A. La deficiencia de vitamina A contribuye a la ceguera al agotar la forma necesaria para la rodopsina. [ 31 ]

Fuentes

Los retinoides se encuentran de forma natural únicamente en alimentos de origen animal. Cada uno de los siguientes alimentos contiene al menos 0,15  mg de retinoides por cada 50-198 g (1,75-7 oz) :  

Química

Es posible la existencia de numerosos isómeros geométricos diferentes de retinol, retinal y ácido retinoico como resultado de la configuración trans o cis de cuatro de los cinco dobles enlaces presentes en la cadena poliénica . Los isómeros cis son menos estables y pueden convertirse fácilmente a la configuración todo- trans (como se observa en la estructura del todo- trans -retinol que se muestra en la parte superior de esta página). No obstante, algunos isómeros cis se encuentran de forma natural y desempeñan funciones esenciales. Por ejemplo, el isómero 11- cis -retinal es el cromóforo de la rodopsina , la molécula fotorreceptora de los vertebrados . La rodopsina está compuesta por el 11-cis-retinal unido covalentemente mediante una base de Schiff a la proteína opsina (opsina de bastón u opsinas de cono azul, rojo o verde). El proceso de la visión se basa en la isomerización del cromóforo, inducida por la luz, de 11- cis a todo- trans, lo que produce un cambio en la conformación y la activación de la molécula fotorreceptora. [ 31 ]

Muchas de las funciones no visuales de la vitamina A están mediadas por el ácido retinoico, que regula la expresión génica mediante la activación de los receptores nucleares de ácido retinoico . [ 29 ] Las funciones no visuales de la vitamina A son esenciales para la función inmunológica, la reproducción y el desarrollo embrionario de los vertebrados, como lo demuestran el crecimiento deficiente, la susceptibilidad a las infecciones y los defectos congénitos observados en poblaciones que reciben una cantidad subóptima de vitamina A en su dieta.

Síntesis

Biosíntesis

Biosíntesis de la vitamina A

El retinol se sintetiza a partir de la degradación del β-caroteno . Primero, la β-caroteno 15,15'-monooxigenasa escinde el β-caroteno en el doble enlace central, creando un epóxido . Este epóxido es atacado por agua, creando dos grupos hidroxilo en el centro de la estructura. La escisión ocurre cuando estos alcoholes se oxidan a aldehídos mediante NADH . Este compuesto se denomina retinal. El retinal se reduce a retinol por la enzima retinol deshidrogenasa . La retinol deshidrogenasa es una enzima dependiente de NADH. [ 53 ]

Síntesis industrial

anillo de β-ionona

El retinol se fabrica industrialmente mediante síntesis total , utilizando un método desarrollado por BASF [ 54 ] [ 55 ] o una reacción de Grignard empleada por Hoffman-La Roche . [ 56 ] Se cree que los dos principales proveedores, DSM y BASF, utilizan la síntesis total. [ 57 ]

El mercado mundial de retinol sintético se destina principalmente a la alimentación animal, quedando aproximadamente un 13% para una combinación de uso en alimentos, medicamentos recetados y suplementos dietéticos. [ 57 ] La primera síntesis industrializada de retinol fue lograda por la empresa Hoffmann-La Roche en 1947. En las décadas siguientes, otras ocho empresas desarrollaron sus propios procesos. La β-ionona , sintetizada a partir de acetona, es el punto de partida esencial para todas las síntesis industriales. Cada proceso implica el alargamiento de la cadena de carbono insaturada. [ 57 ] El retinol puro es extremadamente sensible a la oxidación y se prepara y transporta a bajas temperaturas y en atmósferas libres de oxígeno. Cuando se prepara como suplemento dietético o aditivo alimentario, el retinol se estabiliza como los derivados éster acetato de retinilo o palmitato de retinilo . Antes de 1999, tres empresas, Roche, BASF y Rhone-Poulenc, controlaban el 96% de las ventas mundiales de vitamina A. En 2001, la Comisión Europea impuso multas totales de 855,22 euros a estas y otras cinco empresas por su participación en ocho cárteles distintos de reparto de mercado y fijación de precios que se remontaban a 1989. Roche vendió su división de vitaminas a DSM en 2003. DSM y BASF controlan la mayor parte de la producción industrial. [ 57 ]

Historia

Frederick Gowland Hopkins, Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1929.
George Wald, Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1967.

En 1912, Frederick Gowland Hopkins demostró que factores accesorios desconocidos presentes en la leche, además de los carbohidratos , las proteínas y las grasas , eran necesarios para el crecimiento de las ratas. Hopkins recibió el Premio Nobel por este descubrimiento en 1929. [ 58 ] Un año después, Elmer McCollum , bioquímico de la Universidad de Wisconsin-Madison , y su colega Marguerite Davis identificaron un nutriente liposoluble en la grasa de la mantequilla y el aceite de hígado de bacalao . Su trabajo confirmó el de Thomas Burr Osborne y Lafayette Mendel , de Yale , también en 1913, que sugería la presencia de un nutriente liposoluble en la grasa de la mantequilla. [ 59 ] Los "factores accesorios" fueron denominados "liposolubles" en 1918 y posteriormente "vitamina A" en 1920. En 1931, el químico suizo Paul Karrer describió la estructura química de la vitamina A. [ 58 ] El ácido retinoico y el retinol fueron sintetizados por primera vez en 1946 y 1947 por dos químicos holandeses, David Adriaan van Dorp y Jozef Ferdinand Arens. [ 60 ] [ 61 ]

En 1967, George Wald fue co-receptor del Premio Nobel de Fisiología y Medicina "...por sus descubrimientos sobre los procesos visuales fisiológicos y químicos primarios en el ojo". [ 62 ] Las células fotorreceptoras del ojo contienen un cromóforo compuesto por la proteína opsina y 11-cis retinal . Al ser impactado por la luz, el 11-cis retinal sufre fotoisomerización a todo-trans retinal y, a través de una cascada de transducción de señales, envía una señal nerviosa al cerebro. El todo-trans retinal se reduce a todo-trans retinol y regresa al epitelio pigmentario de la retina para ser reciclado a 11-cis retinal y conjugado con opsina. [ 63 ]

Aunque la vitamina A no fue confirmada como nutriente esencial ni se describió su estructura química hasta el siglo XX, las observaciones escritas sobre las afecciones causadas por su deficiencia aparecieron mucho antes en la historia. Sommer clasificó los relatos históricos relacionados con la vitamina A y/o las manifestaciones de su deficiencia de la siguiente manera: relatos "antiguos"; descripciones clínicas de los siglos XVIII y XIX (y sus supuestas asociaciones etiológicas); experimentos con animales de laboratorio de principios del siglo XX, y observaciones clínicas y epidemiológicas que identificaron la existencia de este nutriente único y las manifestaciones de su deficiencia. [ 26 ]

Referencias

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