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SB-221284

SB-221284 es un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2C y 5 -HT2B que se utiliza en la investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Sus afinidades (K i ) so...

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SB-221284 es un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2C y 5 -HT2B que se utiliza en la investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Sus afinidades (K i ) son de 2,2 a 2,5  nM para el receptor de serotonina 5-HT 2C , de 2,5 a 12,6  nM para el receptor de serotonina 5-HT 2B y de 398 a 550  nM para el receptor de serotonina 5-HT 2A (donde también es un antagonista). [ 2 ] [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ] El fármaco tiene una selectividad de 160 a 250 veces mayor para el receptor de serotonina 5-HT 2C que para el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 4 ] [ 3 ] Se dice que fue el primer ligando del receptor de serotonina 5-HT 2C en mostrar una selectividad 100 veces mayor que para el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 6 ]

SB-221284 ha mostrado efectos ansiolíticos en animales. [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] Por el contrario, se ha dicho que es inactivo en términos de efectos antidepresivos , antiobsesivos , antipánico y sedantes . [ 1 ] [ 8 ] Tampoco mostró efectos proconvulsivos o hiperfágicos en animales, fenotipos que se observan notablemente con la eliminación del receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 3 ]

Se ha descubierto que el agonista preferencial del receptor de serotonina 5-HT 2C , meta -clorofenilpiperazina (mCPP), y el inhibidor de la recaptación de serotonina , fluoxetina, reducen agudamente la interacción social en roedores. [ 4 ] Se descubrió que SB-221284 revierte las disminuciones agudas en la interacción social producidas por mCPP y fluoxetina. [ 4 ] También se ha descubierto que el fármaco bloquea la hipolocomoción inducida por mCPP . [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 9 ] Se ha descubierto que tanto SB-221284 como el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C , SB-242084 , mejoran la liberación de dopamina del núcleo accumbens y la hiperlocomoción inducida por antagonistas del receptor NMDA como la fenciclidina (PCP) y la dizocilpina (MK-801). [ 9 ] Por el contrario, ambos fármacos no tuvieron efecto alguno sobre la actividad locomotora ni sobre la liberación de dopamina en el núcleo accumbens por sí solos. [ 9 ] Sin embargo, otro estudio informó que el SB-221284 por sí solo sí mejoró la locomoción . [ 4 ]

SB-221284 se describió por primera vez en la literatura científica en 1996. [ 10 ] [ 3 ] GlaxoSmithKline lo investigó como un posible ansiolítico no sedante y alcanzó la etapa de investigación preclínica de desarrollo. [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 3 ] Sin embargo, se descubrió que era un potente inhibidor de varias enzimas del citocromo P450 humano (en particular CYP1A2 ), lo que impidió un mayor desarrollo del fármaco. [ 1 ] [ 12 ] [ 3 ] Otras fuentes han afirmado que SB-221284 no se desarrolló más debido a su " toxicidad " [ 10 ] y que en su lugar se buscaron otros fármacos, ya que SB-221284 era un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C "bastante débil". [ 6 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Lacivita E, Leopoldo M (2006). "Agentes selectivos para el receptor de serotonina2C (5-HT2C)". Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (18): 1927– 1970. doi : 10.2174/156802606778522168 . PMID 17017967 . En particular, los compuestos 41 y 42 demostraron una selectividad 160 y 600 veces mayor sobre el receptor 5-HT2A, respectivamente. [...] Los compuestos 41-44 fueron evaluados para la unión en el receptor 5-HT2B y mostraron una selectividad modesta. Se encontró que el compuesto 41 tenía una afinidad insignificante en un total de 57 sitios de unión diferentes. El compuesto 41 también se caracterizó como un antagonista competitivo (pKB = 9,8) en el modelo de hidrólisis de PI estimulada por 5-HT de activación del receptor h-5-HT2C en células HEK-293. Los compuestos 25, 39-43, 47-49 bloquearon potentemente la hipoactividad en ratas producida por una dosis estándar de mCPP después de la administración oral (valores de ID50 alrededor de 1 mg/kg po). [...] Los compuestos 39, 41, 47 y 48 se evaluaron además en dos modelos diferentes de ansiedad en la rata (es decir, la prueba de conflicto de Geller-Seifter y la prueba de interacción social) y se encontró que tenían una actividad ansiolítica significativa sin evidencia de efectos sedantes en dosis (0,2-5 mg/kg po) similares a las que antagonizaron la hipolocomoción inducida por mCPP. [...] El proyecto, cuyo objetivo era el descubrimiento de un antagonista selectivo del receptor 5-HT2C en GSK, evolucionó aún más [20] a partir del compuesto 41 (SB-221284) y su análogo metoxi 47 (Tabla 2). Se descubrió que el compuesto 41 era un potente inhibidor de varias enzimas del citocromo P450 humano (en particular, la isoforma CYP1A2) y, por lo tanto, se descartó su posterior desarrollo. 
  2. 1 2 Knight AR, Misra A, Quirk K, Benwell K, Revell D, Kennett G, et al. (agosto de 2004). "Caracterización farmacológica del sitio de unión del radioligando agonista de los receptores 5-HT(2A), 5-HT(2B) y 5-HT(2C)". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 370 (2): 114– 123. doi : 10.1007/s00210-004-0951-4 . PMID 15322733 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Bromidge SM, Dabbs S, Davies DT, Duckworth DM, Forbes IT, Ham P, et al. (mayo de 1998). "Antagonistas novedosos y selectivos del receptor 5-HT2C/2B como potenciales agentes ansiolíticos: síntesis, relaciones cuantitativas estructura-actividad y modelado molecular de 1-(3-piridilcarbamoil)indolinas sustituidas". Journal of Medicinal Chemistry . 41 (10): 1598– 1612. doi : 10.1021/jm970741j . PMID 9572885 .  
  4. 1 2 3 4 5 Bristow LJ, O'Connor D, Watts R, Duxon MS, Hutson PH (abril de 2000). "Evidencia de desensibilización acelerada de los receptores 5-HT(2C) tras el tratamiento combinado con fluoxetina y el antagonista del receptor 5-HT(1A), WAY 100,635, en la rata". Neuropharmacology . 39 (7): 1222– 1236. doi : 10.1016/s0028-3908(99)00191-4 . PMID 10760364 . SB 221284, un antagonista que se ha dado a conocer recientemente y que tiene una afinidad y selectividad mejoradas para los receptores 5-HT2C en comparación con SB 200646A (Ki = 2,5, 12,6 y 398 nM en los receptores 5-HT2C, 5-HT2B y 5-HT2A, respectivamente; Bromidge et al., 1998). 
  5. 1 2 3 4 Yang Y, An S, Liu Y, Guo XX, Gao L, Wei JF, et al. (2 de enero de 2016). "Nuevos agonistas y antagonistas del receptor de serotonina 2 (5-HT2R): una revisión de patentes (2004-2014)". Expert Opinion on Therapeutic Patents . 26 (1): 89– 106. doi : 10.1517/13543776.2016.1113257 . PMID 26609882 . SmithKline Beecham Pharmaceuticals ha desarrollado una serie de agentes ansiolíticos útiles dirigidos al receptor 5-HT2C, desde principios de la década de 1990. Revelaron una serie de compuestos de éter bispiridílico con actividad antagonista selectiva del receptor 5-HT2A/2B/2C (por ejemplo, SB-242084 y SB-221284, compuestos 16 y 17, respectivamente, FIGURA 2), que exhibieron una actividad ansiolítica significativa y bloquearon la hipolocomoción en ratas, mediada centralmente por m-clorofenilpiperazina (mCPP, compuesto 8, FIGURA 1), que es un alucinógeno también conocido como éxtasis con actividad agonista selectiva 5-HT2A/2C/2B, e induce síntomas conductuales de ansiedad tanto en modelos animales como en humanos.[29–31]  
  6. 1 2 Blaney FE, Capelli AM, Tedesco G (20 de enero de 2006). "Modelos 7TM en el diseño de fármacos basado en la estructura". En Rognan D (ed.). Métodos y principios en química medicinal . Wiley. págs. 205–239 . doi : 10.1002/3527608249.ch11 . ISBN  978-3-527-31284-9Esto condujo a la síntesis de SB-221284 (4), que fue el primer ligando en mostrar una selectividad superior a 100 veces para 5-HT2C [21]. El compuesto aún era bastante débil como antagonista, por lo que fue necesario un mayor desarrollo.
  7. 1 2 Bromidge SM, Dabbs S, Davies DT, Davies S, Duckworth DM, Forbes IT, et al. (marzo de 2000). "Las biarilcarbamoilindolinas son agonistas inversos novedosos y selectivos del receptor 5-HT(2C): identificación de 5-metil-1-[[2-[(2-metil-3-piridil)oxi]-5-piridil]carbamoil]-6-trifluorometilindolina (SB-243213) como un potencial agente antidepresivo/ansiolítico". Journal of Medicinal Chemistry . 43 (6): 1123–1134 . doi : 10.1021/jm990388c . PMID 10737744 . Posteriormente, desarrollamos varios antagonistas selectivos del receptor 5-HT2C/B, como el 1 (SB206553) y el 2 (SB-221284), que bloquean la hipolocomoción inducida por mCPP mediada centralmente en ratas. Estos compuestos también mostraron una actividad ansiolítica significativa en varios modelos animales diferentes, lo que respalda firmemente nuestra hipótesis original.4-6  
  8. 1 2 Jenck F, Bös M, Wichmann J, Stadler H, Martin JR, Moreau JL (octubre de 1998). "El papel de los receptores 5-HT2C en los trastornos afectivos". Expert Opinion on Investigational Drugs . 7 (10): 1587– 1599. doi : 10.1517/13543784.7.10.1587 . PMID 15991903. Por el contrario, los antagonistas del receptor 5-HT2C, como SB-200646A o SB-221284 , muestran signos de actividad ansiolítica en pruebas de ansiedad condicionada y fóbica en roedores, mientras que son inactivos en pruebas indicativas de actividad antidepresiva, anti-TOC y antipánico. 
  9. 1 2 3 Hutson PH, Barton CL, Jay M, Blurton P, Burkamp F, Clarkson R, et al. (septiembre de 2000). "La activación de la función dopaminérgica mesolímbica por fenciclidina se ve potenciada por antagonistas del receptor 5-HT(2C/2B): estudios neuroquímicos y conductuales". Neuropharmacology . 39 (12): 2318– 2328. doi : 10.1016/s0028-3908(00)00089-7 . PMID 10974315 .  
  10. 1 2 Steele P (1996). "Resumen de la reunión: 7.º Simposio sobre Química Medicinal en el este de Inglaterra". Expert Opinion on Investigational Drugs . 5 (6): 787– 790. doi : 10.1517/13543784.5.6.787 . ISSN 1354-3784 . El resultado fue la indolína optimizada SB-221284 (4), con una selectividad 5-HT2c 140 veces mayor, pKi = 8,6, ID50 = 1,5 mg/kg y una dosis mínima efectiva de 1 mg/kg en la prueba de Geller-Seifter. SB-221284 ya no está en desarrollo debido a problemas de toxicidad relacionados con el compuesto, pero se ha encontrado un análogo adecuado, no identificado, como reemplazo. 
  11. ↑ Griebel G (1997). "Fármacos serotoninérgicos en modelos animales de ansiedad: una actualización" (PDF) . Serotonin ID Res. Alert . 2 : 251–257 .
  12. 1 2 Pauli I, Timmers LF, Caceres RA, Soares MB, de Azevedo WF (diciembre de 2008). "In silico e in vitro: identificación de nuevos fármacos" . Current Drug Targets . 9 (12): 1054– 1061. doi : 10.2174/138945008786949397 . PMID 19128215. El compuesto SB 221284 fue seleccionado en base a su perfil biológico general para una evaluación posterior como un agente ansiolítico novedoso, no sedante y potencial. Desafortunadamente, se descubrió que estos compuestos eran potentes inhibidores de varias enzimas del citocromo P450 humano, lo que impidió su desarrollo posterior [63].