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Rh disease

Rh disease (also known as rhesus isoimmunization , Rh (D) disease , or rhesus incompatibility , and blue baby disease) is a type of hemolytic disease of the fetus and newborn (H...

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Rh disease (also known as rhesus isoimmunization, Rh (D) disease, or rhesus incompatibility, and blue baby disease) is a type of hemolytic disease of the fetus and newborn (HDFN). The term "Rh disease" is commonly used to refer to HDFN as prior to the discovery of anti-Rho(D) immune globulin, it was the most common type of HDFN. The disease ranges from mild to severe, and occurs in the second or subsequent pregnancies of Rh-D negative women when the biological father is Rh-D positive due to the presence of anti-D antibodies (the D antigen being only one of more than 50 in the Rh complex).

Due to several advances in modern medicine HDFN can be prevented by treating the mother during pregnancy and soon after delivery with an injection of anti-Rho(D) immune globulin (Rhoclone, Rhogam, AntiD). With successful mitigation of this disease by prevention through the use of anti-Rho(D) immune globulin, other antibodies are more commonly the cause of HDFN today.

Mechanism

During pregnancy, there is normally a barrier between maternal and fetal blood called the placenta, a temporary organ that connects a mother's uterus to the umbilical cord to provide nutrients and oxygen to the fetus. However, in certain circumstances, small amounts of fetal blood cells may enter the mother's circulation. Certain types of events where this occurs are during childbirth, miscarriage or abortion, trauma, and invasive procedures such as amniocentesis. Once the fetal Rh-positive red blood cells enter the bloodstream of a Rh-negative mother, they are recognized as foreign. The mother's immune system reacts to the Rh-positive red blood cells the same way that it would respond to something like a virus or bacteria, activating B cells—a type of white blood cell that is key to the triggering of an immune response. These activated B cells then differentiate into plasma cells, which produce anti-D antibodies. After the primary exposure, some of these B cells become memory cells that remember the original exposure, and produce IgG antibodies, which are smaller and can cross the placental barrier. Once they cross this barrier into the fetal bloodstream, they bind to fetal Rh-positive cells, triggering opsonization, which marks the red blood cells for destruction. The fetal spleen and liver then begin to break down those red blood cells, thinking that they are a foreign invader when in reality they are just mismatched.[1]

Signs and symptoms

Los síntomas de la enfermedad Rh incluyen líquido amniótico amarillento y agrandamiento del bazo, el hígado o el corazón, o acumulación de líquido en el abdomen del feto. [ 2 ]

Fisiopatología

Lactante recién nacido con enfermedad Rh grave, que padece hidropesía fetal . El lactante no sobrevivió. [ 3 ]
Imágenes de ultrasonido y electrocardiograma de un lactante con hidropesía fetal como resultado de una enfermedad Rh grave. A) Imagen de ultrasonido de la cabeza fetal que muestra edema del cuero cabelludo (flecha); (B) imagen de ultrasonido que muestra ascitis abundante (flecha) en una sección sagital del abdomen; (C) registro de frecuencia cardíaca fetal de tipo sinusoidal [ 3 ].

Durante el primer embarazo, la exposición inicial de la madre Rh− a los glóbulos rojos fetales Rh+ generalmente no es suficiente para activar sus células B que reconocen el Rh. Sin embargo, durante el parto, la placenta se separa de la pared uterina, lo que provoca que la sangre del cordón umbilical entre en la circulación materna, lo que resulta en la proliferación de células B plasmáticas secretoras de IgM de la madre para eliminar las células Rh+ fetales de su torrente sanguíneo. Los anticuerpos IgM no atraviesan la barrera placentaria , razón por la cual no se observan efectos en el feto en los primeros embarazos por enfermedades mediadas por Rh-D. Sin embargo, en embarazos posteriores con fetos Rh+, las células B de memoria IgG generan una respuesta inmune al volver a exponerse, y estos anticuerpos IgG anti-Rh(D) sí atraviesan la placenta y entran en la circulación fetal . Estos anticuerpos están dirigidos contra el factor Rhesus (Rh) , una proteína que se encuentra en la superficie de los glóbulos rojos fetales. Los glóbulos rojos recubiertos de anticuerpos son destruidos por los anticuerpos IgG que se unen y activan las vías del complemento. [ 4 ]

La anemia resultante tiene múltiples secuelas: [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

  1. El sistema hematopoyético inmaduro del feto se ve sobrecargado, ya que el hígado y el bazo intentan poner en circulación glóbulos rojos inmaduros (eritroblastos, de ahí el nombre anterior de esta enfermedad: eritroblastosis fetal ).
  2. A medida que el hígado y el bazo aumentan de tamaño debido a esta demanda inesperada de glóbulos rojos, se desarrolla una afección llamada hipertensión portal , lo que supone una carga para el corazón y el sistema circulatorio inmaduros.
  3. El agrandamiento del hígado y la necesidad prolongada de producir glóbulos rojos dan como resultado una menor capacidad para producir otras proteínas, como la albúmina , y esto disminuye la presión osmótica coloidal del plasma (la capacidad del plasma sanguíneo para retener líquidos), lo que lleva a la fuga de líquido hacia los tejidos y las cavidades corporales, denominada hidropesía fetal .
  4. The severe anemia taxes the heart to compensate by increasing output in an effort to deliver oxygen to the tissues and results in a condition called high output cardiac failure.
  5. If left untreated, the result may be fetal death.

The destruction of RBCs leads to elevated bilirubin levels (hyperbilirubinemia) as a byproduct. This is not generally a problem during pregnancy, as the maternal circulation can compensate. However, once the infant is delivered, the immature system is not able to handle this amount of bilirubin alone and jaundice or kernicterus (bilirubin deposition in the brain) can develop which may lead to brain damage or death. Sensitizing events during pregnancy include c-section, miscarriage, therapeutic abortion, amniocentesis, ectopic pregnancy, abdominal trauma and external cephalic version. However, in many cases there was no apparent sensitizing event. Approximately 50% of Rh-D positive infants with circulating anti-D are either unaffected or only mildly affected requiring no treatment at all and only monitoring. An additional 20% are severely affected and require transfusions while still in the uterus. This pattern is similar to other types of HDFN due to other commonly encountered antibodies (anti-c, anti-K, and Fy(a)).

Diagnosis

Maternal blood

In the United States, it is a standard of care to test all expecting mothers for the presence or absence of the RhD protein on their RBCs. However, when medical care is unavailable or prenatal care not given for any other reason, the window to prevent the disease may be missed. In addition, there is more widespread use of molecular techniques to avoid missing women who appear to be Rh-D positive but are actually missing portions of the protein or have hybrid genes creating altered expression of the protein and still at risk of HDFN due to Anti-D.[8][9]

  • At the first prenatal visit, the mother is typed for ABO blood type and the presence or absence of RhD using a method sensitive enough to detect weaker versions of this antigen (known as weak-D) and a screen for antibodies is performed.
    • If she is negative for RhD protein expression and has not formed anti-D already, she is a candidate for RhoGam prophylaxis to prevent alloimmunization.
    • If she is positive for anti-D antibodies, the pregnancy will be followed with monthly titers (levels) of the antibody to determine if any further intervention is needed.
  • Una prueba de detección para identificar la presencia o ausencia de células fetales puede ayudar a determinar si es necesario realizar una prueba cuantitativa (Kleihauer-Betke o citometría de flujo). Esto se realiza cuando se sospecha una exposición debido a un posible evento sensibilizante (como un accidente automovilístico o un aborto espontáneo).
  • Si la prueba de detección es positiva o es necesario determinar la dosis adecuada de RhoGam, se realiza una prueba cuantitativa para determinar con mayor precisión la cantidad de sangre fetal a la que ha estado expuesta la madre.
  • También están surgiendo pruebas que utilizan ADN libre en sangre. Se extrae sangre de la madre y, mediante PCR , se puede detectar ADN fetal. [ 9 ] Esta prueba de sangre no es invasiva para el feto y puede ayudar a determinar el riesgo de enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN). La prueba ha demostrado ser muy precisa y se realiza de forma rutinaria en el Reino Unido en el Laboratorio Internacional de Referencia de Grupos Sanguíneos en Bristol. [ 10 ]

Sangre paterna

Generalmente se extrae sangre del padre biológico para ayudar a determinar el estado antigénico fetal. [ 11 ] Si es homocigoto para el antígeno, hay un 100 % de probabilidad de que toda la descendencia del apareamiento sea positiva para el antígeno y esté en riesgo de HDFN. Si es heterocigoto, hay un 50 % de probabilidad de que la descendencia sea positiva para el antígeno. [ 12 ]

Prevención

La protección que se ofrece hoy contra la incompatibilidad Rh implica medidas preventivas que utilizan principalmente inmunoglobulina anti-Rh, también conocida como RhoGAM. [ 13 ] El objetivo de estos tratamientos es evitar que el sistema inmunitario de la madre se sensibilice al antígeno Rh, lo que reduce el riesgo de enfermedad hemolítica en futuros embarazos. La administración de RhoGAM (inmunoglobulina anti-Rh) es un producto que contiene anticuerpos contra el antígeno Rh(D); se utiliza para evitar que la madre desarrolle una respuesta inmunitaria a los glóbulos rojos fetales. La RhIg recubre los glóbulos rojos fetales Rh positivos que entran en el torrente sanguíneo de la madre, ocultándolos eficazmente del sistema inmunitario materno. La RhoGAM se administra normalmente alrededor de las 28 semanas de embarazo y de nuevo dentro de las 72 horas posteriores al parto. También se administra durante otros eventos que ocurren durante el embarazo, como abortos espontáneos, embarazos ectópicos, amniocentesis y traumatismos abdominales. [ 14 ]

En Arar, Arabia Saudita, los resultados de un estudio mostraron que las mujeres tenían un bajo nivel de conocimiento sobre la incompatibilidad sanguínea materno-fetal (aproximadamente el 38% de las madres estudiadas durante la investigación tenían conocimiento sobre la incompatibilidad Rh). En cuanto a su conocimiento sobre el anti-D, los investigadores encontraron que el 68,5% de las madres lo conocían, mientras que solo el 51% conocían la administración de anti-D profiláctico después del parto. [ 15 ]

Gestión

A medida que avanza el tratamiento médico en este campo, es importante que estas pacientes sean atendidas por obstetras/especialistas en medicina materno-fetal de alto riesgo y por neonatólogos cualificados en el posparto para garantizar la atención más actualizada y adecuada.

Prenatal

  • Los análisis prenatales de rutina que se realizan al inicio de cada embarazo incluyen la determinación del grupo sanguíneo y una prueba de anticuerpos. Las madres con factor Rh negativo (grupos sanguíneos A−, B−, AB− u O−) y anticuerpos anti-D (detectados en la prueba de anticuerpos) necesitan determinar el antígeno Rh del feto. Si el feto también es Rh negativo (grupos sanguíneos A−, B−, AB− u O−), el embarazo puede manejarse como cualquier otro. Los anticuerpos anti-D solo son peligrosos para los fetos Rh positivos (grupos sanguíneos A+, B+, AB+ u O+).
    • El factor Rh fetal se puede detectar mediante pruebas prenatales no invasivas (NIPT). Esta prueba detecta el antígeno Rh del feto (positivo o negativo) en la décima semana de gestación a partir de una muestra de sangre materna. La prueba Unity utiliza tecnología NGS para buscar alelos Rh (genes) en el ADN fetal libre en el torrente sanguíneo materno. En embarazos sanos, al menos el 5 % (fracción fetal) del ADN libre en el torrente sanguíneo materno proviene del feto (las células de la placenta liberan ADN al torrente sanguíneo materno). Esta pequeña fracción de ADN libre del feto es suficiente para determinar su antígeno Rh.
  • Una vez que se detecta que una mujer ha producido anticuerpos anti-D (o cualquier anticuerpo clínicamente significativo contra los glóbulos rojos fetales), se le realiza un seguimiento como embarazo de alto riesgo con extracciones de sangre periódicas para determinar los pasos a seguir.
  • Una vez que el título de anti-D alcanza un determinado umbral (normalmente de 8 a 16), se realizan ecografías Doppler seriadas para detectar signos de anemia fetal.
    • La detección de un aumento en la velocidad del flujo sanguíneo en el feto es un marcador indirecto de anemia fetal que puede requerir una intervención más invasiva.
  • Si se detecta una velocidad de flujo elevada, es necesario determinar la gravedad de la anemia para establecer si es necesaria una transfusión intrauterina .
    • Normalmente, esto se realiza mediante un procedimiento llamado toma de muestras de sangre del cordón umbilical percutánea (PUBS o cordocentesis). [ 16 ]
  • Transfusión sanguínea intrauterina
    • Transfusión intraperitoneal: transfusión de sangre en el abdomen fetal.
    • Transfusión intravascular: transfusión de sangre en la vena umbilical fetal . Este es el método de elección desde finales de la década de 1980 y resulta más eficaz que la transfusión intraperitoneal. Se puede tomar una muestra de sangre fetal de la vena umbilical antes de la transfusión.
    • Con frecuencia, todo esto se realiza en el mismo procedimiento PUBS para evitar la necesidad de múltiples procedimientos invasivos con cada transfusión.

Postnatal

  • Fototerapia para la ictericia neonatal en casos leves.
  • Exanguinotransfusión si el recién nacido tiene enfermedad moderada o grave
  • La inmunoglobulina intravenosa ( IVIG ) puede utilizarse para reducir la necesidad de exanguinotransfusión y para acortar la duración de la fototerapia. [ 17 ] [ 18 ]

Historia

En 1939, Philip Levine y Rufus E. Stetson publicaron sus hallazgos sobre una madre de 25 años que tuvo un bebé mortinato que murió de enfermedad hemolítica del recién nacido . [ 19 ] Ambos padres eran del grupo sanguíneo O, por lo que se usó la sangre del esposo para darle a su esposa una transfusión de sangre debido a la pérdida de sangre durante el parto. Sin embargo, ella tuvo una reacción transfusional grave . Dado que ambos padres eran del grupo sanguíneo O, que se creía compatible para la transfusión, concluyeron que debía haber un antígeno de grupo sanguíneo previamente no descubierto que estaba presente en los glóbulos rojos (GR) del esposo pero no en los de su esposa. Esto sugirió por primera vez que una madre podría producir anticuerpos de grupo sanguíneo debido a la sensibilización inmunológica a los GR de su feto , ya que su única exposición previa sería el embarazo anterior. En aquel momento no se le dio nombre a este antígeno del grupo sanguíneo, por lo que el descubrimiento del grupo sanguíneo Rh se atribuye a Karl Landsteiner y Alexander S. Wiener [ 20 ] con la primera publicación de sus tablas para la tipificación sanguínea y las pruebas de compatibilidad en 1940, que fue la culminación de años de trabajo. Sin embargo, hubo múltiples participantes en esta carrera científica y publicaciones casi simultáneas sobre este tema. Levine publicó su teoría de que la enfermedad conocida como eritroblastosis fetal se debía a la aloimunización Rh en 1941, mientras que Landsteiner y Wiener publicaron su método para tipificar pacientes para un anticuerpo que causa reacciones transfusionales, conocido como "Rh". [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

El primer tratamiento para la enfermedad Rh fue una transfusión de intercambio inventada por Wiener [ 24 ] y posteriormente perfeccionada por Harry Wallerstein. [ 25 ] Aproximadamente 50.000 bebés recibieron este tratamiento. Sin embargo, este solo podía tratar la enfermedad una vez que se había establecido y no hacía nada para prevenirla. En 1960, Ronald Finn , en Liverpool , Inglaterra, propuso que la enfermedad podría prevenirse inyectando a la madre en riesgo un anticuerpo contra los glóbulos rojos fetales (anti-RhD). [ 26 ] Casi simultáneamente, William Pollack, [ 27 ] (un inmunólogo y químico de proteínas en Ortho Pharmaceutical Corporation ) y John Gorman (director del banco de sangre en Columbia-Presbyterian) con Vincent Freda (un obstetra en el Centro Médico Columbia-Presbyterian ) llegaron a la misma conclusión en la ciudad de Nueva York. Los tres se propusieron demostrarlo inyectando a un grupo de presos varones en el Centro Penitenciario de Sing Sing con anticuerpos proporcionados por Ortho, obtenidos mediante una técnica de fraccionamiento desarrollada por Pollack. [ 28 ]

Pollack había realizado previamente estudios en animales utilizando un modelo de conejo para el factor Rh. [ 29 ] Este modelo, denominado sistema HgA-F de conejo, era un modelo animal del factor Rh humano y permitió al equipo de Pollack adquirir experiencia en la prevención de la enfermedad hemolítica en conejos mediante la administración de anticuerpos HgA específicos, como se hizo posteriormente con madres Rh negativas. Una de las necesidades era un experimento de dosificación que pudiera utilizarse para determinar el nivel de células Rh positivas circulantes en una mujer embarazada Rh negativa derivada de su feto Rh positivo. Esto se realizó primero en el sistema de conejo, pero las pruebas posteriores en humanos en la Universidad de Manitoba, dirigidas por Pollack, confirmaron que la inmunoglobulina anti-Rh o (D) podía prevenir la aloimunización durante el embarazo.

Marianne Cummins was the first at-risk woman to receive a prophylactic injection of anti-Rho(D) immune globulin (RhIG) after its regulatory approval.[30] Clinical trials were set up in 42 centers in the US, Great Britain, Germany, Sweden, Italy, and Australia. RHIG was finally approved in the United Kingdom and the United States in 1968.[31] The FDA approved the drug under the brand name RhoGAM, with a fixed dose of 300 μg, to be given within three days (72 hours) postpartum. Subsequently, a broader peripartum period was approved for dosing which included prophylaxis during pregnancy. Within a year, the antibody had been injected with great success into more than 500,000 women. Time magazine picked it as one of the top ten medical achievements of the 1960s. By 1973, it was estimated that in the US alone, over 50,000 babies' lives had been saved. The use of Rh immune globulin to prevent the disease in babies of Rh negative mothers has become standard practice, and the disease, which used to claim the lives of 10,000 babies each year in the US alone, has been virtually eradicated in the developed world. In 1980, Cyril Clarke, Ronald Finn, John G. Gorman, Vincent Freda, and William Pollack each received an Albert Lasker Award for Clinical Medical Research for their work on rhesus blood types and the prevention of Rh disease.

See also

References

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Lecturas adicionales

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  • Guías del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) para la profilaxis anti-D
  • Resumen de reacciones transfusionales en EE. UU.