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Transportador de cistina/glutamato

El transportador de cistina/glutamato es un antiportador que en humanos está codificado por el gen SLC7A11 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El gen SLC7A11 codifica un antiportador de cistina...

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El transportador de cistina/glutamato es un antiportador que en humanos está codificado por el gen SLC7A11 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El gen SLC7A11 codifica un antiportador de cistina - glutamato independiente de sodio y dependiente de cloruro, también conocido como xCT. Junto con una subunidad de cadena pesada de SLC3A2 , la cadena ligera de SLC7A11 conforma el sistema Xc-, que es el antiportador funcional de cistina-glutamato. Si bien la cadena pesada de SLC3A2 actúa como chaperona para muchas otras cadenas ligeras que participan en el transporte de aminoácidos, la cadena ligera de SLC7A11 es específica del sistema Xc-, y los términos xCT/SLC7A11 y sistema Xc- se utilizan indistintamente en gran parte de la literatura.

SLC7A11 acopla la captación de una molécula de cistina con la liberación de una molécula de glutamato, por lo que desempeña un papel importante en la producción de glutatión en los tejidos nerviosos y no nerviosos. En el sistema nervioso, SLC7A11 regula la actividad sináptica estimulando los receptores extrasinápticos y realiza la liberación no vesicular de glutamato. Este gen se expresa en gran medida en los astrocitos . La expresión de Xc- se detectó en todo el cerebro, con una mayor expresión en la amígdala basolateral , la retina y la corteza prefrontal . Se ha observado que la inhibición del sistema Xc- altera diversos comportamientos, lo que sugiere que desempeña un papel clave en la señalización excitatoria . Se ha descubierto que SLC7A11 acepta hidropersulfuro de cisteína como sustrato alternativo, intercambiando una molécula de hidropersulfuro de cisteína por una molécula de cistina bajo los gradientes de concentración basales para estas especies. [ 8 ]

Patrón de expresión de SLC7A11
Diagrama de una sinapsis

Estructura

Comparación de proteínas de transporte activo
Existen tres tipos diferentes de transportadores: uniportador, sinportador y antiportador. El antiportador permite que dos sustancias diferentes se muevan en direcciones opuestas mediante un transporte de contracorriente uno a uno.

SLC7A11 es un miembro de un sistema de transporte de aminoácidos aniónico heterodimérico independiente de Na + altamente específico para cistina y glutamato. Este antiportador importa cistina y exporta glutamato, ambos aminoácidos. Un antiportador funciona con un contratransporte uno a uno, que es cuando una sustancia se transporta a través de la membrana al mismo tiempo que otra sustancia se transporta a través de la membrana en la dirección opuesta. El antiportador es un transportador de aminoácidos heterodimérico , que requiere tanto la cadena ligera SLC7A11 como la cadena pesada SLC3A2 unidas por un puente disulfuro . [ 9 ] La cadena ligera SLC7A11 tiene 12 dominios transmembrana que constan de 501 aminoácidos , y la cadena pesada SLC3A2 parece estar altamente conservada entre los transportadores. El SLC7A11 humano tiene una similitud del 89% de aminoácidos con la proteína xCT homóloga del ratón. El ADN complementario, cDNA , tiene un total de 9648 pares de bases. El gen SLC7A11 se ha encontrado no solo en el cerebro, sino que también se ha detectado su expresión en la médula espinal, el páncreas y en células de glioma. [ 10 ] [ 11 ]

Regulación

Existen muchos mecanismos que regulan la expresión del sistema Xc-, aunque no es el único determinante del glutamato extracelular o del glutatión intracelular . Un ejemplo es la privación de aminoácidos, que desencadena la regulación positiva del transportador. Un regulador clave es el glutamato extracelular; cuando se vuelve excesivo, pasa de ser un neurotransmisor excitatorio a una excitotoxina . [ 10 ] La inhibición de la captación de cistina extracelular en las células conduce a una disminución de los niveles de glutatión intracelular, lo que lleva a la ferroptosis . [ 12 ] [ 13 ] Esta regulación puede realizarse a través de los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT), que disminuyen el glutamato extracelular y aumentan el glutamato intracelular en los astrocitos. Al observar su estructura, xCT parece ser el principal determinante de la actividad del sistema. El glutamato y la cistina pueden transportarse en ambas direcciones, pero, generalmente, se importa más cistina y se exporta más glutamato. El glutamato extracelular actúa como un inhibidor competitivo de la captación de cistina a través del sistema Xc-. [ 10 ]

Glutamato

Glutamato monosódico

Las células de los mamíferos contienen una gran cantidad de glutamato . El glutamato es esencial para la señalización excitatoria entre neuronas. Su liberación debe estar altamente organizada, debido a la gran cantidad de glutamato presente en la hendidura sináptica y a su alta velocidad. Este mecanismo de liberación en la hendidura sináptica está parcialmente controlado por el transporte activo de glutamato fuera de los astrocitos mediante el sistema Xc-. Esta liberación también desempeña un papel fisiológico en la regulación de los receptores metabotrópicos glutamatérgicos y en el control de otros neurotransmisores. [ 11 ]

Se ha demostrado que, en la retina embrionaria, el intercambiador Xc- es responsable del 50% de la captación total de glutamato, lo que representa un sistema independiente de sodio dentro de este tejido. La alta actividad de Xc- en la retina se correlaciona con una función neuroprotectora, ya que puede captar el exceso de glutamato extracelular y proporcionar precursores para la síntesis de glutatión . [ 14 ]

Cistina

La cistina es un dímero formado por dos moléculas de cisteína y un enlace disulfuro . Este aminoácido es un sustrato limitante de la velocidad de reacción en el transportador de cistina/glutamato SLC7A11 y suele ser importado a la célula. La cisteína-158 se utiliza específicamente en la formación del puente disulfuro para la estructura proteica del sistema Xc-. [ 10 ] Existen neurotoxinas, como el BMAA , que pueden impedir la absorción de cistina, lo que puede provocar una disminución de los niveles extracelulares de glutamato y un aumento del estrés oxidativo. [ 11 ]

Estructura tridimensional de la cistina

Inhibición farmacológica

El sistema Xc- puede ser inhibido por muchas moléculas pequeñas. El exceso de glutamato , sustrato endógeno , inhibe la función del sistema Xc-. Moléculas pequeñas sintéticas como erastina , sulfasalazina y sorafenib pueden inhibir la función del sistema Xc- e inducir ferroptosis . [ 12 ]

Relevancia clínica

Muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC) se deben a una disfunción en la señalización del glutamato. El glutamato se transporta a través de los transportadores EAAT y el sistema Xc-. Si alguno de estos transportadores se ve afectado, podría producirse una alteración en la homeostasis del glutamato y dar lugar a diversos trastornos del SNC [ 15 ].

Adicción a las drogas

Se ha descubierto que la cocaína produce una disminución en el intercambio de cistina-glutamato a través del sistema Xc-, lo que lleva a una disminución en los niveles basales de glutamato extrasináptico en la región central del núcleo accumbens (NAcc) del cerebro de ratas con abstinencia de cocaína. También se ha observado en ratas con abstinencia que una disminución en la inhibición de la liberación vesicular por el receptor mGluR del grupo 2 , muy probablemente debido a la disminución en los niveles de glutamato extrasináptico, conduce a un aumento en la señalización de glutamato inducida por cocaína en su NAcc. [ 15 ] Una infusión de cisteína en el NAcc de ratas con abstinencia conduce a un aumento en el glutamato extrasináptico, cerca de los niveles de las ratas control, y previene un aumento en la señalización de glutamato sináptico después de una inyección de cocaína. Estos hallazgos sugieren que hay una disminución en la actividad del sistema Xc- en ratas con abstinencia de cocaína. También se ha descubierto que la cocaína aumenta la señalización del glutamato en la hendidura sináptica, lo que respalda aún más esta conclusión. [ 15 ]

La administración de los profármacos de cisteína N-acetilcisteína o L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato bloquea la reinstauración de la cocaína en ratas. [ 15 ] Se ha demostrado que la N-acetilcisteína también disminuye el comportamiento de búsqueda de drogas para la nicotina y la heroína. Sin embargo, la N-acetilcisteína no altera el subidón o la euforia inducidos por la cocaína; solo causa una reducción en el comportamiento de búsqueda de drogas. La N-acetilcisteína actúa aumentando los niveles de cisteína en las células, lo que conduce a un aumento en la actividad del sistema Xc-. Este aumento en la actividad del sistema Xc- conduce a un aumento del glutamato extrasináptico, causando la estimulación de los mGluR del Grupo 2 y una inhibición de la liberación sináptica de glutamato. Los profármacos de cisteína también conducen a un aumento en las propiedades antioxidantes al aumentar los niveles de glutatión. El aumento de los niveles de glutatión conduce a una menor toxicidad de la metanfetamina y el alcohol, y provoca una disminución en la formación de tumores después del tabaquismo crónico. [ 15 ] Se ha demostrado que la N-acetilcisteína disminuye los antojos y el consumo de cocaína y tabaco, así como otros comportamientos compulsivos como el juego y la tricotilomanía . [ 15 ]

La administración repetida de cocaína provoca alteraciones en la homeostasis del glutamato que conducen a una disminución de la función de los transportadores de acil-CoA de angiotensina (EAAT). También es posible que el glutamato se difunda desde las sinapsis circundantes y estimule receptores extrasinápticos. Todos estos factores podrían estar contribuyendo a las alteraciones en la señalización del glutamato asociadas con la adicción a las drogas .

Esquizofrenia

Se ha propuesto que la esquizofrenia puede deberse a un aumento o una disminución en la señalización del glutamato, lo que conduce a una señalización excitatoria anormal en la región de la corteza prefrontal del cerebro. [ 15 ] La liberación de glutamato por los astrocitos se ha relacionado con la sincronía de las neuronas en el hipocampo y la corteza. Una disminución en la actividad del sistema Xc- puede resultar en un aumento del glutamato sináptico y una disminución del glutamato extrasináptico. La administración de N-acetilcisteína conduce a un aumento en la activación del receptor NMDA extrasináptico , lo que sugiere que el glutamato liberado del sistema Xc- puede causar la activación de los receptores NMDA extrasinápticos. Una disminución en la actividad del sistema Xc- puede causar una disminución en la activación de los receptores NMDA extrasinápticos debido a una disminución en los niveles de glutamato extrasináptico o una disminución en los niveles de glutatión después de la disminución en el transporte de cistina. Por otro lado, una disminución en la actividad del sistema Xc- puede conducir a un aumento en la activación de los receptores NMDA sinápticos debido a la disminución en la activación de los receptores mGluR del Grupo 2. Una disminución en la liberación no vesicular de glutamato conduce a un aumento en la expresión de receptores de glutamato postsinápticos, como los receptores NMDA. Una alteración en la liberación no vesicular de glutamato puede afectar la formación de sinapsis, provocar una liberación alterada de neurotransmisores e incluso perturbar la migración cortical durante el desarrollo. Todo esto parece estar asociado con la esquizofrenia. [ 15 ]

Se ha asociado un aumento en la expresión de los receptores mGluR del grupo 2, que podría deberse a una subestimulación crónica de estos receptores, con la esquizofrenia. También se ha observado un aumento en los niveles del sistema Xc- en pacientes con esquizofrenia post mortem, lo que indica que podría haber habido una disminución en la función neta de estos receptores, lo que a su vez habría provocado una mayor expresión. Se ha observado que los pacientes con esquizofrenia presentan niveles reducidos de glutatión en la corteza prefrontal, lo que respalda aún más la conclusión de que el sistema Xc- podría no estar funcionando correctamente.

Los ensayos clínicos han demostrado el potencial terapéutico de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la esquizofrenia. Asimismo, es posible que intervengan cambios en los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT) debido a alteraciones en la homeostasis del glutamato.

Un estudio reciente demostró que los niveles de expresión de ARNm de SLC3A2 y SLC7A11 en los leucocitos de pacientes con esquizofrenia son inferiores a los de individuos sanos. Este hallazgo respalda la hipótesis de la neurotransmisión hipoglutamatérgica en la esquizofrenia. [ 16 ]

Trastornos neurodegenerativos

La liberación de glutamato por el sistema Xc- puede conducir a excitotoxicidad , que se inicia por receptores NMDA extrasinápticos y puede causar muerte neuronal. [ 17 ] [ 18 ] Se ha observado que el glutamato liberado por la microglía conduce a la muerte de oligodendrocitos en cultivo y en el nervio óptico de la rata. [ 15 ] Sin embargo, un aumento en la actividad del sistema Xc- también tiene un efecto protector al aumentar los niveles de glutatión . Se ha demostrado que el estrés oxidativo conduce a un aumento en la expresión del sistema Xc-, por lo que debe haber un equilibrio entre los efectos protectores positivos del aumento de los niveles de glutatión y los efectos excitotóxicos negativos del aumento de los niveles de glutamato extrasináptico.

esclerosis lateral amiotrófica

Se ha demostrado que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) está claramente relacionada con cambios en la señalización del glutamato y los niveles de glutatión; también existe un componente astrocítico asociado a la enfermedad. Todos estos factores sugieren que una disfunción en el sistema Xc- podría contribuir a la ELA. Se ha observado que un aumento en la expresión de Nrf2 , un factor de transcripción del sistema Xc-, produce un efecto protector en ratones con síntomas de ELA. [ 15 ]

Enfermedad de Alzheimer: atrofia cerebral

enfermedad de Alzheimer

Existe evidencia indirecta que sugiere que el sistema Xc- podría estar sobreexpresado en pacientes con Alzheimer . [ 15 ] Se ha observado en pacientes con Alzheimer un aumento en la fosforilación de la subunidad alfa del factor de iniciación eucariótico 2 y en la expresión del factor de transcripción 4, ambos incrementando la expresión del sistema Xc-. [ 15 ] También se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína produce una mejora significativa en ciertas tareas cognitivas en pacientes con Alzheimer. [ 15 ]

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson puede deberse a una disfunción mitocondrial o a estrés oxidativo, ambos causados ​​por una disminución en los niveles de glutatión. Se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína contrarresta el daño mitocondrial relacionado con la edad. Aún no se han investigado los efectos terapéuticos de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, aunque actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico. [ 15 ]

Neurotoxinas

Existe evidencia de que el sistema Xc- puede servir como punto de entrada para neurotoxinas y virus . [ 15 ] La β-N-metil-L-alanina ( BMAA ) es una neurotoxina ambiental que puede actuar sobre el sistema Xc- e inhibir la captación de cistina. Esto conduce a una disminución en los niveles de glutatión y un aumento del estrés oxidativo. La BMAA también puede ser transportada por el sistema Xc- y provocar un aumento en la liberación de glutamato y un aumento de la excitotoxicidad. Por lo tanto, la BMAA previene los efectos positivos de la captación de cistina y crea los efectos negativos de aumentar la liberación de glutamato. [ 15 ]

Gliomas

Un glioma es esencialmente un tumor derivado de células gliales. Estos pueden ser inducidos por un aumento en los niveles de glutamato debido a un incremento en la actividad del sistema Xc-. El uso de inhibidores del sistema Xc- como tratamiento para los gliomas se encuentra actualmente en fase de investigación activa. [ 15 ]

Cánceres periféricos

La función del sistema Xc también desempeña un papel en los cánceres no neuronales. En el tracto gastrointestinal, SLC7A11 se encuentra sobreexpresado en los cánceres de esófago, hígado, estómago, colon y páncreas, y se ha demostrado que la inhibición de SLC7A11 inhibe la progresión tumoral, probablemente mediante la inducción de ferroptosis. Fuera del tracto gastrointestinal, la expresión de SLC7A11 está aumentada en el cáncer de próstata, el cáncer de vejiga, el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el melanoma. La inhibición de SLC7A11 en muchos de estos cánceres también se muestra prometedora para reducir la progresión tumoral. [ 19 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .