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Actividad locomotora

La actividad locomotora es una medida del comportamiento animal que se emplea en la investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] La hiperlocomoción , también conocida como hiperactivi...

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La actividad locomotora es una medida del comportamiento animal que se emplea en la investigación científica . [ 1 ] [ 2 ]

La hiperlocomoción , también conocida como hiperactividad locomotora , hiperactividad o aumento de la actividad locomotora , es un efecto de ciertos fármacos en animales en el que aumenta la actividad locomotora (locomoción). [ 3 ] Es inducida por ciertos fármacos como los psicoestimulantes y los antagonistas del receptor NMDA y es revertida por otros fármacos como los antipsicóticos y ciertos antidepresivos . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Se cree que la estimulación de la actividad locomotora está mediada por un aumento de la señalización en el núcleo accumbens , un área cerebral importante involucrada en la activación conductual y el comportamiento motivado . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

La hipolocomoción , también conocida como hipoactividad locomotora , hipoactividad y disminución de la actividad locomotora , es un efecto de ciertos fármacos en animales en el que se reduce la actividad locomotora. [ 11 ] Es un efecto característico de muchos agentes sedantes y anestésicos generales . Los antipsicóticos , que son antagonistas de los receptores de dopamina , y muchos agentes serotoninérgicos , como la meta -clorofenilpiperazina (mCPP), también pueden producir este efecto, a menudo como efecto secundario .

Aunque la actividad locomotora es principalmente una prueba de comportamiento animal, también se ha evaluado en humanos. [ 1 ] Las personas con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), en la fase maníaca del trastorno bipolar , en anfetamina aguda y con esquizofrenia muestran una mayor actividad locomotora, mientras que los niños con autismo muestran una menor actividad locomotora. [ 1 ] Por el contrario, se observa una actividad locomotora reducida en individuos bipolares que toman estabilizadores del estado de ánimo [ 1 ] y puede ser un síntoma característico del tipo inatento de TDAH [ 12 ] (TDAH-PI) y ritmo cognitivo lento .

Fármacos que afectan la actividad locomotora

Agentes dopaminérgicos

agentes liberadores de dopamina

La hiperlocomoción es inducida por agentes liberadores de dopamina (ARD) y psicoestimulantes como la anfetamina y la metanfetamina . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] Estos fármacos también inducen estereotipias . [ 3 ] [ 5 ]

inhibidores de la recaptación de dopamina

Los inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD) amineptina , bupropión y nomifensina aumentan la actividad locomotora espontánea en animales. [ 6 ] [ 15 ] El IRD cocaína aumenta la actividad locomotora de forma similar a los IRD anteriores y a las anfetaminas . [ 13 ] El IRD atípico modafinilo no produce hiperlocomoción en animales. [ 13 ]

agonistas de los receptores de dopamina

Los agonistas directos de los receptores de dopamina, como la apomorfina , muestran efectos bifásicos: disminuyen la actividad locomotora a dosis bajas y la aumentan a dosis altas. [ 7 ]

antagonistas de los receptores de dopamina

La hiperlocomoción inducida por fármacos puede revertirse con diversos medicamentos, como los antipsicóticos que actúan como antagonistas del receptor de dopamina D2 . [ 3 ] [ 5 ] La reversión de la hiperlocomoción inducida por fármacos se ha utilizado como prueba en animales para evaluar la actividad antipsicótica de los fármacos. [ 3 ] [ 5 ] La reversión de las estereotipias inducidas por anfetaminas y antagonistas del receptor NMDA también se emplea como prueba para evaluar la actividad antipsicótica de los fármacos. [ 3 ] [ 5 ]

Agentes adrenérgicos

Agentes liberadores de norepinefrina

Los agentes liberadores selectivos de norepinefrina (ARN) incluyen efedrina , pseudoefedrina , fenilpropanolamina , levometanfetamina y D -fenilalaninol . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Sin embargo, estos fármacos también liberan dopamina en mucha menor medida (por ejemplo, con una potencia aproximadamente 10 veces menor ). [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

La efedrina estimula consistentemente la actividad locomotora en roedores. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Sin embargo, la hiperlocomoción inducida por la efedrina puede estar mediada por la liberación de dopamina en lugar de por la liberación de norepinefrina. [ 21 ] [ 23 ] Por otro lado, la lesión del sistema noradrenérgico cerebral con la neurotoxina noradrenérgica DSP-4 reduce la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina . [ 24 ] [ 25 ] Además, el antagonista selectivo del receptor α 1 -adrenérgico prazosina antagoniza la hiperlocomoción inducida por anfetamina [ 24 ] [ 26 ] y la eliminación del receptor α 1B -adrenérgico reduce drásticamente la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina. [ 24 ] [ 27 ] A diferencia de la efedrina y la anfetamina , la pseudoefedrina [ 28 ] [ 29 ] y la fenilpropanolamina no estimulan la actividad locomotora en roedores. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, en otro estudio, la pseudoefedrina pudo aumentar la actividad locomotora. [ 22 ] Un posible factor de confusión con las β-hidroxianfetaminas como la fenilpropanolamina, la efedrina y la pseudoefedrina es que tienen menor lipofilicidad en comparación con sus contrapartes anfetamínicas, con la consiguiente capacidad reducida para cruzar la barrera hematoencefálica y producir efectos en el sistema nervioso central . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Por el contrario, se ha encontrado que las potencias de los agentes liberadores de monoaminas (ARM) para producir efectos subjetivos de tipo anfetamínico en humanos se correlacionan con su potencia para inducir la liberación de norepinefrina y no con sus potencias para inducir la liberación de dopamina. [ 37 ] [ 38 ] Además, la autoadministración de metanfetamina pareció ser relativamente resistente al bloqueo por antagonistas de los receptores de dopamina . [ 37 ] Los hallazgos sobre la modulación del área tegmental ventral por el locus coeruleus noradrenérgico son mixtos y sugieren roles tanto excitatorios como inhibitorios. [ 37 ] El receptor α 1 -adrenérgico parece ser facilitador, mientras que el receptor α 2 -adrenérgico parece ser inhibitorio, y los receptores β-adrenérgicos parecen no estar involucrados. [ 37 ] Se necesita más investigación para estudiar el papel de la norepinefrina en la modulación de la dopamina y los efectos estimulantes. [ 37 ]

A diferencia de los ratones normales, los psicoestimulantes como la anfetamina, la β-fenetilamina y el metilfenidato pierden su capacidad de elevar la dopamina cerebral, pero no la norepinefrina, en ratones con deficiencia del transportador de dopamina (DAT) , y se ha observado que disminuyen la actividad locomotora en estos ratones. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Sin embargo, paradójicamente, la cocaína conserva efectos reforzadores en ratones con deficiencia del DAT, y tanto la cocaína como la anfetamina aún pueden elevar la dopamina en el núcleo accumbens medial en estos ratones. [ 43 ] Se descubrió que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina, la reboxetina, aumenta los niveles de dopamina en el núcleo accumbens en ratones con deficiencia del DAT, pero no en ratones normales, lo que sugiere que los efectos de la elevación de la norepinefrina cambian en el cerebro de los ratones con deficiencia del DAT. [ 43 ]

Mientras que la dextrometanfetamina es un agente liberador de norepinefrina-dopamina (NDRA) bien equilibrado , la levometanfetamina es un NRA selectivo. [ 38 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 44 ] La levometanfetamina tiene una potencia similar como NRA en comparación con la dextrometanfetamina. [ 45 ] [ 13 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 16 ] Por el contrario, la levometanfetamina es aproximadamente de 15 a 20 veces menos potente en la inducción de la liberación de dopamina que la dextrometanfetamina. [ 16 ] [ 19 ] [ 44 ] [ 38 ] [ 46 ] De acuerdo con lo anterior, se encontró que la levometanfetamina induce selectivamente la liberación de norepinefrina cerebral con un efecto mínimo en la liberación de dopamina cerebral en un rango de dosis evaluado en roedores. [ 48 ] El fármaco no aumentó la actividad locomotora en las dosis evaluadas, en las que la liberación de dopamina cerebral no se vio afectada. [ 48 ] A diferencia de la levometanfetamina, la dextrometanfetamina en las mismas dosis aumentó los niveles cerebrales tanto de norepinefrina como de dopamina e indujo hiperlocomoción dependiente de la dosis. [ 48 ] De manera similar, la levometanfetamina muestra efectos simpaticomiméticos similares a los de la dextrometanfetamina, pero es sustancialmente menos potente como psicoestimulante en animales. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 48 ] Al igual que en los roedores, la levometanfetamina mostró efectos reforzadores y estimulantes reducidos en comparación con la dextrometanfetamina en monos rhesus . [ 52 ] [ 53 ]

Estudios en animales sobre los efectos reforzadores y similares a los de la cocaína de los agentes liberadores de dopamina (ARD) con capacidades variables para liberar norepinefrina y serotonina en roedores y monos han sugerido que, a diferencia de la liberación de serotonina, que inhibe los efectos reforzadores y estimulantes de estos agentes, la liberación de norepinefrina tiene una influencia mínima en su potencial de abuso y efectos asociados. [ 54 ] [ 19 ] [ 55 ]

inhibidores de la recaptación de norepinefrina

Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRN), como la atomoxetina , la reboxetina y la desipramina , no aumentan la actividad locomotora en roedores y, en cambio, no muestran ningún efecto sobre la actividad locomotora o la disminuyen. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Además, los IRN disminuyen la hiperlocomoción inducida por anfetamina , cocaína , metilfenidato y fenciclidina (PCP) en roedores. [ 61 ] [ 62 ] En consecuencia, se ha informado que la atomoxetina atenúa los efectos estimulantes y gratificantes de la dextroanfetamina en humanos. [ 63 ] [ 64 ]

Se ha demostrado que diversos inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN) disminuyen la actividad locomotora espontánea en un entorno novedoso cuando se administran de forma aguda, y la disminuyen tanto en entornos novedosos como familiares cuando se administran de forma crónica en roedores. [ 57 ] De manera similar, los ratones con deficiencia del transportador de noradrenalina (NET) presentaban una baja actividad locomotora basal. [ 57 ] Sin embargo, la combinación de un IRN con la inhibición de la recaptación de dopamina resultó en un aumento de la actividad locomotora. [ 57 ] Se concluyó que la inhibición de la recaptación de noradrenalina por sí sola disminuye la actividad locomotora a menos que se combine con la inhibición de la recaptación de dopamina. [ 57 ]

Agentes serotoninérgicos

Agentes liberadores de serotonina

Ciertos agentes liberadores de serotonina (ARS), como MDMA y MDAI , aunque notablemente no otros, como clorfentermina , fenfluramina y MMAI , [ 65 ] [ 17 ] [ 66 ] inducen hiperactividad locomotora en animales. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Esto depende de la liberación de serotonina permitida por el transportador de serotonina (SERT) y el receptor de serotonina 5-HT 2B . [ 71 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 72 ] [ 73 ] La eliminación del SERT , el pretratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) (que bloquean la liberación de serotonina mediada por SERT inducida por MDMA), o la eliminación del receptor de serotonina 5-HT 2B (que de igual manera bloquea la liberación de serotonina inducida por MDMA), bloquean completamente la hiperactividad locomotora inducida por MDMA. [ 71 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 72 ] [ 73 ] Además, la hiperactividad locomotora producida por MDMA se atenúa parcialmente por el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 1B (o knockout ) [ 71 ] [ 74 ] [ 75 ] o por el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] La hiperactividad locomotora producida por MDMA se atenúa completamente por el antagonismo combinado de los receptores de serotonina 5-HT 1B y 5-HT 2A . [ 77 ] Por el contrario, el receptor de serotonina 5-HT 1A no está involucrado en la hiperlocomoción inducida por MDMA. [ 68 ] La activación del receptor de serotonina 5-HT 2C parece inhibir la hiperlocomoción inducida por MDMA, y se ha informado que el antagonismo de este receptor aumenta notablemente la hiperactividad locomotora inducida por MDMA. [ 78 ] [77 ] [ 79 ] [ 80 ] Se sabe que la activación del receptor de serotonina 5-HT2Cinhibe la liberación de dopamina en lavía mesolímbica, así como la liberación de dopamina en lasvíasnigroestriataly. [ 81 ] [ 82 ] [ 78 ] [ 83 ]

Aunque el sistema serotoninérgico ha sido implicado en la hiperlocomoción de los SRA, ciertos SRA, como el MDMA, son en realidad agentes liberadores de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRA), y es probable que los mecanismos catecolaminérgicos también estén involucrados. [ 84 ] [ 85 ] Relativamente, el antagonista del receptor α 1 -adrenérgico prazosina bloquea completamente la hiperlocomoción inducida por MDMA en animales. [ 86 ] [ 85 ] [ 87 ] Además, los antagonistas del receptor α 1 -adrenérgico prazosina y doxazosina reducen los efectos psicoestimulantes y/o eufóricos del MDMA en humanos. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] De manera similar, el inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) reboxetina , que impide que el MDMA induzca la liberación de norepinefrina, también reduce los efectos estimulantes y la excitación emocional del MDMA en humanos. [ 86 ] [ 91 ] Los receptores de dopamina también parecen estar involucrados en la hiperlocomoción inducida por MDMA, aunque los hallazgos en esta área, tanto en animales como en humanos, parecen ser contradictorios. [ 86 ] [ 92 ] [ 93 ]

A diferencia de los SRA no selectivos como el MDMA, el SRA altamente selectivo MMAI induce hipolocomoción en animales. [ 94 ] De manera similar, se dice que el SRA altamente selectivo clorfentermina estimula débilmente la actividad locomotora a dosis bajas y la suprime progresivamente a dosis más altas. [ 95 ]

Las razones de las diferencias en la actividad locomotora con diferentes SRA no están del todo claras. [ 78 ] En cualquier caso, pueden estar relacionadas con factores como si los agentes son SRA selectivos, si además actúan como agonistas de los receptores de serotonina 5-HT 2 y si además inducen la liberación de norepinefrina y/o dopamina. [ 78 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 71 ] [ 66 ] [ 94 ]

inhibidores de la recaptación de serotonina

Se ha informado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no tienen efecto o aumentan la actividad locomotora, al menos en ciertas circunstancias como entornos novedosos. [ 97 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 60 ] Sin embargo, en otros estudios, se ha informado que los ISRS producen hipolocomoción, un efecto que podría ser revertido por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-242084 . [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] En otro estudio, los ISRS fluoxetina y citalopram no tuvieron efecto sobre la actividad locomotora solos o en combinación con SB-242084. [ 97 ]

Se ha comprobado que la fluoxetina no afecta la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina . [ 61 ] De manera similar, la sertralina no afectó la hiperlocomoción inducida por cocaína . [ 101 ]

precursores de la serotonina

El precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP) combinado con benserazida puede suprimir la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina en roedores. [ 102 ]

Agonistas de los receptores de serotonina

Los agonistas no selectivos del receptor de serotonina y los psicodélicos serotoninérgicos LSD y DOI disminuyen la actividad locomotora en animales. [ 14 ] Sin embargo, mientras que el LSD suprime la locomoción en todas las dosis probadas, el DOI, al igual que el DOM, muestran una curva dosis-respuesta en forma de U invertida , con estimulación de la actividad locomotora en dosis bajas y supresión de la locomoción en dosis más altas. [ 14 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] La hiperlocomoción del DOI en dosis bajas se anula en ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2A , mientras que la hipolocomoción con DOI en dosis más altas se bloquea con el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C SER-082 . [ 14 ] [ 103 ] [ 105 ] De manera similar, la hiperlocomoción de dosis bajas de DOM se reduce por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2A volinanserina (MDL-100907) y se potencia por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-242084 y su hipolocomoción a dosis altas se atenúa por SB-242084. [ 104 ] Por lo tanto, se ha concluido que la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A aumenta la actividad locomotora mientras que el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2C disminuye la actividad locomotora. [ 103 ] [ 104 ] [ 106 ]

También se han estudiado los efectos locomotores de muchos otros psicodélicos serotoninérgicos y a menudo han sido similares a los agentes anteriores. [ 105 ] Sin embargo, en otros casos, han sido diferentes. [ 105 ] Los psicodélicos triptamínicos psilocina y 5-MeO-DMT producen hipolocomoción profunda en ratones y esto es bloqueado por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 1A WAY-100635 o por la eliminación del receptor de serotonina 5-HT 1A pero no por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-242084. [ 105 ] 5-MeO-DALT aumentó la actividad locomotora dependiente de la dosis pero produjo una disminución marcada en la dosis más alta probada. [ 107 ] Se ha descubierto que el agonista relativamente selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2A , 25I-NBOMe, muestra efectos locomotores similares a los de los psicodélicos fenilalquilamina , aumentando la actividad locomotora a dosis bajas y disminuyéndola a dosis más altas. [ 106 ] [ 107 ] El agonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2A , 25CN-NBOH, aumentó modestamente la actividad locomotora o no la afectó. [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]

Los agonistas no selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2C , meta- clorofenilpiperazina (mCPP) y Ro60-0175 , así como los agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2C , WAY-161503 y CP-809101, producen hipolocomoción en roedores. [ 97 ] [ 111 ] [ 105 ] En ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2C , por otro lado, mCPP produjo hiperlocomoción. [ 97 ] A diferencia de la mayoría de los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2C , el agonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C , WAY-163909, no tuvo efecto sobre la actividad locomotora espontánea. [ 111 ] Se ha descubierto que los agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2C WAY-163909 y CP-809101 suprimen la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina . [ 111 ] [ 112 ] Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C Ro60-0175 suprime la hiperlocomoción inducida por cocaína , y este efecto podría ser bloqueado por el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-242084. [ 97 ] Se ha descubierto que CP-809101 disminuye la actividad locomotora y antagoniza la hiperlocomoción inducida por fenciclidina (PCP). [ 112 ]

antagonistas de los receptores de serotonina

Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A, como volinanserina (MDL-100907) y ketanserina, contrarrestan la hiperactividad inducida por anfetamina, cocaína y antagonistas del receptor NMDA, como PCP, en animales. [ 113 ] [ 14 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] Se ha descubierto que los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A menos selectivos , como trazodona , disminuyen la actividad locomotora y conductual e inhiben la hiperactividad inducida por anfetamina, cocaína y PCP en animales de manera similar. [ 116 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] [ 6 ] El bloqueo del receptor de serotonina 5-HT 2A por antipsicóticos atípicos como la clozapina y la olanzapina contribuye a la hipolocomoción que producen. [ 105 ] [ 124 ] Además de los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , se ha descubierto que los agonistas sesgados del receptor de serotonina 5-HT 2A que activan selectivamente la vía de la β-arrestina pero no la vía G q , como el 25N-N1-Nap , antagonizan la hiperactividad locomotora inducida por PCP en roedores. [ 113 ]

Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT2B por sí solos no parecen afectar la actividad locomotora. [ 125 ] Sin embargo, los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT2B disminuyen la hiperactividad locomotora de la anfetamina, la cocaína y la fenciclidina (PCP). [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]

Se ha descubierto que el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C, SB-242084 , produce una hiperlocomoción moderada a dosis altas en roedores. [ 130 ] [ 131 ] [ 105 ] También se ha descubierto que el fármaco produce efectos estimulantes moderados en monos ardilla . [ 130 ] Además, se ha descubierto que SB-242084 mejora la hiperlocomoción de la dextroanfetamina en roedores. [ 111 ] De manera similar, se ha descubierto que mejora de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción inducida por la dexfenfluramina en roedores. [ 97 ] [ 132 ] También se ha descubierto que mejora la hiperlocomoción inducida por MDMA , fenfluramina , cocaína y metilfenidato , mejora modestamente la hiperactividad inducida por nicotina y morfina , y no afecta la hiperactividad inducida por RU-24969 o citalopram . [ 133 ] Se ha descubierto que el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-221284 aumenta las elevaciones de dopamina del núcleo accumbens y la hiperlocomoción inducida por antagonistas del receptor NMDA como la fenciclidina (PCP) y la dizocilpina (MK-801) en roedores. [ 134 ]

Agentes glutamatérgicos

antagonistas del receptor NMDA

La hiperlocomoción es inducida por antagonistas del receptor NMDA y alucinógenos disociativos como la fenciclidina (PCP), la ketamina y la dizocilpina (MK-801). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] Estos fármacos también inducen estereotipias . [ 3 ] [ 5 ]

Agentes colinérgicos

Antagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina

Los antagonistas no selectivos de los receptores muscarínicos de acetilcolina , o antimuscarínicos , como la atropina , la hiosciamina y la escopolamina , producen una hiperactividad marcada en animales, pero también producen efectos delirantes como amnesia y alucinaciones tanto en animales como en humanos. [ 135 ] [ 136 ]

Cannabinoides

El tetrahidrocannabinol (THC) produce hipolocomoción en roedores. [ 137 ] El cannabidiol (CBD) no parece afectar la actividad locomotora cuando se administra solo o cuando se agrega al THC. [ 137 ] Sin embargo, en algunos estudios, el CBD aumentó la hipolocomoción inducida por el THC. [ 137 ]

opioides

Los opioides clásicos o agonistas del receptor μ-opioide , como la morfina y el fentanilo, estimulan la actividad locomotora en roedores. [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] Sin embargo, dosis altas de agonistas del receptor μ-opioide inducen depresión locomotora. [ 141 ] Los agonistas del receptor δ-opioide, como el AZD-2327, también estimulan la actividad locomotora en roedores. [ 142 ] [ 143 ]

Moduladores TAAR1

El receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) regula el sistema monoaminérgico y es un objetivo biológico para aminas traza como la β-fenetilamina y la tiramina , la tironamina 3-iodotironamina y fármacos como las anfetaminas . [ 144 ] [ 145 ]

Los ratones knockout TAAR1 muestran una actividad locomotora basal sin cambios. [ 146 ] Sin embargo, muestran una hiperlocomoción aumentada con anfetamina , metanfetamina y MDMA , así como con β-fenetilamina . [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] La sobreexpresión de TAAR1 también se asocia con una actividad locomotora basal sin cambios. [ 150 ] Sin embargo, la sobreexpresión de TAAR1 produce solo una estimulación locomotora débil por anfetamina. [ 147 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] Se ha descubierto que los agonistas completos de TAAR1 RO5256390 , ulotaront (SEP-363856) y LK00764 suprimen la locomoción en ratones. [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ] Por el contrario, el agonista completo de TAAR1 RO5166017 [ 157 ] [ 158 ] y los agonistas parciales de TAAR1 RO5073012 , [ 153 ] RO5203648 , [ 159 ] y RO5263397 por sí solos no afectaron la locomoción basal en roedores. [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] De manera similar, el agonista parcial de TAAR1 RO5263397 no afectó la actividad locomotora en monos. [ 163 ] El antagonista de TAAR1 EPPTB no afecta la actividad locomotora basal en roedores. [ 158 ] [ 164 ]

Los agonistas completos de TAAR1 RO5166017, RO5256390 y ulotaront suprimen la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes en ratones. [ 147 ] [ 165 ] [ 166 ] Los agonistas parciales de TAAR1 RO5073012, RO5203648 y RO5263397 suprimen la estimulación locomotora inducida por cocaína . [ 147 ] [ 151 ] [ 165 ] [ 167 ] El agonista parcial de TAAR1 RO5203648 suprimió la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina en la dosis más alta evaluada en ratas, pero no afectó la hiperactividad inducida por dextroanfetamina en ratones. [ 152 ] [ 166 ] [ 150 ] [ 159 ] Mostró efectos complejos sobre la hiperlocomoción inducida por metanfetamina en ratas, reduciendo la hiperlocomoción temprana pero potenciando la tardía inducida por metanfetamina con administración aguda y suprimiendo la hiperlocomoción inducida por metanfetamina con administración crónica. [ 152 ] [ 168 ] El agonista completo dual TAAR1 y modulador del receptor de serotonina 5-HT 1 ulotaront no afectó la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina en ratas. [ 169 ] El agonista parcial débil TAAR1 RO5073012 no afectó la hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratones pero restauró sustancialmente la estimulación locomotora de la anfetamina en ratones con sobreexpresión de TAAR1. [ 152 ] [ 151 ] [ 153 ] En un estudio no publicado, se informó que EPPTB redujo considerablemente la hiperlocomoción inducida por metanfetamina en ratones expuestos crónicamente a metanfetamina, un efecto que estuvo ausente en ratones knockout de TAAR1. [ 170 ] [ 171 ] Los agonistas completos de TAAR1 RO5166017, RO5256390, ulotaront y LK00764 y los agonistas parciales de TAAR1 RO5203648 y RO5263397 suprimen la hiperlocomoción inducida por antagonistas del receptor NMDA como fenciclidina (PCP), L-687,414 y dizocilpina (MK-801) en roedores. [ 152 ] [ 157 ] [ 167 ] [ 172 ] [ 156 ]

Otros agentes

Muchos antidepresivos tricíclicos (ATC) no aumentan la locomoción y, en cambio, a menudo muestran sedación conductual . [ 6 ] [ 7 ] [ 173 ]

Estímulos no farmacológicos que afectan la actividad locomotora

Se ha descubierto que la exposición a la luz aumenta la actividad locomotora y el comportamiento exploratorio en roedores. [ 174 ]

Medidas de comportamiento similares

Otras medidas conductuales similares incluyen estereotipia , comportamiento exploratorio , comportamiento de escalada y comportamiento de salto . [ 175 ] [ 4 ] [ 5 ] Las anfetaminas , que son agentes liberadores de dopamina (ARD), inducen estereotipias además de hiperlocomoción. [ 4 ] [ 5 ] El agonista del receptor de dopamina apomorfina induce estereotipia y comportamiento de escalada. [ 4 ] El precursor de la dopamina levodopa ( L -DOPA) induce comportamiento de salto. [ 4 ] Todos estos efectos pueden ser revertidos por antipsicóticos , que son antagonistas del receptor de dopamina . [ 4 ]

Véase también

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