Proteína surfactante A2

La proteína surfactante A2 (SP-A2) , también conocida como proteína A2 asociada al surfactante pulmonar (PSP-A2), es una proteína que en humanos está codificada por el gen SFTPA2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La proteína codificada por este gen (SP-A2) se sintetiza principalmente en las células alveolares tipo II del pulmón , como parte de un complejo de lípidos y proteínas conocido como surfactante pulmonar . La función de este complejo es reducir la tensión superficial en el alvéolo y prevenir su colapso durante la espiración . El componente proteico del surfactante contribuye a la modulación de la respuesta inmunitaria innata y los procesos inflamatorios. ^{[ 7 ]}

SP-A2 pertenece a una subfamilia de lectinas de tipo C llamadas colectinas . Junto con la proteína surfactante A1 (SP-A1), son las proteínas más abundantes del surfactante pulmonar . SP-A2 se une a los carbohidratos presentes en la superficie de diversos microorganismos y contribuye a la defensa contra patógenos respiratorios. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

La homeostasis del surfactante es fundamental para la respiración (y, por lo tanto, para la supervivencia) del lactante prematuro , pero también para mantener la salud pulmonar y la función pulmonar normal a lo largo de la vida. Las alteraciones cuantitativas y/o cualitativas en la composición y/o función del surfactante se asocian con enfermedades respiratorias. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

El pulmón es el principal sitio de síntesis de SFTPA2, pero también se ha detectado la expresión de ARNm de SFTPA2 en la tráquea , la próstata , el páncreas , el timo , el colon , el ojo , la glándula salival y otros tejidos. Si bien la mayoría de estos tejidos expresan tanto los transcritos de SFTPA2 como de SFTPA1, solo se encontró expresión de SFTPA2 en la tráquea y la próstata. ^{[ 15 ]} Utilizando anticuerpos monoclonales específicos para la proteína surfactante A , la proteína se puede detectar en los neumocitos tipo II alveolares pulmonares , las células de Clara y los macrófagos alveolares , pero no se observó inmunorreactividad de SP-A extrapulmonar. ^{[ 15 ]}

SFTPA2 se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 , cerca de SFTPA1. El gen SFTPA2 tiene una longitud de 4556 pares de bases y un 94 % de similitud con SFTPA1. La estructura de SFTPA2 consta de cuatro exones codificantes (I-IV) y varios exones no traducidos 5'UTR (A, B, B', C, C', D, D'). ^{[ 16 ] [ 17 ]} La expresión de SFTPA2 está regulada por factores celulares, incluyendo proteínas, ARN pequeños ( microARN ), glucocorticoides , etc. Su expresión también está regulada por factores epigenéticos y ambientales . ^{[ 18 ]}

Las diferencias en la secuencia del gen SFTPA2 en la región codificante determinan las variantes genéticas o haplotipos de SP-A entre los individuos. ^{[ 17 ]} Se han identificado y caracterizado más de 30 variantes para SFTPA2 (y SFTPA1) en la población. Las variantes de SFTPA2 resultan de cambios de nucleótidos en los codones de los aminoácidos 9, 91, 140 y 223. Tres de ellas no modifican la secuencia de la proteína SP-A2 (aminoácidos 9, 91 y 223), mientras que la restante resulta en una sustitución de aminoácido (aminoácido 140). Seis variantes de SP-A2 (1A, 1A ⁰ , 1A ¹ , 1A ² , 1A ³ , 1A ⁵ ) tienen una mayor frecuencia en la población general. La variante más frecuente es 1A ⁰ . ^{[ 19 ] [ 20 ]}

SP-A2 es una proteína de 248 aminoácidos que generalmente se encuentra en grandes estructuras oligoméricas . El monómero maduro de SP-A2 es una proteína de 35 kDa que difiere de SP-A1 en cuatro aminoácidos en la región codificante. La estructura de los monómeros de SP-A2 consta de cuatro dominios: un N-terminal, un dominio similar al colágeno, una región del cuello y un dominio de reconocimiento de carbohidratos. El dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) C-terminal permite la unión a varios tipos de microorganismos y moléculas. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Las diferencias de aminoácidos que distinguen entre los genes SFTPA2 y SFTPA1 y entre sus variantes correspondientes se encuentran en el dominio similar al colágeno. Las diferencias de aminoácidos que distinguen entre las variantes de SFTPA2 se encuentran tanto en el dominio de reconocimiento de carbohidratos como en el dominio similar al colágeno. ^{[ 19 ] [ 21 ]}

Los monómeros SP-A2 se agrupan con otros monómeros SP-A2 o SP-A1 en subunidades estructurales triméricas de 105 kDa. Seis de estas estructuras se agrupan en estructuras de 630 kDa que se asemejan a ramos de flores. Estos oligómeros contienen un total de dieciocho monómeros SP-A2 y/o SP-A1. ^{[ 19 ]}

• Unión de patógenos , alérgenos y otras moléculas
• Aumento de la fagocitosis y la quimiotaxis de los macrófagos alveolares.
• Inducción de la proliferación de células inmunitarias
• Estimulación de la producción de citocinas proinflamatorias
• Modulación de la generación de especies reactivas de oxígeno
• Actúa como hormona en el parto.
• Mantener la estructura de la mielina tubular (una forma extracelular de surfactante).

El papel de SFTPA2 en la inmunidad innata ha sido ampliamente estudiado. SP-A tiene la capacidad de unirse y aglutinar bacterias , hongos , virus y otros antígenos no biológicos . Algunas de las funciones mediante las cuales tanto SFTPA2 como SFTPA1 contribuyen a la inmunidad innata incluyen:

• opsonización de bacterias para su fagocitosis por macrófagos alveolares
• reclutamiento de monocitos y neutrófilos al sitio de inflamación / infección
• potenciación de los mecanismos de eliminación de patógenos: fagocitosis , liberación de especies reactivas de oxígeno , liberación de óxido nítrico.
• control de la producción de citocinas por las células inmunitarias
• Transición de la inmunidad innata a la inmunidad adaptativa (mediante la interacción con los receptores de la superficie celular de las células dendríticas para permitir la presentación de antígenos ).

Los daños ambientales, como la contaminación del aire y la exposición a altas concentraciones de ozono y material particulado, pueden afectar la expresión y la función de SP-A, a través de mecanismos que implican la regulación epigenética de la expresión de SFTPA2. ^{[ 22 ]}

La deficiencia en los niveles de SP-A se asocia con el síndrome de dificultad respiratoria infantil en bebés prematuros con insuficiencia del desarrollo de la producción de surfactante e inmadurez estructural en los pulmones. ^{[ 23 ]} Se han encontrado alteraciones de los niveles relativos de SP-A1 y SP-A2 en el LBA de pacientes con fibrosis quística , ^{[ 24 ]} asma , ^{[ 25 ]} e infección . ^{[ 24 ]}

Las variantes genéticas, los SNP , los haplotipos y otras variaciones genéticas de SFTPA2 se han asociado con enfermedades pulmonares agudas y crónicas en varias poblaciones de neonatos, niños y adultos. ^{[ 11 ]} Las mutaciones de SFTPA2 también se asocian con fibrosis pulmonar a través de mecanismos que implican inestabilidad proteica y estrés del retículo endoplasmático . ^{[ 26 ]} También se ha encontrado metilación de las secuencias promotoras de SFTPA2 y SFTPA1 en tejido de cáncer de pulmón. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

La expresión génica de SFTPA2 está regulada en diferentes niveles, incluyendo la transcripción génica , el procesamiento postranscripcional, la estabilidad y la traducción (biología) del ARNm maduro. ^{[ 6 ]} Una de las características importantes de los ARNm de la proteína surfactante A humana es que tienen una región no traducida cinco prima variable (5'UTR) generada por la variación de empalme de los exones A, B, C y D. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Se han identificado al menos 10 formas de 5'UTR de SFTPA2 y SFTPA1 humanas que difieren en la secuencia de nucleótidos , la longitud y la cantidad relativa. ^{[ 31 ]} La mayoría de los 5'UTR específicos de SFTPA2 incluyen el exón B. Se ha demostrado que esta secuencia de 30 nucleótidos de longitud mejora tanto la transcripción génica como la traducción de proteínas (biología) , y juega un papel clave en la regulación diferencial de la expresión de SFTPA2 y SFTPA1. ^{[ 32 ]} Tanto ABD como ABD' son las formas más representadas entre los transcritos de SFTPA2 (~49% cada uno), ^{[ 31 ]} y el trabajo experimental ha demostrado que esta secuencia puede estabilizar el ARNm, mejorar la traducción y activar la traducción eucariota independiente de la caperuza . ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} El exón B de SFTPA2 también se une a proteínas específicas (por ejemplo, 14-3-3 ) que pueden mejorar la traducción, de una manera específica de secuencia y estructura secundaria. ^{[ 35 ]} Si bien se ha demostrado que las diferencias en la 5'UTR regulan tanto la transcripción como la traducción, ^{[ 32 ]} se ha demostrado que los polimorfismos en la 3'UTR de las variantes de SP-A2 afectan principalmente, de manera diferencial, la eficiencia de la traducción ^{[ 34 ]} a través de mecanismos que implican la unión de proteínas ^{[ 37 ]} y/o [microARN]. ^{[ 34 ]} El impacto de esta regulación en los niveles relativos de proteína SFTPA2 puede contribuir a las diferencias individuales en la susceptibilidad a la enfermedad pulmonar. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Las agresiones ambientales y los contaminantes también afectan la expresión de SFTPA2. La exposición de las células pulmonares a material particulado afecta el empalme de los exones 5'UTR de los transcritos de SFTPA2. Los contaminantes y las infecciones virales también afectan los mecanismos de traducción de SFTPA2 (vertraducción eucariota , traducción (biología) ). ^{[ 33 ] [ 38 ]}

• surfactante pulmonar
• Proteína surfactante A
• Coleccionar