Ripasudil

Ripasudil (nombre comercial Glanatec ), un derivado de fasudil , es un fármaco inhibidor de la rho quinasa (anteriormente conocido como K-115 ) ^{[ 1 ]} utilizado para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular .

El mecanismo de acción del ripasudil afecta la presión intraocular (PIO) "actuando directamente sobre la malla trabecular , aumentando así el drenaje convencional a través del canal de Schlemm ". ^{[ 2 ]} En términos más sencillos, es un fármaco que reduce la PIO estimulando el movimiento del humor acuoso desde el cuerpo ciliar hacia el exterior del ojo. ^{[ 3 ]} Es un inhibidor selectivo de la proteína quinasa 1 asociada a rho con dominio de hélice enrollada (ROCK1), donde ROCK1 es "un importante efector descendente de los trifosfatos de guanosina (GTP) de rho", ^{[ 2 ]} proteínas que son importantes en el control contráctil del tejido muscular liso. La configuración S en la posición 2 del anillo de 1,4-diazepano del ripasudil es lo que le confiere al fármaco su efecto característico. ^{[ 4 ]}

El ripasudil se desarrolló originalmente a partir del fasudil, ya que ambos compuestos comparten la misma estructura central de 5-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina. El fasudil ya era conocido como un potente inhibidor de la Rho-quinasa, pero tras explorar sus derivados químicos, los investigadores observaron que la incorporación de un átomo de flúor en la posición C4 de la fracción isoquinolina y la unión quiral de un grupo metilo a la posición C2' de la fracción 1,4- diazepano mejoraban drásticamente su acción farmacológica. En resumen, "el ripasudil mostró una actividad inhibidora de la Rho-quinasa mucho más potente y selectiva que el fasudil". ^{[ 5 ]}

Según un informe presentado a la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos sobre Glanatec, el hidrocloruro de ripasudil hidratado no mostró afinidad de unión por los receptores adrenérgicos , de angiotensina II , de endotelina , de glutamato , de histamina , muscarínicos o prostanoides . Esta falta de afinidad también se aplica a los canales ^de Ca²⁺ y K⁺ ^, la anhidrasa carbónica y la HMG-CoA reductasa . ^{[ 6 ]}

La información sobre toxicidad se recopila en las siguientes tablas.

El ripasudil no tuvo efecto sobre la función respiratoria ni neurológica. Aunque no se realizaron estudios de carcinogenicidad sobre el fármaco, los desarrolladores creían que no era carcinogénico debido a su rápida eliminación y, por lo tanto, a la falta de acumulación en los tejidos, así como a la ausencia de respuesta inflamatoria en el ojo tras su administración. ^{[ 6 ]}

El ripasudil tiene una vida media de entre 0,49 y 0,73 horas en humanos y se excreta principalmente en la orina.

El ripasudil (en forma de hidrocloruro de ripasudil hidratado) fue aprobado por la PMDA de Japón el 26 de septiembre de 2014. Glanatec, nombre comercial de la formulación aprobada, se presenta como una solución oftálmica de ripasudil al 0,4 %, equivalente a 4 g de ripasudil por cada 1000 ml de solución. La solución es desarrollada, comercializada y distribuida por Kowa Pharmaceuticals, pero el compuesto fue descubierto por el Instituto D. Western Therapeutics, ^{[ 2 ]} una empresa especializada en compuestos inhibidores de la proteína quinasa. ^{[ 8 ]}

En septiembre de 2002, Kowa Company firmó un acuerdo de licencia con D. Western Therapeutics Institute, Inc. con respecto a los derechos mundiales de ripasudil. ^{[ 2 ]} Según este acuerdo, D. Western Therapeutics Institute tiene derecho a recibir pagos por hitos de Kowa.

Kowa Company obtuvo una patente estadounidense (n.° 8,193,193, titulada «Agente para la prevención o el tratamiento del glaucoma») el 5 de junio de 2012 para el uso de ripasudil en pacientes con glaucoma. ^{[ 9 ]} A partir del 25 de junio de 2013, Glanatec es una marca registrada federal estadounidense atribuida a Kowa. ^{[ 10 ]}

Se ha demostrado que el ripasudil tiene usos médicos adicionales además de reducir la PIO y aliviar los síntomas del glaucoma y la hipertensión ocular. Por ejemplo, en marzo de 2016 se demostró que el fármaco promueve la proliferación de células endoteliales corneales (CEC) en células humanas cultivadas, así como la cicatrización de heridas y la regeneración del endotelio en un modelo de herida en conejos. ^{[ 11 ]} Los investigadores creían que estas características podrían prevenir o mejorar la disminución de la densidad de CEC asociada con la cirugía de cataratas o el traumatismo corneal. Esto prevendría una serie de síntomas, como opacidad general, edema de la córnea o queratopatía , y mejoraría en general la recuperación de un paciente posoperatorio.

A partir de 2016, también se ha demostrado que Ripasudil previene la cicatrización excesiva después de la cirugía de filtración de glaucoma al atenuar la activación de los fibroblastos conjuntivales . ^{[ 12 ]} El fármaco también fue sometido a revisión clínica por su capacidad para aliviar los síntomas de la retinopatía diabética a principios de 2014. ^{[ 2 ]}

El evento adverso más común reportado en los ensayos de fase III para ripasudil fue hiperemia conjuntival leve . Además, hasta el 3,8% de los participantes del ensayo reportaron irritación ocular después de usar el medicamento y hasta el 5,7% reportaron hemorragia conjuntival. Hubo varios casos de “sensación anormal en el ojo” reportados. ^{[ 13 ]} A nivel celular, Okumura et al. encontraron que ripasudil produjo formaciones “ similares a guttas ” en las células endoteliales oculares después de la administración, lo que se atribuyó a “formación de protrusiones a lo largo de los bordes intracelulares causada por la reducción en la contractilidad de actomiosina de las CEC”. ^{[ 14 ]} Sin embargo, estos cambios morfológicos en el ojo se consideraron transitorios y, por lo tanto, de rápida reversión, a diferencia de los síntomas de la distrofia endotelial corneal de Fuchs , un trastorno con el que estos síntomas de corta duración podrían confundirse.