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enfermedad Rh

La enfermedad Rh (también conocida como isoinmunización Rh , enfermedad Rh(D) o incompatibilidad Rh , y enfermedad del bebé azul) es un tipo de enfermedad hemolítica del feto y ...

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La enfermedad Rh (también conocida como isoinmunización Rh , enfermedad Rh(D) o incompatibilidad Rh , y enfermedad del bebé azul) es un tipo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (EHFN). El término "enfermedad Rh" se usa comúnmente para referirse a la EHFN, ya que antes del descubrimiento de la inmunoglobulina anti-Rh o (D), era el tipo más común de EHFN. La enfermedad varía de leve a grave y se presenta en el segundo embarazo o en embarazos posteriores de mujeres Rh-D negativas cuando el padre biológico es Rh-D positivo debido a la presencia de anticuerpos anti-D (el antígeno D es solo uno de los más de 50 que componen el complejo Rh).

Gracias a los avances de la medicina moderna, la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) puede prevenirse mediante el tratamiento de la madre durante el embarazo y poco después del parto con una inyección de inmunoglobulina anti-Rh₂O ( D) (Rhoclone, Rhogam, AntiD). Tras la prevención con éxito de esta enfermedad mediante el uso de inmunoglobulina anti-Rh₂O ( D), actualmente otros anticuerpos son la causa más frecuente de la EHRN.

Mecanismo

Durante el embarazo, normalmente existe una barrera entre la sangre materna y fetal llamada placenta , un órgano temporal que conecta el útero de la madre con el cordón umbilical para proporcionar nutrientes y oxígeno al feto. Sin embargo, en ciertas circunstancias, pequeñas cantidades de células sanguíneas fetales pueden entrar en la circulación materna. Esto ocurre, por ejemplo, durante el parto, un aborto espontáneo o provocado, un traumatismo o procedimientos invasivos como la amniocentesis. Una vez que los glóbulos rojos fetales Rh positivos entran en el torrente sanguíneo de una madre Rh negativa, son reconocidos como extraños. El sistema inmunitario de la madre reacciona a los glóbulos rojos Rh positivos de la misma manera que lo haría ante un virus o una bacteria, activando las células B, un tipo de glóbulo blanco clave para desencadenar la respuesta inmunitaria. Estas células B activadas se diferencian en células plasmáticas, que producen anticuerpos anti-D. Tras la exposición inicial, algunas de estas células B se convierten en células de memoria que recuerdan la exposición original y producen anticuerpos IgG, que son más pequeños y pueden atravesar la barrera placentaria. Una vez que atraviesan esta barrera y entran en el torrente sanguíneo fetal, se unen a las células Rh positivas del feto, desencadenando la opsonización, que marca los glóbulos rojos para su destrucción. El bazo y el hígado fetales comienzan entonces a degradar esos glóbulos rojos, pensando que son un invasor extraño cuando en realidad solo son incompatibles. [ 1 ]

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad Rh incluyen líquido amniótico amarillento y agrandamiento del bazo, el hígado o el corazón, o acumulación de líquido en el abdomen del feto. [ 2 ]

Fisiopatología

Lactante recién nacido con enfermedad Rh grave, que padece hidropesía fetal . El lactante no sobrevivió. [ 3 ]
Imágenes de ultrasonido y electrocardiograma de un lactante con hidropesía fetal como resultado de una enfermedad Rh grave. A) Imagen de ultrasonido de la cabeza fetal que muestra edema del cuero cabelludo (flecha); (B) imagen de ultrasonido que muestra ascitis abundante (flecha) en una sección sagital del abdomen; (C) registro de frecuencia cardíaca fetal de tipo sinusoidal [ 3 ].

Durante el primer embarazo, la exposición inicial de la madre Rh− a los glóbulos rojos fetales Rh+ generalmente no es suficiente para activar sus células B que reconocen el Rh. Sin embargo, durante el parto, la placenta se separa de la pared uterina, lo que provoca que la sangre del cordón umbilical entre en la circulación materna, lo que resulta en la proliferación de células B plasmáticas secretoras de IgM de la madre para eliminar las células Rh+ fetales de su torrente sanguíneo. Los anticuerpos IgM no atraviesan la barrera placentaria , razón por la cual no se observan efectos en el feto en los primeros embarazos por enfermedades mediadas por Rh-D. Sin embargo, en embarazos posteriores con fetos Rh+, las células B de memoria IgG generan una respuesta inmune al volver a exponerse, y estos anticuerpos IgG anti-Rh(D) sí atraviesan la placenta y entran en la circulación fetal . Estos anticuerpos están dirigidos contra el factor Rhesus (Rh) , una proteína que se encuentra en la superficie de los glóbulos rojos fetales. Los glóbulos rojos recubiertos de anticuerpos son destruidos por los anticuerpos IgG que se unen y activan las vías del complemento. [ 4 ]

La anemia resultante tiene múltiples secuelas: [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

  1. El sistema hematopoyético inmaduro del feto se ve sobrecargado, ya que el hígado y el bazo intentan poner en circulación glóbulos rojos inmaduros (eritroblastos, de ahí el nombre anterior de esta enfermedad: eritroblastosis fetal ).
  2. A medida que el hígado y el bazo aumentan de tamaño debido a esta demanda inesperada de glóbulos rojos, se desarrolla una afección llamada hipertensión portal , lo que supone una carga para el corazón y el sistema circulatorio inmaduros.
  3. El agrandamiento del hígado y la necesidad prolongada de producir glóbulos rojos dan como resultado una menor capacidad para producir otras proteínas, como la albúmina , y esto disminuye la presión osmótica coloidal del plasma (la capacidad del plasma sanguíneo para retener líquidos), lo que lleva a la fuga de líquido hacia los tejidos y las cavidades corporales, denominada hidropesía fetal .
  4. La anemia severa obliga al corazón a compensar aumentando su gasto cardíaco en un esfuerzo por suministrar oxígeno a los tejidos, lo que da como resultado una afección llamada insuficiencia cardíaca de alto gasto .
  5. Si no se trata, el resultado puede ser la muerte fetal.

La destrucción de los glóbulos rojos produce niveles elevados de bilirrubina ( hiperbilirrubinemia ) como consecuencia. Esto generalmente no representa un problema durante el embarazo, ya que la circulación materna puede compensarlo. Sin embargo, una vez que nace el bebé, el sistema inmaduro no puede procesar esta cantidad de bilirrubina por sí solo, y puede desarrollarse ictericia o kernicterus (depósito de bilirrubina en el cerebro), lo que puede provocar daño cerebral o la muerte. Los eventos sensibilizantes durante el embarazo incluyen cesárea , aborto espontáneo , aborto terapéutico , amniocentesis , embarazo ectópico , traumatismo abdominal y versión cefálica externa . Sin embargo, en muchos casos no hubo ningún evento sensibilizante aparente. Aproximadamente el 50 % de los bebés Rh-D positivos con anti-D circulante no se ven afectados o solo se ven levemente afectados, sin necesidad de tratamiento y solo con monitorización. Un 20 % adicional se ven gravemente afectados y requieren transfusiones mientras aún están en el útero. Este patrón es similar a otros tipos de HDFN debido a otros anticuerpos que se encuentran comúnmente (anti-c, anti-K y Fy(a)).

Diagnóstico

Sangre materna

En Estados Unidos, es práctica habitual realizar pruebas a todas las mujeres embarazadas para detectar la presencia o ausencia de la proteína RhD en sus glóbulos rojos. Sin embargo, cuando no se dispone de atención médica o no se proporciona atención prenatal por cualquier otro motivo, se puede perder la oportunidad de prevenir la enfermedad. Además, se utiliza cada vez más la técnica molecular para evitar que se pasen por alto mujeres que parecen ser Rh-D positivas pero que en realidad carecen de porciones de la proteína o tienen genes híbridos que generan una expresión alterada de la proteína y que aún corren riesgo de desarrollar enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) debido a los anticuerpos anti-D. [ 8 ] [ 9 ]

  • En la primera consulta prenatal, se determina el grupo sanguíneo ABO de la madre y la presencia o ausencia del factor RhD mediante un método lo suficientemente sensible como para detectar versiones más débiles de este antígeno (conocidas como RhD débil), y se realiza una prueba de detección de anticuerpos.
    • Si da negativo en la expresión de la proteína RhD y aún no ha desarrollado anticuerpos anti-D, es candidata a la profilaxis con RhoGam para prevenir la aloimunización.
    • Si da positivo en la prueba de anticuerpos anti-D, se realizará un seguimiento del embarazo con determinaciones mensuales de los niveles de anticuerpos para determinar si es necesaria alguna intervención adicional.
  • Una prueba de detección para identificar la presencia o ausencia de células fetales puede ayudar a determinar si es necesario realizar una prueba cuantitativa (Kleihauer-Betke o citometría de flujo). Esto se realiza cuando se sospecha una exposición debido a un posible evento sensibilizante (como un accidente automovilístico o un aborto espontáneo).
  • Si la prueba de detección es positiva o es necesario determinar la dosis adecuada de RhoGam, se realiza una prueba cuantitativa para determinar con mayor precisión la cantidad de sangre fetal a la que ha estado expuesta la madre.
  • También están surgiendo pruebas que utilizan ADN libre en sangre. Se extrae sangre de la madre y, mediante PCR , se puede detectar ADN fetal. [ 9 ] Esta prueba de sangre no es invasiva para el feto y puede ayudar a determinar el riesgo de enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN). La prueba ha demostrado ser muy precisa y se realiza de forma rutinaria en el Reino Unido en el Laboratorio Internacional de Referencia de Grupos Sanguíneos en Bristol. [ 10 ]

Sangre paterna

Generalmente se extrae sangre del padre biológico para ayudar a determinar el estado antigénico fetal. [ 11 ] Si es homocigoto para el antígeno, hay un 100 % de probabilidad de que toda la descendencia del apareamiento sea positiva para el antígeno y esté en riesgo de HDFN. Si es heterocigoto, hay un 50 % de probabilidad de que la descendencia sea positiva para el antígeno. [ 12 ]

Prevención

La protección que se ofrece hoy contra la incompatibilidad Rh implica medidas preventivas que utilizan principalmente inmunoglobulina anti-Rh, también conocida como RhoGAM. [ 13 ] El objetivo de estos tratamientos es evitar que el sistema inmunitario de la madre se sensibilice al antígeno Rh, lo que reduce el riesgo de enfermedad hemolítica en futuros embarazos. La administración de RhoGAM (inmunoglobulina anti-Rh) es un producto que contiene anticuerpos contra el antígeno Rh(D); se utiliza para evitar que la madre desarrolle una respuesta inmunitaria a los glóbulos rojos fetales. La RhIg recubre los glóbulos rojos fetales Rh positivos que entran en el torrente sanguíneo de la madre, ocultándolos eficazmente del sistema inmunitario materno. La RhoGAM se administra normalmente alrededor de las 28 semanas de embarazo y de nuevo dentro de las 72 horas posteriores al parto. También se administra durante otros eventos que ocurren durante el embarazo, como abortos espontáneos, embarazos ectópicos, amniocentesis y traumatismos abdominales. [ 14 ]

En Arar, Arabia Saudita, los resultados de un estudio mostraron que las mujeres tenían un bajo nivel de conocimiento sobre la incompatibilidad sanguínea materno-fetal (aproximadamente el 38% de las madres estudiadas durante la investigación tenían conocimiento sobre la incompatibilidad Rh). En cuanto a su conocimiento sobre el anti-D, los investigadores encontraron que el 68,5% de las madres lo conocían, mientras que solo el 51% conocían la administración de anti-D profiláctico después del parto. [ 15 ]

Gestión

A medida que avanza el tratamiento médico en este campo, es importante que estas pacientes sean atendidas por obstetras/especialistas en medicina materno-fetal de alto riesgo y por neonatólogos cualificados en el posparto para garantizar la atención más actualizada y adecuada.

Prenatal

  • Los análisis prenatales de rutina que se realizan al inicio de cada embarazo incluyen la determinación del grupo sanguíneo y una prueba de anticuerpos. Las madres con factor Rh negativo (grupos sanguíneos A−, B−, AB− u O−) y anticuerpos anti-D (detectados en la prueba de anticuerpos) necesitan determinar el antígeno Rh del feto. Si el feto también es Rh negativo (grupos sanguíneos A−, B−, AB− u O−), el embarazo puede manejarse como cualquier otro. Los anticuerpos anti-D solo son peligrosos para los fetos Rh positivos (grupos sanguíneos A+, B+, AB+ u O+).
    • El factor Rh fetal se puede detectar mediante pruebas prenatales no invasivas (NIPT). Esta prueba detecta el antígeno Rh del feto (positivo o negativo) en la décima semana de gestación a partir de una muestra de sangre materna. La prueba Unity utiliza tecnología NGS para buscar alelos Rh (genes) en el ADN fetal libre en el torrente sanguíneo materno. En embarazos sanos, al menos el 5 % (fracción fetal) del ADN libre en el torrente sanguíneo materno proviene del feto (las células de la placenta liberan ADN al torrente sanguíneo materno). Esta pequeña fracción de ADN libre del feto es suficiente para determinar su antígeno Rh.
  • Una vez que se detecta que una mujer ha producido anticuerpos anti-D (o cualquier anticuerpo clínicamente significativo contra los glóbulos rojos fetales), se le realiza un seguimiento como embarazo de alto riesgo con extracciones de sangre periódicas para determinar los pasos a seguir.
  • Una vez que el título de anti-D alcanza un determinado umbral (normalmente de 8 a 16), se realizan ecografías Doppler seriadas para detectar signos de anemia fetal.
    • La detección de un aumento en la velocidad del flujo sanguíneo en el feto es un marcador indirecto de anemia fetal que puede requerir una intervención más invasiva.
  • Si se detecta una velocidad de flujo elevada, es necesario determinar la gravedad de la anemia para establecer si es necesaria una transfusión intrauterina .
    • Normalmente, esto se realiza mediante un procedimiento llamado toma de muestras de sangre del cordón umbilical percutánea (PUBS o cordocentesis). [ 16 ]
  • Transfusión sanguínea intrauterina
    • Transfusión intraperitoneal: transfusión de sangre en el abdomen fetal.
    • Transfusión intravascular: transfusión de sangre en la vena umbilical fetal . Este es el método de elección desde finales de la década de 1980 y resulta más eficaz que la transfusión intraperitoneal. Se puede tomar una muestra de sangre fetal de la vena umbilical antes de la transfusión.
    • Con frecuencia, todo esto se realiza en el mismo procedimiento PUBS para evitar la necesidad de múltiples procedimientos invasivos con cada transfusión.

Postnatal

Historia

En 1939, Philip Levine y Rufus E. Stetson publicaron sus hallazgos sobre una madre de 25 años que tuvo un bebé mortinato que murió de enfermedad hemolítica del recién nacido . [ 19 ] Ambos padres eran del grupo sanguíneo O, por lo que se usó la sangre del esposo para darle a su esposa una transfusión de sangre debido a la pérdida de sangre durante el parto. Sin embargo, ella tuvo una reacción transfusional grave . Dado que ambos padres eran del grupo sanguíneo O, que se creía compatible para la transfusión, concluyeron que debía haber un antígeno de grupo sanguíneo previamente no descubierto que estaba presente en los glóbulos rojos (GR) del esposo pero no en los de su esposa. Esto sugirió por primera vez que una madre podría producir anticuerpos de grupo sanguíneo debido a la sensibilización inmunológica a los GR de su feto , ya que su única exposición previa sería el embarazo anterior. En aquel momento no se le dio nombre a este antígeno del grupo sanguíneo, por lo que el descubrimiento del grupo sanguíneo Rh se atribuye a Karl Landsteiner y Alexander S. Wiener [ 20 ] con la primera publicación de sus tablas para la tipificación sanguínea y las pruebas de compatibilidad en 1940, que fue la culminación de años de trabajo. Sin embargo, hubo múltiples participantes en esta carrera científica y publicaciones casi simultáneas sobre este tema. Levine publicó su teoría de que la enfermedad conocida como eritroblastosis fetal se debía a la aloimunización Rh en 1941, mientras que Landsteiner y Wiener publicaron su método para tipificar pacientes para un anticuerpo que causa reacciones transfusionales, conocido como "Rh". [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

El primer tratamiento para la enfermedad Rh fue una transfusión de intercambio inventada por Wiener [ 24 ] y posteriormente perfeccionada por Harry Wallerstein. [ 25 ] Aproximadamente 50.000 bebés recibieron este tratamiento. Sin embargo, este solo podía tratar la enfermedad una vez que se había establecido y no hacía nada para prevenirla. En 1960, Ronald Finn , en Liverpool , Inglaterra, propuso que la enfermedad podría prevenirse inyectando a la madre en riesgo un anticuerpo contra los glóbulos rojos fetales (anti-RhD). [ 26 ] Casi simultáneamente, William Pollack, [ 27 ] (un inmunólogo y químico de proteínas en Ortho Pharmaceutical Corporation ) y John Gorman (director del banco de sangre en Columbia-Presbyterian) con Vincent Freda (un obstetra en el Centro Médico Columbia-Presbyterian ) llegaron a la misma conclusión en la ciudad de Nueva York. Los tres se propusieron demostrarlo inyectando a un grupo de presos varones en el Centro Penitenciario de Sing Sing con anticuerpos proporcionados por Ortho, obtenidos mediante una técnica de fraccionamiento desarrollada por Pollack. [ 28 ]

Pollack había realizado previamente estudios en animales utilizando un modelo de conejo para el factor Rh. [ 29 ] Este modelo, denominado sistema HgA-F de conejo, era un modelo animal del factor Rh humano y permitió al equipo de Pollack adquirir experiencia en la prevención de la enfermedad hemolítica en conejos mediante la administración de anticuerpos HgA específicos, como se hizo posteriormente con madres Rh negativas. Una de las necesidades era un experimento de dosificación que pudiera utilizarse para determinar el nivel de células Rh positivas circulantes en una mujer embarazada Rh negativa derivada de su feto Rh positivo. Esto se realizó primero en el sistema de conejo, pero las pruebas posteriores en humanos en la Universidad de Manitoba, dirigidas por Pollack, confirmaron que la inmunoglobulina anti-Rh o (D) podía prevenir la aloimunización durante el embarazo.

Marianne Cummins fue la primera mujer en riesgo en recibir una inyección profiláctica de inmunoglobulina anti-Rh o (D) (RhIG) después de su aprobación regulatoria. [ 30 ] Se establecieron ensayos clínicos en 42 centros en EE. UU., Gran Bretaña, Alemania, Suecia, Italia y Australia. La RHIG fue finalmente aprobada en el Reino Unido y los Estados Unidos en 1968. [ 31 ] La FDA aprobó el medicamento bajo la marca RhoGAM, con una dosis fija de 300 μg, para ser administrada dentro de los tres días (72 horas) posparto. Posteriormente, se aprobó un período periparto más amplio para la dosificación que incluía la profilaxis durante el embarazo. En un año, el anticuerpo se había inyectado con gran éxito en más de 500 000 mujeres. La revista Time lo seleccionó como uno de los diez mayores logros médicos de la década de 1960. Para 1973, se estimó que solo en EE. UU., se habían salvado las vidas de más de 50 000 bebés. El uso de inmunoglobulina anti-Rh para prevenir la enfermedad en bebés de madres Rh negativas se ha convertido en una práctica habitual, y la enfermedad, que solía cobrarse la vida de 10 000 bebés cada año solo en Estados Unidos, ha sido prácticamente erradicada en el mundo desarrollado. En 1980, Cyril Clarke , Ronald Finn , John G. Gorman , Vincent Freda y William Pollack recibieron cada uno el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Clínica por su trabajo sobre los grupos sanguíneos Rh y la prevención de la enfermedad Rh.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Macklin, Madge (diciembre de 1944). "El diagnóstico de incompatibilidad Rh, especialmente por apariencia microscópica. Su relación con el síndrome anteriormente diagnosticado como eritroblastosis" . The Journal of Pediatrics . 25 (6): 533– 554. doi : 10.1016/S0022-3476(44)80174-3 .
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Lecturas adicionales

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  • Guías del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) para la profilaxis anti-D
  • Resumen de reacciones transfusionales en EE. UU.