S -adenosilmetionina

Las reacciones que producen, consumen y regeneran SAM se denominan ciclo de SAM. En el primer paso de este ciclo, las metilasas dependientes de SAM (EC 2.1.1) que utilizan SAM como sustrato producen S -adenosilhomocisteína como producto. ^{[ 5 ]} La S -adenosilhomocisteína es un potente regulador negativo de casi todas las metilasas dependientes de SAM a pesar de su diversidad biológica. La S -adenosilhomocisteína se hidroliza a homocisteína y adenosina por la S -adenosilhomocisteína hidrolasa y la homocisteína se recicla de nuevo a metionina mediante la transferencia de un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato , por una de las dos clases de metionina sintasas (es decir, dependientes de cobalamina o independientes de cobalamina). ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Esta metionina puede luego convertirse de nuevo en SAM, completando el ciclo. ^{[ 9 ]} En el paso limitante de la velocidad del ciclo SAM, la MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) reduce irreversiblemente el 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. ^{[ 10 ]}

Un gran número de enzimas escinden SAM reductivamente para producir radicales: 5′-desoxiadenosil 5′-radical , radical metilo y otros. Estas enzimas se denominan radicales SAM . Todas presentan un clúster de hierro-azufre en sus sitios activos. ^{[ 11 ]} La mayoría de las enzimas con esta capacidad comparten una región de homología de secuencia que incluye el motivo CxxxCxxC o una variante cercana. Esta secuencia proporciona tres ligandos tiolato de cisteinilo que se unen a tres de los cuatro metales en el clúster 4Fe-4S. El cuarto Fe se une al SAM.

Los intermediarios radicales generados por estas enzimas realizan una amplia variedad de reacciones químicas inusuales. Ejemplos de enzimas SAM radicales incluyen la liasa de fotoproductos de esporas , activas de la piruvato formiato liasa y sulfatasas anaeróbicas, la lisina 2,3-aminomutasa y diversas enzimas de biosíntesis de cofactores, modificación de péptidos, formación de clústeres de metaloproteínas , modificación de ARNt , metabolismo de lípidos, etc. Algunas enzimas SAM radicales utilizan una segunda SAM como donante de metilo. Las enzimas SAM radicales son mucho más abundantes en bacterias anaeróbicas que en organismos aerobios. Se pueden encontrar en todos los dominios de la vida y están en gran parte inexploradas. Un estudio bioinformático reciente concluyó que esta familia de enzimas incluye al menos 114.000 secuencias, incluidas 65 reacciones únicas. ^{[ 12 ]}

Las deficiencias en las enzimas SAM radicales se han asociado con una variedad de enfermedades, incluyendo cardiopatía congénita , esclerosis lateral amiotrófica y mayor susceptibilidad viral. ^{[ 12 ]}

Otro papel importante de la SAM es en la biosíntesis de poliaminas . En este proceso, la SAM es descarboxilada por la adenosilmetionina descarboxilasa para formar S -adenosilmetioninamina . ^{[ 13 ]} La S -adenosilmetioninamina luego dona su grupo n- propilamina en la biosíntesis de poliaminas como la espermidina y la espermina a partir de putrescina . ^{[ 14 ]}

La SAM es esencial para el crecimiento y la reparación celular. También participa en la biosíntesis de varias hormonas y neurotransmisores que afectan el estado de ánimo, como la epinefrina . Las metiltransferasas también son responsables de la adición de grupos metilo a los hidroxilos 2′ del primer y segundo nucleótido adyacentes a la caperuza 5′ en el ARN mensajero . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Hasta 2012, la evidencia era inconclusa en cuanto a si SAM puede mitigar el dolor de la osteoartritis ; los ensayos clínicos que se habían realizado eran demasiado pequeños para generalizar. ^{[ 17 ]}

El ciclo de SAM ha estado estrechamente vinculado al hígado desde 1947, ya que las personas con cirrosis hepática alcohólica acumulaban grandes cantidades de metionina en la sangre. ^{[ 18 ]} Si bien múltiples evidencias de pruebas de laboratorio en células y modelos animales sugieren que SAM podría ser útil para tratar diversas enfermedades hepáticas , hasta 2012 SAM no se había estudiado en ningún ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo a gran escala que permitiera evaluar su eficacia y seguridad. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que, para el trastorno depresivo mayor , "dada la ausencia de evidencia de alta calidad y la incapacidad de extraer conclusiones firmes basadas en dicha evidencia, el uso de SAMe para el tratamiento de la depresión en adultos debería investigarse más a fondo". ^{[ 21 ]}

Una revisión sistemática de 2020 encontró que tuvo un desempeño significativamente mejor que el placebo y tuvo resultados similares a otros antidepresivos de uso común ( imipramina y escitalopram ). ^{[ 22 ]}

Recientemente se ha demostrado que SAM desempeña un papel en la regulación epigenética . La metilación del ADN es un regulador clave en la modificación epigenética durante el desarrollo y la diferenciación de las células de mamíferos. En modelos de ratón, los niveles excesivos de SAM se han relacionado con patrones de metilación erróneos asociados con la neuropatía diabética. SAM actúa como donante de metilo en la metilación de la citosina, que es un proceso clave de regulación epigenética. ^{[ 23 ]} Debido a este impacto en la regulación epigenética, SAM se ha probado como tratamiento anticancerígeno. En muchos cánceres, la proliferación depende de tener bajos niveles de metilación del ADN. Se ha demostrado que la adición in vitro en dichos cánceres remetila las secuencias promotoras de oncogenes y disminuye la producción de protooncogenes. ^{[ 24 ]} En cánceres como el colorrectal, la hipermetilación global aberrante puede inhibir las regiones promotoras de genes supresores de tumores. Contrariamente a la información anterior, los cánceres colorrectales (CCR) se caracterizan por hipometilación global y metilación del ADN específica del promotor. ^{[ 25 ]}

Tomar SAM al mismo tiempo que ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico , una afección potencialmente peligrosa causada por un exceso de serotonina. Estos medicamentos incluyen, entre otros, dextrometorfano (Robitussin), meperidina (Demerol), pentazocina (Talwin) y tramadol (Ultram). ^{[ 31 ]}

La SAM también puede interactuar con muchos medicamentos antidepresivos, incluyendo el triptófano y la planta medicinal Hypericum perforatum (hierba de San Juan), aumentando la posibilidad de síndrome serotoninérgico u otros efectos secundarios, y puede reducir la eficacia de la levodopa para la enfermedad de Parkinson. ^{[ 4 ]} La SAM puede aumentar el riesgo de episodios maníacos en personas con trastorno bipolar . ^{[ 4 ]}

Un estudio de 2022 concluyó que la SAMe podría ser tóxica. Jean-Michel Fustin, de la Universidad de Manchester, afirmó que los investigadores descubrieron que el exceso de SAMe se descompone en adenina y metiltioadenosina en el organismo, produciendo ambas el efecto paradójico de inhibir la metilación. Esto se observó en ratones de laboratorio , causando daños a la salud, y en pruebas in vitro con células humanas. ^{[ 32 ] [ 27 ]}