Translocasa 2 de ADP/ATP

La translocasa 2 de ADP/ATP es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC25A5 en el cromosoma X. ^{[ 5 ]}

Esta proteína funciona como un antiportador para el intercambio de ADP/ ATP entre la matriz mitocondrial y el citoplasma . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Como resultado, desempeña un papel clave en el mantenimiento del potencial de membrana mitocondrial y la inhibición de la apoptosis , y ha sido objeto de investigación para el tratamiento del cáncer . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El gen SLC25A5 pertenece a la familia de genes ANT, que a su vez pertenece a la superfamilia que incluye genes que codifican proteínas desacopladoras mitocondriales de grasa parda y proteínas transportadoras de fosfato mitocondriales. En comparación con otras isoformas del gen, SLC25A5 posee diferentes motivos, incluyendo una secuencia CCACT en lugar de la secuencia CCAAT canónica aguas arriba de la caja TATA, así como cinco sitios de unión SP1. ^{[ 8 ]} Este gen consta de 4 exones , mientras que su proteína codificada forma un homodímero incrustado en la membrana mitocondrial interna . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La proteína completa está compuesta por 300-320 residuos de aminoácidos plegados en seis hélices transmembrana . ^{[ 6 ] [ 9 ]} El genoma humano contiene cuatro isoformas expresadas diferencialmente, así como varios pseudogenes no transcritos , de este gen. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Este gen es un miembro de la subfamilia de transportadores mitocondriales de genes de proteínas transportadoras de solutos. El producto de este gen, el translocador de nucleótidos de adenina 2 (ANT2), funciona como un componente principal del complejo del poro de transición de permeabilidad mitocondrial que cataliza el intercambio de ATP mitocondrial con ADP citosólico. ^{[ 5 ] [ 9 ] [ 12 ]} Como resultado de su función de antiportador, ANT2 mantiene el potencial de membrana mitocondrial regulando las proporciones de ADP/ATP en la fosforilación oxidativa. ANT2 facilita el desacoplamiento de la membrana mitocondrial cuando es acilado por SIRT4. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Aunque el desacoplamiento del potencial de membrana generalmente conduce a la apoptosis, se encontró que ANT2 es antiapoptótico. Como resultado, se postula que media la respuesta dependiente de TFIIH al daño del ADN como un componente del MMS19 - XPD . ^{[ 12 ]} Alternativamente, se ha demostrado que la supresión de la expresión de este gen induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Aunque ANT2 está altamente conservado y se expresa de forma ubicua, sus niveles de expresión y, por consiguiente, su función biológica, pueden variar según el tipo de tejido. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 11 ]} Se expresa específicamente en células indiferenciadas y tejidos renovables, mientras que mantiene bajos niveles de expresión en células diferenciadas. Debido a su perfil de expresión, se ha utilizado como marcador de crecimiento y se ha estudiado en investigaciones sobre el crecimiento de células tumorales. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

La enzima SLC25A5 es un componente importante en la señalización apoptótica y el estrés oxidativo , sobre todo como parte de la vía de muerte mitocondrial y la señalización de apoptosis de miocitos cardíacos. ^{[ 13 ]} La muerte celular programada es una vía genética y bioquímica distinta esencial para los metazoos. Una vía de muerte intacta es necesaria para el desarrollo embrionario exitoso y el mantenimiento de la homeostasis tisular normal. Se ha demostrado que la apoptosis está estrechamente entrelazada con otras vías celulares esenciales. La identificación de puntos de control críticos en la vía de muerte celular ha proporcionado conocimientos fundamentales para la biología básica, así como objetivos racionales para nuevas terapias en procesos embriológicos normales , o durante una lesión celular (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen la contracción celular, la formación de vesículas en la membrana plasmática, la condensación nuclear y la fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , previniendo así una respuesta inflamatoria . ^{[ 14 ]} Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Fue descrito inicialmente como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, la célula entera se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las características principales la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Juega un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

El gen SLC25A5 es importante para la codificación de la proteína mitocondrial más abundante, Ancp, que representa el 10% de las proteínas de la membrana interna de las mitocondrias del corazón bovino. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Ancp está codificada por cuatro genes diferentes: SLC25A4 (también conocido como ANC1 o ANT1 ), SLC25A5 (ANC3 o ANT2 ), SLC25A6 (ANC2 o ANT3 ) y SLC25A31 (ANC4 o ANT4 ). Su expresión es específica de tejido, está altamente regulada y se adapta a la demanda energética celular particular. De hecho, los patrones de expresión de ANC humanos dependen del tipo de tejido y célula, la etapa de desarrollo y el estado de proliferación celular. Además, la expresión de los genes está modulada por diferentes elementos transcripcionales en las regiones promotoras. Por lo tanto, Ancp emerge como un candidato lógico para regular la dependencia celular del metabolismo energético oxidativo . ^{[ 15 ]}

La sobreexpresión de ANT2 se ha relacionado con el crecimiento de células tumorales y se le atribuye su función antiapoptótica. Un estudio encontró que el silenciamiento específico del gen ANT2 no logró inducir apoptosis en células tumorales sin un tratamiento combinado con lonidamina, un fármaco antitumoral, lo que indica que pueden estar involucrados factores adicionales para mediar la permeabilidad de la membrana y la muerte celular programada. ^{[ 6 ] [ 10 ]} Según un estudio de Oishi et al., la reducción de ANT2 aumentó la expresión de DR5 , lo que resultó en apoptosis inducida por Apo2L / TRAIL . ^{[ 10 ]} Además, estudios de Ji-Young Jang et al. confirmaron la efectividad del silenciamiento de ANT2 en cáncer de mama y carcinoma hepatocelular utilizando ARN de horquilla pequeña (shRNA). ^{[ 11 ] [ 17 ]} Por lo tanto, los inhibidores de ANT2 podrían contribuir a las terapias anticancerígenas. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

En el cerebro, ANT2 participa como parte de la densidad postsináptica (PSD) y, por lo tanto, se ha asociado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X (XLID). ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que SLC25A5 interactúa con:

• SIRT4 ^{[ 7 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .