Hispanopedia WikiLa proteína 2 de unión al dominio SH3 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SH3BP2 , ubicado en el cromosoma 4.
Distribución tisular
Esta proteína se expresa ampliamente en las células hematopoyéticas , incluyendo macrófagos , linfocitos B y T , y células progenitoras de osteoclastos .
Estructura
La proteína 2 de unión al dominio SH3 (SH3BP2) es una proteína adaptadora modular con una arquitectura de dominio distintiva que le permite desempeñar sus funciones en la transducción de señales y la regulación inmunitaria. La estructura de SH3BP2 incluye un dominio de homología de pleckstrina (PH) N-terminal que se une a los lípidos de fosfatidilinositol de la membrana y facilita las asociaciones con proteínas G y la proteína quinasa C. A continuación, se encuentra una región central rica en prolina , responsable de interactuar directamente con los dominios SH3 de otras proteínas, lo que convierte a SH3BP2 en un andamio clave en el ensamblaje de complejos de señalización. Finalmente, el dominio de homología Src 2 (SH2) C-terminal permite el reconocimiento y la unión de motivos de fosfotirosina , ampliando aún más su repertorio de socios de señalización. SH3BP2 experimenta múltiples eventos de fosforilación en residuos de tirosina y serina , que modulan su función e interacciones de unión, y está sujeta a modificaciones postraduccionales como la ADP-ribosilación y la ubiquitinación . [ 5 ] [ 6 ]
Función
Funciona como una proteína adaptadora involucrada en vías de señalización, en conjunto con las quinasas SRC, SYK y PLCγ , afectando la activación de las células inmunitarias, la señalización inflamatoria y el metabolismo óseo; también se asocia con el querubismo . Se une al fosfatidilinositol, uniendo la tirosina quinasa hematopoyética fes a la membrana citoplasmática mediante un mecanismo dependiente de la fosforilación.
Importancia clínica
reabsorción ósea
Una mutación de ganancia de función en la región del exón 9 de la proteína conduce a varias mutaciones comunes que afectan su dominio rico en prolina , lo que resulta en su hiperactivación. Esta sobreexpresión de SH3BP2 aumenta la formación y actividad de osteoclastos, causando reabsorción ósea y lesiones quísticas mediante un mecanismo dependiente de TNF-α. [ 7 ]
La mutación de SH3BP2 puede provocar la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) , la interleucina 1 beta ( IL-1β ) y RANKL , creando un bucle de retroalimentación positiva que potencia la activación de los osteoclastos. [ 8 ]
Querubismo
SH3BP2 es el gen clave implicado en el querubismo , un trastorno autosómico dominante poco frecuente caracterizado por una hinchazón simétrica e indolora de la mandíbula debido a una resorción ósea excesiva y su sustitución por tejido fibroóseo. Las mutaciones con ganancia de función en SH3BP2 aumentan la formación y la actividad de los osteoclastos, particularmente en respuesta a moléculas de señalización como RANKL y TNF-α, lo que da lugar a la formación de lesiones mandibulares características que contienen abundantes células gigantes multinucleadas . Los modelos experimentales y los análisis de pacientes han revelado niveles elevados de citocinas inflamatorias (incluidas TNF-α e IL-1β) en el querubismo, lo que subraya el papel central de SH3BP2 en la modulación tanto de la osteoclastogénesis como de la pérdida ósea inflamatoria estéril. [ 7 ] [ 8 ]
Tumores del estroma gastrointestinal
SH3BP2 es un regulador clave en el crecimiento y la supervivencia de los tumores del estroma gastrointestinal . Favorece la expresión de dos factores de transcripción, ETV1 y MITF, y de las quinasas receptoras KIT y PDGFRA .
Existen ciertas terapias para los GIST que implican el silenciamiento de SH3BP2 para reducir la expresión de las quinasas receptoras KIT y PDGFRA, que suelen estar mutadas e impulsan el desarrollo de los GIST. [ 9 ] El silenciamiento de la proteína adaptadora SH3BP2 también regula negativamente de forma indirecta ETV1 y MITF, a través de la represión postranscripcional mediada por miRNA. [ 10 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000087266 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000054520 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
- ↑ McMahon MS, Ueki Y (febrero de 2009). "SH3BP2 es un regulador crítico de la respuesta de macrófagos y osteoclastos a la estimulación con M-CSF y RANKL" . HSS Journal . 5 (1): 49– 50. doi : 10.1007/s11420-008-9091-6 . PMC 2642551. PMID 18953613 .
- ↑ Srivastava T, Sharma M (2025). "Función emergente de SH3BP2 como regulador de células inmunes y no inmunes en el síndrome nefrótico" . Enfermedades glomerulares . 5 (1): 1– 12. doi : 10.1159/000542703 . PMC 11842026. PMID 39991193 .
- ^ Mukai T, Ishida S, Ishikawa R, Yoshitaka T, Kittaka M, Gallant R, et al. (Diciembre de 2014). "La mutación del querubismo SH3BP2 potencia la osteoclastogénesis inducida por TNF-α a través de NFATc1 y la pérdida ósea inflamatoria mediada por TNF-α" . Revista de investigación de huesos y minerales . 29 (12): 2618–2635 . doi : 10.1002/jbmr.2295 . PMC 4262741 . PMID 24916406 .
- 1 2 Reichenberger EJ, Levine MA, Olsen BR, Papadaki ME, Lietman SA (mayo de 2012). "El papel de SH3BP2 en la fisiopatología del querubismo" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 7 Suppl 1 (Suppl 1): S5. doi : 10.1186/1750-1172-7-S1-S5 . PMC 3359958. PMID 22640988 .
- ^ Serrano-Candelas E, Ainsua-Enrich E, Navinés-Ferrer A, Rodrigues P, García-Valverde A, Bazzocco S, et al. (Agosto de 2018). "El silenciamiento de la proteína adaptadora SH3BP2 reduce la expresión de los receptores KIT/PDGFRA y altera el crecimiento de los tumores del estroma gastrointestinal" . Oncología Molecular . 12 (8): 1383–1397.doi : 10.1002 / 1878-0261.12332 . PMC 6068349 . PMID 29885053 .
- ↑ Proaño-Pérez E, Serrano-Candelas E, Mancia C, Navinés-Ferrer A, Guerrero M, Martin M (diciembre de 2022). " El silenciamiento de SH3BP2 aumenta los miRNA dirigidos a ETV1 y al factor de transcripción asociado a la microftalmia, disminuyendo la proliferación de tumores del estroma gastrointestinal" . Cancers . 14 (24): 6198. doi : 10.3390/cancers14246198 . PMC 9777313. PMID 36551682 .
Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre querubismo
- SH3BP2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Referencia de Genética sobre SH3BP2
- Genes en el cromosoma 4 humano