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colangitis esclerosante primaria

La colangitis esclerosante primaria ( CEP ) es una enfermedad crónica y progresiva del hígado y la vesícula biliar , caracterizada por la inflamación y la cicatrización de los c...

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La colangitis esclerosante primaria ( CEP ) es una enfermedad crónica y progresiva del hígado y la vesícula biliar , caracterizada por la inflamación y la cicatrización de los conductos biliares , que normalmente permiten el drenaje de la bilis desde la vesícula. Las personas afectadas pueden no presentar síntomas o experimentar signos y síntomas de enfermedad hepática, como ictericia , picazón y dolor abdominal.

La cicatrización de los conductos biliares que se produce en la colangitis esclerosante primaria (CEP) estrecha los conductos del árbol biliar e impide el flujo de bilis hacia el duodeno . Con el tiempo, puede provocar cirrosis hepática e insuficiencia hepática . La CEP aumenta el riesgo de varios tipos de cáncer, como cáncer de hígado , carcinoma de vesícula biliar , cáncer colorrectal y colangiocarcinoma . [ 1 ] [ 2 ] Se desconoce la causa subyacente de la CEP. La susceptibilidad genética, la disfunción del sistema inmunitario y la composición anormal de la flora intestinal podrían influir. [ 3 ] [ 4 ] Esto se ve respaldado por la observación de que alrededor del 75 % de las personas con CEP también padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII), con mayor frecuencia colitis ulcerosa . [ 5 ]

No se conoce ningún tratamiento médico eficaz para la colangitis esclerosante primaria. Su tratamiento más definitivo es el trasplante de hígado , [ 1 ] pero la enfermedad puede reaparecer en el 25-30% de los casos. [ 6 ] Para los pacientes que no pueden o no desean recibir un trasplante, la terapia se centra principalmente en aliviar los síntomas, en lugar de detener la progresión de la enfermedad. Si la colangitis esclerosante es un efecto secundario de otra enfermedad, el tratamiento se dirige a la causa subyacente. [ 7 ]

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad rara y afecta con mayor frecuencia a personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). [ 2 ] Entre el 3,0 % y el 7,5 % de las personas con colitis ulcerosa tienen CEP, y el 80 % de las personas con CEP tienen alguna forma de EII. [ 3 ] El diagnóstico suele ocurrir en personas de entre 30 y 40 años. [ 3 ] Las personas de ascendencia del norte de Europa se ven afectadas con mayor frecuencia que las de ascendencia del sur de Europa o asiática. [ 2 ] Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. [ 8 ] La enfermedad se describió inicialmente a mediados del siglo XIX, pero no se caracterizó completamente hasta la década de 1970. El advenimiento de técnicas de imagen médica mejoradas, como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica , permitió una descripción y comprensión más completas. [ 8 ]

Signos y síntomas

Casi la mitad de las personas con colangitis esclerosante primaria (CEP) no presentan síntomas y, a menudo, se les diagnostica de forma incidental debido a pruebas de función hepática anormales ; [ 1 ] sin embargo, una proporción considerable presenta signos y síntomas debilitantes de la enfermedad. [ 9 ] Los signos y síntomas de la CEP pueden incluir picazón intensa y fatiga inespecífica. También puede observarse ictericia . El agrandamiento del hígado y el bazo se observa en aproximadamente el 40 % de las personas afectadas. El dolor abdominal afecta a alrededor del 20 % de las personas con CEP.

Se pueden observar múltiples episodios de colangitis aguda potencialmente mortal (infección dentro de los conductos biliares) debido a un drenaje deficiente de los conductos biliares, lo que aumenta el riesgo de infección. [ 10 ]

Causa

Se desconoce la causa exacta de la colangitis esclerosante primaria y su patogenia no se comprende del todo. [ 1 ] Aunque se cree que la CEP es causada por una enfermedad autoinmune , no muestra una respuesta clara a los inmunosupresores. Por lo tanto, muchos expertos creen que es un trastorno complejo y multifactorial (incluidos los de origen inmunológico) y que quizás abarque varias enfermedades hepatobiliares diferentes. [ 12 ] [ 13 ] Por otro lado, algunos expertos han sugerido que la razón por la que los medicamentos inmunosupresores son ineficaces es porque la CEP casi siempre permanece sin diagnosticar hasta una etapa muy avanzada, momento en el que el daño puede ser irreversible o requerir un tratamiento más agresivo que otras enfermedades autoinmunes. [ 7 ]

Los datos han proporcionado información novedosa que sugiere lo siguiente:

  1. una asociación importante entre la microbiota intestinal y la PSC (diversidad reducida de bacterias intestinales, mayor abundancia de patobiontes y metabolismo microbiano alterado, es decir, producción reducida de ácidos grasos de cadena corta y vitaminas B) [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] y
  2. un proceso denominado senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia en la patogénesis de la PSC. [ 19 ] [ 20 ]

Además, se observan asociaciones bien conocidas y de larga data entre la PSC y los alelos del antígeno leucocitario humano (A1, B8 y DR3). [ 4 ]

Fisiopatología

La colangitis esclerosante primaria (CEP) se caracteriza por la inflamación de los conductos biliares (colangitis), con la consiguiente estenosis y endurecimiento ( esclerosis ) de estos conductos debido a la formación de cicatrices, tanto dentro como fuera del hígado. [ 21 ] La cicatrización resultante de los conductos biliares obstruye el flujo de bilis, lo que perpetúa aún más el daño hepático y de los conductos biliares. El deterioro crónico del flujo biliar debido a la obstrucción y al transporte disfuncional de bilis ( colestasis ) causa fibrosis biliar progresiva y, finalmente, cirrosis biliar e insuficiencia hepática. [ 22 ]

La función fisiológica principal de la bilis es ayudar en la descomposición y absorción de grasas en el tracto intestinal; una deficiencia relativa de bilis puede provocar malabsorción de grasas y deficiencias de vitaminas liposolubles (A, D, E, K). [ 23 ]

El agrandamiento del hígado se observa debido a la hipertensión portal causada por la compresión de las venas porta por los conductos biliares intrahepáticos esclerosados ​​proximales, y produce dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.

Diagnóstico

Hallazgos de la tomografía computarizada en un caso de colangitis esclerosante primaria
Ecografía de colangitis esclerosante en el conducto biliar común

La colangitis esclerosante primaria (CEP) generalmente se diagnostica si se cumplen al menos dos de los tres criterios clínicos, una vez descartadas las causas secundarias de colangitis esclerosante:

  • fosfatasa alcalina sérica (ALP) > 1,5 veces el límite superior de lo normal durante más de 6 meses
  • Colangiografía que muestra estenosis biliares o irregularidades compatibles con colangitis esclerosante primaria (CEP).
  • Biopsia hepática compatible con colangitis esclerosante primaria (si está disponible)

Históricamente, la colangiografía se obtenía mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), que suele revelar estenosis y dilataciones alternantes de los conductos biliares dentro y/o fuera del hígado. Actualmente, la opción preferida para la colangiografía diagnóstica, dada su naturaleza no invasiva y su alta precisión, es la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), una técnica de imagen por resonancia magnética . La CPRM presenta ventajas únicas, como una alta resolución espacial, e incluso puede utilizarse para visualizar el tracto biliar en modelos animales pequeños de colangitis esclerosante primaria (CEP). [ 24 ]

La mayoría de las personas con CEP presentan evidencia de autoanticuerpos y niveles anormales de inmunoglobulinas. [ 25 ] Por ejemplo, aproximadamente el 80 % de las personas con CEP tienen anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares (P-ANCA); sin embargo, este y otros hallazgos de inmunoglobulinas no son específicos de las personas con CEP y su significado/consecuencia clínica no está claro. Los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos antimúsculo liso se encuentran en el 20-50 % de los pacientes con CEP y, de igual manera, no son específicos de la enfermedad, pero pueden identificar un subgrupo de pacientes con CEP que también tienen hepatitis autoinmune (es decir, síndrome de superposición CEP-HAI). [ 4 ]

El diagnóstico diferencial puede incluir colangitis biliar primaria (anteriormente denominada cirrosis biliar primaria ), colestasis inducida por fármacos , colangiocarcinoma , enfermedad relacionada con IgG4 , estenosis biliares no anastomóticas posteriores al trasplante hepático, [ 26 ] y colangiopatía asociada al VIH . [ 27 ] La colangitis esclerosante primaria y la colangitis biliar primaria son entidades distintas y presentan diferencias importantes, incluyendo el sitio del daño tisular dentro del hígado, asociaciones con EII, que incluye colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, respuesta al tratamiento y riesgos de progresión de la enfermedad. [ 28 ]

Clasificación

La colangitis esclerosante primaria se clasifica típicamente en tres subgrupos según si los conductos biliares pequeños y/o grandes están afectados. Los subgrupos de la CEP incluyen: [ 1 ]

  • PSC clásico
  • PSC de conducto pequeño
  • Colangitis esclerosante primaria asociada a hepatitis autoinmune

Gestión

Ningún tratamiento farmacológico ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la colangitis esclerosante primaria (CEP). Algunos expertos recomiendan una prueba con ácido ursodesoxicólico (AUDC), un ácido biliar que se encuentra naturalmente en pequeñas cantidades en los humanos, ya que se ha demostrado que reduce los niveles elevados de enzimas hepáticas en pacientes con CEP y ha demostrado ser eficaz en otras enfermedades hepáticas colestásicas. Sin embargo, aún no se ha demostrado que el AUDC conduzca claramente a una mejoría en la histología hepática y la supervivencia. [ 9 ] [ 29 ] Las guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y del Colegio Americano de Gastroenterología no respaldan el uso de AUDC, pero las guías de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado sí respaldan el uso de dosis moderadas (13-15 miligramos por kilogramo) de AUDC para la CEP. [ 1 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

El tratamiento de apoyo para los síntomas de la colangitis esclerosante primaria (CEP) es la piedra angular del manejo. Estas terapias están dirigidas a aliviar síntomas como el picor con antipruriginosos (por ejemplo, secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina ); antibióticos para tratar episodios de colangitis ascendente ; y suplementos vitamínicos, ya que las personas con CEP suelen tener deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). [ 32 ]

También pueden ser necesarias la CPRE y técnicas especializadas para ayudar a distinguir entre una estenosis benigna de la colangitis esclerosante primaria y un cáncer de las vías biliares (colangiocarcinoma). [ 33 ]

El trasplante hepático es el único tratamiento a largo plazo de eficacia comprobada para la colangitis esclerosante primaria (CEP). Las indicaciones para el trasplante incluyen colangitis bacteriana ascendente recurrente, cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular , colangiocarcinoma hiliar y complicaciones de la hipertensión portal. No todos los pacientes son candidatos para el trasplante hepático, y algunos experimentan recurrencia de la enfermedad posteriormente. [ 12 ] Las razones por las que algunos pacientes desarrollan CEP recurrente siguen siendo en gran medida desconocidas, pero sorprendentemente, aquellos sin recurrencia de la enfermedad (y por lo tanto protegidos de la recurrencia) se caracterizan por una mayor presencia de especies de Shigella potencialmente patógenas . [ 34 ]

Complicaciones

El colangiocarcinoma (CCA) representa una complicación importante y la principal causa de muerte en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP), con una prevalencia a lo largo de la vida que oscila entre el 6 % y el 13 %. Los pacientes con CEP tienen un riesgo entre 400 y 600 veces mayor de desarrollar CCA en comparación con la población general, con un riesgo anual de entre el 0,5 % y el 1,5 %. Cabe destacar que entre el 30 % y el 50 % de los CCA asociados a la CEP se diagnostican durante el primer año posterior al diagnóstico de CEP, y hasta el 80 % de los pacientes fallecen en el plazo de un año tras la detección del CCA. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada, el sexo masculino, la enfermedad inflamatoria intestinal concomitante y las estenosis biliares de alto grado. El desarrollo del colangiocarcinoma sigue un modelo de carcinogénesis en múltiples etapas que implica inflamación crónica, la cual progresa desde el epitelio biliar dañado hasta la displasia y, finalmente, el cáncer invasivo, con mecanismos moleculares que incluyen vías inflamatorias, estrés oxidativo , alteraciones genéticas (que comúnmente afectan a p53 ) y cambios epigenéticos que crean un fenotipo aberrante en los colangiocitos . [ 35 ]

Pronóstico

No existen modelos pronósticos fiables para la colangitis esclerosante primaria (CEP) debido a la gran variabilidad en su curso. Se sabe que los pacientes asintomáticos al momento del diagnóstico tienen mejores resultados que aquellos que presentan síntomas. Sin embargo, muchos pacientes asintomáticos desarrollarán síntomas posteriormente. Las pruebas de laboratorio, como las de función hepática, resultan sorprendentemente poco fiables como indicadores pronósticos para la CEP. [ 7 ]

La mediana estimada de supervivencia desde el diagnóstico hasta el trasplante de hígado o la muerte relacionada con la CEP es de 21,3 años. [ 36 ] Se han desarrollado varios modelos para ayudar a predecir la supervivencia, [ 37 ] pero su uso generalmente es más adecuado para la investigación y no para fines clínicos. Una fosfatasa alcalina sérica menor a 1,5 veces el límite superior de lo normal se ha asociado con mejores resultados, pero su uso en la predicción de resultados a largo plazo no está claro. [ 1 ] Un autoanticuerpo de isotipo IgA contra la proteína GP2 pancreática (anticuerpo IgA anti-GP2) es el primer biomarcador pronóstico verificado en la CEP. [ 38 ] El papel de la IgA anti-GP2 en la CEP fue investigado y reportado simultáneamente por dos grupos de investigación, [ 39 ] [ 40 ] y posteriormente confirmado por otros. [ 41 ] [ 42 ] Se demostró una asociación entre la IgA anti-GP2 y la fibrosis hepática progresiva, el desarrollo de colangiocarcinoma y una menor supervivencia sin trasplante en pacientes con CEP. [ 38 ]

Otros marcadores que pueden medirse y controlarse son un hemograma completo , enzimas hepáticas séricas , niveles de bilirrubina (generalmente muy elevados), función renal y electrolitos . Sin embargo, ninguna de estas pruebas es un indicador fiable del pronóstico, ya que son específicas de ciertas complicaciones de la enfermedad o tienden a fluctuar con el tiempo, independientemente de la progresión real de la enfermedad. [ 7 ] La medición de la grasa fecal se solicita ocasionalmente cuando los síntomas de malabsorción (p. ej., esteatorrea grave ) son prominentes.

Cáncer

El colangiocarcinoma , una complicación importante de la colangitis esclerosante primaria (CEP), se asocia con un pronóstico muy desfavorable. Aproximadamente el 80 % de los pacientes diagnosticados con colangiocarcinoma asociado a CEP fallecen en el plazo de un año. [ 35 ]

El desarrollo de cualquiera de los cánceres asociados con la CEP predice un mal pronóstico. Las complicaciones de los cánceres asociados con la CEP representan el 40% de las muertes por CEP. [ 2 ] La colangitis esclerosante primaria es uno de los principales factores de riesgo conocidos para el colangiocarcinoma, [ 43 ] un cáncer del árbol biliar, para el cual el riesgo de por vida entre los pacientes con CEP es del 10-15%. [ 3 ] Esto representa un riesgo 400 veces mayor de desarrollar colangiocarcinoma en comparación con la población general. [ 1 ] Se recomienda la vigilancia del colangiocarcinoma en pacientes con CEP, y algunos expertos recomiendan la vigilancia anual con un estudio de imagen especializado y marcadores séricos, [ 44 ] aunque aún no se ha establecido un consenso sobre la modalidad y el intervalo. De manera similar, se recomienda una colonoscopia de cribado en personas que reciben un nuevo diagnóstico de colangitis esclerosante primaria, ya que su riesgo de cáncer colorrectal es 10 veces mayor que el de la población general. [ 1 ]

La CEP está fuertemente asociada con la EII, en particular con la colitis ulcerosa (CU) y, en menor medida, con la enfermedad de Crohn . Hasta un 5 % de los pacientes con EII son diagnosticados simultáneamente con CEP, [ 45 ] y aproximadamente el 70 % de las personas con CEP tienen EII. [ 22 ] Cabe destacar que la presencia de colitis parece estar asociada con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad hepática y desarrollo de cáncer de las vías biliares (colangiocarcinoma), aunque esta relación aún no se comprende del todo. [ 36 ] El seguimiento estrecho de los pacientes con CEP es vital.

Diversas formas de enfermedad de la vesícula biliar, como cálculos biliares y pólipos de la vesícula biliar , también son comunes en las personas con CEP. [ 1 ] Aproximadamente el 25% de las personas con CEP tienen cálculos biliares. [ 1 ] Se recomienda la vigilancia ecográfica anual de la vesícula biliar para las personas con CEP. [ 1 ] Cualquier persona con CEP a la que se le encuentre una masa en la vesícula biliar debe someterse a la extirpación quirúrgica de la vesícula biliar debido al alto riesgo de colangiocarcinoma. [ 1 ] La osteoporosis (osteodistrofia hepática) y el hipotiroidismo también están asociados con la CEP.

En la colangitis esclerosante primaria se observa una predilección de 2-3:1 entre hombres y mujeres. [ 22 ] La CEP puede afectar a hombres y mujeres de cualquier edad, aunque se suele diagnosticar en la cuarta década de la vida, con mayor frecuencia en presencia de EII. [ 21 ] La CEP progresa lentamente y suele ser asintomática, por lo que puede estar presente durante años antes de ser diagnosticada y antes de causar consecuencias clínicamente significativas. Se dispone de relativamente pocos datos sobre la prevalencia e incidencia de la CEP, con estudios en diferentes países que muestran una incidencia anual de 0,068-1,3 por 100.000 personas y una prevalencia de 0,22-8,5 por 100.000; dado que la CEP está estrechamente relacionada con la colitis ulcerosa, es probable que el riesgo sea mayor en poblaciones donde la CU es más común. [ 46 ] En Estados Unidos, se estima que 29.000 personas tienen CEP. [ 1 ]

Investigación

Aunque no se conoce ningún tratamiento curativo, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que buscan ralentizar la progresión de esta enfermedad hepática. [ 47 ] El ácido obeticólico se está investigando como posible tratamiento para la colangitis esclerosante primaria (CEP) debido a sus efectos antifibróticos. Simtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra la enzima profibrótica LOXL2 que se está desarrollando como posible terapia para la CEP. [ 1 ]

Casos notables

  • Chris Klug – snowboarder profesional con colangitis esclerosante primaria que recibió un trasplante de hígado [ 48 ]
  • Chris LeDoux , jinete profesional de rodeo y músico country con colangitis esclerosante primaria (CEP), falleció a causa de un colangiocarcinoma.
  • Elena Baltacha , tenista profesional británica, fue diagnosticada con colangitis esclerosante primaria (CEP) a los 19 años y falleció cinco meses después de ser diagnosticada con cáncer de hígado asociado a la CEP a los 30 años.
  • Walter Payton , jugador profesional de fútbol americano y humanitario, falleció por complicaciones de la colangitis esclerosante primaria (CEP).
  • Kieron Dyer – futbolista profesional
  • James Redford – director e hijo de Robert Redford que se sometió a dos trasplantes de hígado debido a la colangitis esclerosante primaria (CEP ) [ 49 ]
  • Lars-Göran Petrov , vocalista sueco de death metal conocido principalmente por su trabajo con Entombed , falleció de colangiocarcinoma en 2021. [ 50 ]

Referencias

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Organizaciones de apoyo al paciente:

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