Transportador mitocondrial de dicarboxilato

El transportador mitocondrial de dicarboxilatos (DIC) es una proteína de membrana integral codificada por el gen SLC25A10 en humanos que cataliza el transporte de dicarboxilatos como malonato , malato y succinato a través de la membrana mitocondrial interna a cambio de fosfato , sulfato y tiosulfato mediante un mecanismo de antiporte simultáneo, suministrando así sustratos para el ciclo de Krebs , la gluconeogénesis , la síntesis de urea , la síntesis de ácidos grasos y el metabolismo del azufre . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

El gen SLC25A10 se encuentra en el brazo q del cromosoma 17 en la posición 25.3 y abarca 8781 pares de bases. ^{[ 8 ]} El gen tiene 11 exones y produce una proteína de 31.3 kDa compuesta por 287 aminoácidos . ^{[ 10 ] [ 11 ]} El intrón 1 de este gen tiene cinco secuencias Alu cortas . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Los transportadores mitocondriales de dicarboxilato son dímeros , cada uno compuesto por seis dominios transmembrana con los extremos N y C expuestos al citoplasma . ^{[ 14 ]} Al igual que todos los transportadores mitocondriales, los transportadores de dicarboxilato presentan una estructura tripartita con tres repeticiones de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos , cada una de las cuales contiene un motivo de secuencia conservado. ^{[ 15 ]} Estas tres secuencias en tándem se pliegan en dos hélices α transmembrana antiparalelas unidas por secuencias hidrofílicas . ^{[ 6 ]}

Una función crucial de los transportadores de dicarboxilato es exportar malato de las mitocondrias a cambio de fosfato inorgánico. Los transportadores de dicarboxilato son muy abundantes en el tejido adiposo y desempeñan un papel central en el suministro de malato citosólico para el transportador de citrato, que luego intercambia malato citosólico por citrato mitocondrial para iniciar la síntesis de ácidos grasos . ^{[ 16 ]} También se detectan niveles abundantes de DIC en los riñones y el hígado , mientras que se encuentran niveles más bajos en el pulmón , el bazo , el corazón y el cerebro . ^{[ 12 ]} Los transportadores de dicarboxilato están involucrados en la secreción de insulina estimulada por glucosa a través del ciclo del piruvato , que media la producción de NADPH , y al proporcionar malato citosólico como contrasustrato para la exportación de citrato. ^{[ 17 ]} También está involucrado en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la hiperpolarización de las mitocondrias y aumenta los niveles de ROS cuando se sobreexpresa. ^{[ 18 ]} Además, los transportadores de dicarboxilato son cruciales para la respiración celular, y la inhibición de DIC perjudica la actividad del complejo I en las mitocondrias. ^{[ 19 ]}

La insulina provoca una reducción drástica (aproximadamente del 80%) de la expresión de DIC en ratones, mientras que los ácidos grasos libres inducen la expresión de DIC. La exposición al frío, que aumenta el gasto energético y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos, resultó en una reducción significativa (aproximadamente del 50%) de la expresión de DIC. ^{[ 14 ]} DIC es inhibido por algunos análogos de dicarboxilato, como el butilmalonato, así como por la batofenantrolina y reactivos tiólicos como el mersalilo y el p-hidroximercuribenzoato . ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} También se ha encontrado que la actividad de los transportadores de dicarboxilato se regula positivamente en las plantas en respuesta al estrés. ^{[ 23 ]} La tasa de absorción de malonato es inhibida por el 2-oxoglutarato y no se ve afectada por el citrato, mientras que las tasas de absorción de succinato y malato son inhibidas tanto por el 2-oxoglutarato como por el citrato.

La supresión de SLC25A10 reguló negativamente la síntesis de ácidos grasos en ratones, lo que resultó en una menor acumulación de lípidos en los adipocitos . Además, la eliminación de SLC25A10 inhibió la lipogénesis estimulada por insulina en los adipocitos. Estos hallazgos presentan un posible objetivo para tratamientos contra la obesidad. ^{[ 16 ] [ 24 ]} También está regulado positivamente en tumores, lo que probablemente se deba a que regula el metabolismo energético y la homeostasis redox , ambos frecuentemente alterados en las células tumorales. En células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que la inhibición de SLC25A10 aumenta la sensibilidad a los fármacos anticancerígenos tradicionales y, por lo tanto, puede presentar un objetivo potencial para estrategias anticancerígenas. ^{[ 25 ]} Además, se ha encontrado que la sobreexpresión de transportadores de dicarboxilato en células tubulares proximales renales causa una reversión a un estado no diabético y protege a las células del daño oxidativo. Este hallazgo respalda a los transportadores de dicarboxilato como un objetivo terapéutico potencial para corregir las alteraciones metabólicas subyacentes en la nefropatía diabética. ^{[ 26 ]}

Esta proteína tiene interacciones binarias con NOTCH2NL , KRTAP5-9 , KRTAP4-2 , KRTAP10-8 , MDFI y KRT40 . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• Familia de transportadores de solutos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .