Santonin

La santonina es un fármaco que se utilizó ampliamente en el pasado como antihelmíntico . Es un terpenoide y un compuesto orgánico que consiste en prismas planos incoloros, que se tornan ligeramente amarillos al exponerse a la luz y son solubles en alcohol , cloroformo y agua hirviendo.

Según la Farmacopea de los Estados Unidos , la santonina se presenta en cristales prismáticos, aplanados, brillantes e incoloros, inodoros y casi insípidos al principio, pero que posteriormente desarrollan un sabor amargo; no se altera por la exposición al aire, pero se torna amarilla al exponerse a la luz. Es casi insoluble en agua fría; soluble en 40 partes de alcohol a 15  °C (59  °F), en 250 partes de agua hirviendo y en 8 partes de alcohol hirviendo; también soluble en 140 partes de éter, en 4 partes de cloroformo y en soluciones de álcalis cáusticos. Al calentarse a 170  °C (338  °F), la santonina se funde y, si se enfría rápidamente, forma una masa amorfa que cristaliza instantáneamente al entrar en contacto con una pequeña cantidad de uno de sus disolventes. A temperaturas más altas, se sublima parcialmente sin cambios y, al encenderse, se consume sin dejar residuos. La santonina es neutra al papel tornasol. humedecida con alcohol. La santonina produce, con una solución alcohólica de hidróxido de potasio , un líquido de color rosa rojizo brillante, que gradualmente se vuelve incoloro. A partir de su solución en álcalis cáusticos, la santonina precipita completamente por sobresaturación con un ácido. ^{[ 1 ]}

Se deriva de la santonica (las cabezas florales no expandidas de Artemisia maritima var. stechmanniana ). Otros se refieren a A. cina o A. chamaemelifolia como especies derivadas. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

La determinación de la estructura de la santonina fue objeto de un intenso trabajo inicial. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} El fotoproducto inicial obtenido de la santonina es la lumisantonina. ^{[ 9 ]} En este reordenamiento , el grupo carbonilo C-3 se mueve a C-2, el metilo C-4 se mueve a C-1 y el carbono C-10 se invierte.

La santonina paraliza los gusanos parásitos ( helmintos ), permitiendo su expulsión del cuerpo. La santonina paraliza el extremo anterior del gusano, a la vez que ejerce un efecto estimulante sobre el extremo posterior, según la concentración. Debido a esto, el gusano no puede coordinarse y pierde la capacidad de mantener su posición en el huésped. ^{[ 10 ]} Mediante el uso de un purgante, el gusano puede ser expulsado fácilmente. Experimentos realizados en la década de 1880 demostraron que, incluso después de 40 horas, la santonina no tenía efecto letal sobre los nematodos al utilizar una solución saturada en álcali diluido. ^{[ 11 ]}

La santonina figuraba anteriormente en las farmacopeas de Estados Unidos y Gran Bretaña, pero ha caído en desuso con el desarrollo de ascaricidas más seguros y ya no está registrada como medicamento en la mayoría de los países. ^{[ 12 ]}

La santonina se puede convertir en ácido santónico (C ₁₅ H ₂₀ O _{4 ) mediante} hidrólisis catalizada por bases seguida de un proceso de reordenamiento en múltiples etapas. ^{[ 13 ]}

La santonina se disuelve en álcalis formando sales de este ácido carboxílico . La santonina, en solución de ácido acético , al exponerse a la luz solar durante aproximadamente un mes, se convierte en ácido fotosantónico (incoloro) (C ₁₅ H ₂₂ O ₅ ), que generalmente se considera menos tóxico . El éster etílico de este último se obtiene al exponer una solución alcohólica de santonina a la luz solar (Sestini). Se desarrolla una coloración amarilla al exponer la santonina a la luz. La santonina es ópticamente levógira .

La biosíntesis completa de la α-santonina no se ha dilucidado, pero presenta gran similitud con el partenólido . La biosíntesis propuesta comienza con la ciclación del difosfato de farnesilo (FPP) a (+)- germacreno A mediante una sesquiterpeno sintasa. La (+)- germacreno A hidroxilasa hidroxila la cadena lateral isopropenilo. La oxidación del germacratrien-12-ol a ácido germacratrien-12-oico, a través del intermediario germacratrien-12-al, se lleva a cabo mediante deshidrogenasas dependientes de NADP ⁺ . El ácido germacratrien-12-oico se hidroxila en C6, seguido posteriormente de la lactonización, formando (+)-costunolido . ^{[ 14 ]}

Se propuso que el grupo metileno del (+)-costunolida se reduce antes del segundo cierre del anillo. El sistema de anillo bicíclico de decalina se forma a través del catión eudesmilo, seguido de hidroxilación en C1. Una posterior oxidación en C3 forma el β-cetohidroxilo que, tras la eliminación de H₂O, _completa la vía biosintética propuesta de la α-santonina. ^{[ 15 ]}

Fotoquímica

La química de la α-santonina al exponerse a la luz solar tiene la particularidad de ser la primera reacción fotoquímica orgánica reportada. Trommsdorff informó en 1834 que los cristales de α-santonina primero se tornaban amarillos al exponerse a la luz solar antes de "explotar". ^{[ 16 ]} El producto de esta reacción en fase sólida fue identificado por Matsuura en 1968 como el producto de un fotorreordenamiento, seguido de una reacción de Diels-Alder controlada por la red cristalina y una fotocicloadición [2+2]. ^{[ 17 ]} Por otro lado, la exposición a la luz en la fase de solución da como resultado la formación de productos de reordenamiento esquelético monoméricos. El mecanismo de la fotodimerización ha sido investigado en detalle. ^{[ 18 ]}

La santonina fue desarrollada en la década de 1830 por químicos alemanes mediante la extracción de este compuesto químico de la Artemisia cina , una planta originaria de Turkmenistán . En aquella época, la Artemisia se utilizaba frecuentemente como remedio antihelmíntico y, al ser una planta perenne, era de fácil acceso. Un remedio común consistía en una infusión de 5 a 10 g de la hierba en 500 ml de agua. El aceite de ricino podía utilizarse para facilitar la expulsión. Se informó que, hacia 1843, ya se comercializaban en Alemania pastillas que contenían santonina.

La santonina se utilizó desde mediados del siglo XIX hasta la década de 1950 como antihelmíntico , generalmente administrada con un purgante. Se empleaba para tratar la infestación por el nematodo Ascaris lumbricoides y las parasitosis por áscaris en general (incluida la parasitosis por oxiuros ). Es ineficaz para tratar la infestación por tenias .

La santonina se encontraba frecuentemente como ingrediente principal de remedios patentados para los parásitos intestinales. Se vendía en numerosas formulaciones con distintos grados de eficacia, como pastillas, polvos, jarabes y tónicos. ^{[ 19 ]}

Según informó un funcionario de la Compañía Comercial Oriental y Rusa, durante 1926, los fabricantes japoneses mezclaban santonina en casi todos los pasteles, dulces y tónicos como parte de un esfuerzo patrocinado por el gobierno para erradicar los parásitos intestinales; en ese entonces, Japón importaba cinco toneladas de santonina de Rusia anualmente. ^{[ 20 ]}

La Encyclopædia Britannica (1911) señala que la dosis típica era de 2 a 5  gramos. (Esta era la dosis total ; muchos regímenes requerían tres dosis diarias durante tres días, y el régimen de "tres cucharaditas tres veces al día durante tres días" era típico alrededor de la década de 1950, cuando el uso de santonina comenzaba a disminuir; las dosis reales por dosis eran más cercanas a 20-30 miligramos por dosis para adultos en un régimen típico de los años 50, pero las dosis únicas de santonina (especialmente mediante supositorio) eran comunes a finales del siglo XIX y principios del siglo XX). La única preparación británica registrada anteriormente (a partir de 1911) era el "trochiscus santonini" (pastilla de santonina), pero la preparación "sodii santoninas" (soda de santonina) también figuraba anteriormente como una preparación oficial en la Farmacopea de los Estados Unidos. Los preparados comerciales que contenían santonina (que generalmente también contenían un laxante purgante) también aparecieron en los formularios de medicamentos de EE. UU. hasta la década de 1950; la Enciclopedia Moderna de Medicamentos e Índice Terapéutico de 1955 incluía Lumbricide (producido por Massengill) y un preparado genérico de santonina fabricado por Winthrop-Stearns (ahora Winthrop-Sanofi).

La santonina también se utilizó, en menor medida, para el tratamiento de la atonía vesical. Este uso disminuyó considerablemente después de principios del siglo XX.

Las formas farmacéuticas de la santonina variaban; en los siglos XIX y XX, las pastillas o supositorios de santonina diseñados para el tratamiento de dosis única de la infestación por áscaris eran la forma de tratamiento típica, mientras que en la década de 1950 las dos preparaciones de santonina que aún se comercializaban en Estados Unidos eran medicamentos líquidos.

La santonina era un agente que (en comparación con los antihelmínticos más modernos ) era muy complicado de usar y conllevaba un riesgo bastante grave para el paciente. Casi todos los formularios y herbarios que incluyen santonina o plantas que la contienen mencionan el riesgo real de visión amarilla y de reacciones fatales; incluso pequeñas dosis de santonina causan alteraciones visuales, generalmente visión amarilla o quizás verde ( xantopsia o cromatopsia ). La Encyclopædia Britannica señaló:

...Estos efectos suelen desaparecer en pocos días. Sin embargo, las dosis elevadas producen efectos tóxicos , afasia , temblores musculares y convulsiones epileptiformes, y las alteraciones visuales pueden llegar a causar ceguera total .

Al menos un herbario moderno también ha señalado estos mismos efectos secundarios graves de la santonina.

Incluso si no fuera por el hecho de que la santonina se encuentra entre los antihelmínticos herbales más tóxicos , la desparasitación con santonina es complicada en comparación con los antihelmínticos más modernos. Por lo general, la santonina debe tomarse en ayunas (tanto antes como después de tomar el medicamento) para los regímenes de "dosis única" o con el estómago lleno, evitando grasas y aceites en la dieta durante 2 a 3 días antes del tratamiento, así como durante el mismo y 2 a 3 días después (debido a que la santonina es liposoluble y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios); después de un tratamiento con santonina, se debe administrar un purgante para limpiar el cuerpo de los gusanos muertos. (Los dos preparados de santonina registrados en Estados Unidos hasta 1955 eran, de hecho, combinaciones de santonina y purgante; Lumbricide contenía santonina y sen (entre otros ingredientes) y el preparado genérico de Winthrop-Stearns era una combinación de santonina y cáscara sagrada).

Debido a los graves efectos secundarios (incluso cuando se usa según las indicaciones), la necesidad de un purgante y el desarrollo de muchos antiparasitarios más seguros, la santonina ha caído en gran medida en desuso. Normalmente, en la práctica farmacopeica moderna se utilizan mebendazol y pamoato de pirantel donde antes se usaba la santonina; incluso las guías de medicina holística recomiendan encarecidamente evitar el uso de santonina debido a sus graves y ocasionalmente fatales efectos secundarios y a la disponibilidad de antihelmínticos mucho más seguros. ^{[ 21 ]} La Directiva 65/65/CE del Consejo (en lo que respecta a los productos farmacéuticos y los preparados naturopáticos) ha dictaminado oficialmente que los preparados de santonina tienen una relación riesgo-beneficio "inaceptable" y los preparados que contienen santonina ya no pueden registrarse en los países de la UE. ^{[ 22 ]}

Si bien la absenta es sin duda más conocida por su contenido de tuyona , ^{[ 23 ]} este licor también contiene pequeñas cantidades de santonina . Algunos han especulado que el arte impresionista —en particular, la obra de Van Gogh— pudo haberse inspirado no en la tuyona y sus supuestos efectos psicotrópicos, sino en la "visión amarilla" o xantopsia , un efecto secundario conocido de la santonina. Sin embargo, esto ha sido refutado, sobre todo por Arnold y Loftus (1991), quienes señalaron que el contenido de santonina habría sido insuficiente para causar xantopsia.

• Artemisina , un derivado hidroxilado de la santonina.

Este artículo incorpora texto de una publicación que ahora es de dominio público : Chisholm, Hugh , ed. (1911). " Santonin ". Encyclopædia Britannica . Vol. 24 (11.ª ed.). Cambridge University Press. pág. 195.